revue de presse Revue de presse Psychiatrie et

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Revue de presse
Psychiatrie et
rythmes biologiques
E. Bacon,
Inserm, Strasbourg
La plupart des fonctions physio-
logiques se déroulent selon un rythme
d’environ 24 heures. Rien d’étonnant
dès lors à ce que l’efficacité des médica-
ments, psychotropes et autres, puisse
varier au cours de la journée en fonction
de l’heure d’administration. On constate
également que certains troubles psy-
chiatriques s’expriment selon des moda-
lités cycliques, journalières ou saison-
nières. Notre existence est par ailleurs
rythmée par les saisons et éventuelle-
ment par certains événements relevant
des activités humaines sociales et/ou
religieuses. Toute perturbation externe
du rythme de l’existence, qu’elle exerce
son effet sur le rythme circadien –
comme le décalage horaire lié à un
voyage transatlantique – ou sur les
rythmes sociaux et la façon de s’alimen-
ter, peut être source de troubles chez des
sujets particulièrement susceptibles. Les
rythmes biologiques et leurs éventuelles
perturbations ont des retentissements
non négligeables sur l’état de certains
patients psychiatriques et sur l’efficacité
des psychotropes
Influences des rythmes
biologiques sur les effets
des médicaments
psychotropes
Oita (Japon)
L’ efficacité des médicaments
psychotropes varie au cours de la journée
en fonction de leur moment d’adminis-
tration. Cela s’applique aux médica-
ments psychotropes tels que les anti-
psychotiques, les antidépresseurs, les
stabilisateurs de l’humeur, les benzo-
diazépines, les barbituriques, les psycho-
stimulants et un certain nombre d’ago-
nistes de neurotransmetteurs. Ce phé-
nomène a été étudié chez de nombreuses
espèces animales et confirmé chez
l’homme. La connaissance de l’existence
de cette variabilité d’efficacité est extrê-
mement importante pour les études phar-
macologiques ainsi que pour la pratique
clinique. La majorité des connaissances
dont on dispose à ce sujet provient d’é-
tudes réalisées sur des animaux de labo-
ratoire, et les données chez l’homme font
encore cruellement défaut, malgré l’im-
portance clinique de la connaissance de
ces paramètres. Le Dr Nagayama a passé
en revue la littérature traitant de la ryth-
micité des effets des psychotropes, selon
le moment d’administration du médica-
ment (Nagayama H. Influences of biolo-
gical rhythms on the effects of psycho-
tropic drugs. Psychosomatic Medicine
1999 ; 61 : 618-29). La présence ou l’ab-
sence de ce phénomène et les variations
temporelles des périodes de plus ou
moins grande efficacité de chaque molé-
cule varient selon la nature de la molé-
cule, sa dose, les paramètres mesurés,
l’espèce animale et la souche. En ce qui
concerne les antipsychotiques, une ryth-
micité de l’efficacité selon le moment de
l’administration a été observée, notam-
ment pour la chlorpromazine, l’halopé-
ridol et la réserpine. Chez le rat, la
période optimale d’administration pour
des effets maximaux (qualifiée de “pic
d’action”) se situe au début de la période
d’obscurité pour la chlorpromazine et au
début de la période de jour pour l’ha-
lopéridol. Le pic d’action pour l’effet
sédatif de la chlorpromazine aux doses
de 2,5 à 5 mg/kg se situe au milieu de la
période de jour, alors que, pour la dose
de 10 mg/kg, il se déplace vers le milieu
de la période d’obscurité. Une tendance
similaire est observée pour l’halopéridol,
le pic d’action des effets sédatifs se
situant vers le début de la période de
lumière ou le milieu de la période d’obs-
curité. Dans le groupe des antidépres-
seurs et stabilisateurs de l’humeur, l’ad-
ministration de clomipramine est plus
efficace à midi que le soir ou le matin.
Chez l’animal, la fluoxétine supprimait
l’ingestion d’hydrates de carbone uni-
quement lorsqu’elle était administrée au
début de la période d’obscurité. La plu-
part des études menées avec les barbitu-
riques ont démontré une efficacité maxi-
male sur la durée du sommeil lorsque le
médicament était administré lors de la
deuxième moitié de la période de jour ou
au tout début de la période d’obscurité.
On observe en général deux types de
variations périodiques au cours d’un
cycle de 24 heures. Le premier est un
rythme circadien endogène, et le second
un phénomène rythmique induit par des
facteurs exogènes. Des techniques expé-
rimentales utilisant des conditions
constantes ont été mises en œuvre pour
permettre de discriminer ces deux phé-
nomènes. La rythmicité des effets des
molécules psychotropes est observée
même dans des conditions constantes, ce
qui signifie qu’il s’agit d’un phénomène
endogène, c’est-à-dire circadien dans
son sens restreint. Il semble en outre que
les rythmes observés pour les effets des
médicaments ne soient pas le résultat des
variations journalières de la pharmaco-
cinétique des médicaments psycho-
tropes. La rythmicité endogène de la sus-
ceptibilité au médicament serait plutôt la
conséquence d’une variation circadienne
des systèmes de neurotransmission
intracérébrale. Une étude récente a
par ailleurs démontré des variations cir-
cannuelles des diverses phases du rythme
circadien de l’efficacité des médica-
ments. La présence d’un rythme physio-
logique circannuel pourrait expliquer les
différences parfois observées entre les
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 5, mai 2001 110

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résultats des études cliniques menées
chez l’homme.
Mots clés. Psychotropes – Rythmes
circadiens – Rythmes biologiques –
Chronopharmacologie.
Valproate et trouble
affectif bipolaire
de rythmicité ultra-rapide
Munich (Allemagne)
Le DSM IV décrit quatre
formes particulières de trouble affectif
bipolaire accompagnées de variations
d’humeur très rapides. Le cycle est défini
comme “rapide” quand on observe au
moins quatre épisodes dépressifs et/ou
maniaques ou deux cycles bipolaires
complets par an. Des cycles unipolaires
ou bipolaires se déroulant sur 48 heures,
c’est-à-dire présentant un rythme
constant de 24 heures d’état dépressif
suivi par 24 heures d’état euthymique ou
maniaque, seront qualifiés d’“ultra-
rapides”. Dans ces formes particulières
de la pathologie, les changements d’état
affectif surviennent de manière très pré-
cise et sur une période de temps brève,
ce qui permet un examen attentif du
trouble. Toutefois, la forme ultra-rapide
du trouble bipolaire est extrêmement
rare. Ainsi, une revue de la littérature
couvrant les publications parues de 1804
à 1978 a relevé douze cas de troubles
affectifs ultra-rapides, dont huit sujets
bipolaires et quatre sujets unipolaires, et
à ce jour huit sujets supplémentaires ont
été recensés. Le Dr Juckel et ses colla-
borateurs ont localisé un patient bipo-
laire souffrant d’une variété ultra-rapide,
avec un cycle de 48 heures de la patho-
logie, dans un village du sud-ouest de
l’Allemagne (Juckel G, Hegerl U,
Mavrogiorgou P et al. Clinical and bio-
logical findings in a case with 48-hour
bipolar ultrarapid cycling before and
during valproate treatment. J Clin Psy-
chiatry 2000 ; 61 : 585-93). Le sujet, âgé
de 67 ans, souffrait de cette pathologie
depuis de nombreuses années. Les diffé-
rentes évaluations (mesures psycho-
pathologiques, activité motrice, écriture
manuelle, électroencéphalogramme,
paramètres sanguins, rythme cardiaque,
tension, température, dosages urinaires,
potentiels auditifs évoqués et tomogra-
phie par émission de positons [TEP]) ont
été faites tout d’abord en l’absence de
traitement, puis quatre semaines plus
tard, le sujet ayant reçu un traitement de
1 800 mg par jour de valproate. Les
mesures objectives aussi bien que les
estimations du sujet lui-même révélaient
la présence d’états maniaques prononcés
pendant une journée, suivis le lendemain
par des états dépressifs. Les variations
de l’humeur étaient accompagnées de
fluctuations rythmiques du comporte-
ment et des paramètres électroencépha-
lographiques. Les taux sanguins de cor-
tisol et d’hormone de croissance étaient
plus élevés les jours d’état dépressif,
cependant que les taux urinaires de
métanéphrine (un métabolite de la dopa-
mine) et de noradrénaline étaient parti-
culièrement élevés les jours où le patient
était dans un état maniaque. La TEP a
révélé que les flux sanguins régionaux
étaient plus faibles dans le thalamus
gauche que dans le droit les jours d’état
maniaque, et la situation inverse était
observée les jours de dépression. Sous
l’effet du valproate, le patient a complè-
tement récupéré, et on ne détectait plus
de variations rythmiques significatives
de la plupart des paramètres biologiques
étudiés. Ces observations amènent à se
demander si des perturbations dans les
structures pituitaires, associées avec des
anomalies des régions diencéphaliques,
ayant pour conséquences des modifica-
tions des taux de cortisol et d’autres
paramètres biologiques, ne seraient pas
responsables des modifications pério-
diques de l’humeur chez les patients pré-
sentant des troubles de l’humeur ultra-
rapides. Elles pourraient aussi expliquer
les changements d’humeur observés
chez les patients souffrant de troubles
affectifs unipolaires ou bipolaires.
Mots clés. Trouble affectif bipolaire –
Cortisol – Rythmes circadiens.
Aspects psychiatriques
du décalage horaire
Jérusalem (Israël)
Le décalage horaire est une
expérience assez commune lors des
voyages transatlantiques, en particulier
lorsque le déplacement se fait d’ouest en
est. Les manifestations classiques en sont
la fatigue, des difficultés à dormir aux
heures correspondant à la nuit dans le
pays de destination, une baisse de la
concentration et parfois même une légère
dépression. Ces manifestions sont attri-
buées à la désynchronisation transitoire
du rythme circadien et s’exercent jusqu’à
ce que l’horloge biologique interne se
soit remise en phase par rapport au nou-
vel environnement. À ce jour, la plupart
des études sur les effets du décalage
horaire se sont intéressées à des volon-
taires sains, à des sportifs ou aux per-
sonnels navigants. Selon G. Katz et ses
collaborateurs, la possibilité de l’existence
d’un lien entre le décalage horaire et les
troubles psychiatriques a été largement
sous-estimée. Ils ont donc évalué l’as-
pect psychiatrique du décalage horaire
par un examen exhaustif de la littérature
médicale pertinente (Katz G, Durst R,
Zislin Y et al. Psychiatric aspects of jet
lag : review and hypothesis. Medical
Hypotheses 2001 ; 56 : 20-3). Les
symptômes psychotiques décrits à l’oc-
casion de vols longue distance sont
légion. Citons des réactions paranoïdes
transitoires, l’anxiété ou l’euphorie. En
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revanche, la relation entre décalage
horaire et psychose ne semble pas fer-
mement établie. Le décalage horaire
pourrait précipiter l’exacerbation de
troubles affectifs, voire les faire émer-
ger de novo. Les rythmes biologiques
des mammifères sont dépendants des
ajustements de l’horloge interne, qui
sont eux-mêmes tributaires des facteurs
environnementaux. Ceux-ci incluent les
rythmes jour/nuit, la disponibilité ou
non de la nourriture, l’activité ou l’in-
activité et les influences sociales. Le
centre principal de régulation de l’hor-
loge interne est le noyau supra-
chiasmatique de l’hypothalamus. Le
marqueur le plus universel de l’horloge
circadienne est le rythme lumière/obs-
curité, qui est médié par la sécrétion de
mélatonine. La mélatonine est égale-
ment importante dans la régulation, sur
24 heures, du taux de cortisol et de la
température corporelle. Des modifica-
tions endogènes dans les rythmes cir-
cadiens et des anomalies de la sécrétion
de mélatonine ont été observées dans un
certain nombre de troubles mentaux.
Selon certains auteurs, la dysrythmie
serait en mesure d’entraîner des pertur-
bations neuropsychologiques de la
cognition, de la motivation et de l’af-
fectivité. Des événements de vie sont
eux aussi susceptibles d’entraîner des
troubles affectifs par la perturbation des
routines sociales et des troubles proches
de ceux induits par un décalage horaire.
Pour les auteurs, l’examen de la littéra-
ture suggère fortement que des anoma-
lies du rythme circadien sont impli-
quées dans l’expression des troubles
affectifs et de la schizophrénie. Le déca-
lage horaire, quant à lui, implique une
perturbation des rythmes circadiens
induite de manière exogène et entraîne
des troubles bénins de courte durée.
Toutefois, des données cliniques et
pathophysiologiques amènent à penser
que le décalage horaire pourrait exa-
cerber des troubles affectifs préexis-
tants, voire déclencher des troubles de
l’humeur chez des personnes prédis-
posées.
Mots clés. Décalage horaire – Troubles
psychiatriques – Mélatonine – Cortisol.
Rechutes liées aux
changements de rythmes
chez les patients bipolaires :
le cas du ramadan
Casablanca (Maroc)
Le jeûne pendant le mois du
ramadan constitue un des cinq piliers de
l’islam. Chaque année, tous les musul-
mans sont censés respecter cette obliga-
tion religieuse. Les pratiquants doivent
s’abstenir de manger, de boire et d’avoir
des relations sexuelles, du lever au cou-
cher du soleil. Les personnes malades ou
en voyage, ainsi que les femmes allaitant
ou ayant leurs règles sont temporaire-
ment exemptées de cette obligation. Le
ramadan a lieu le neuvième mois du
calendrier lunaire, ce qui fait que sa
période change d’une année sur l’autre
par rapport au calendrier grégorien. Pen-
dant sa durée, les musulmans consom-
ment deux à trois repas durant la nuit.
Cette obligation de ne s’alimenter que
durant la nuit entraîne d’importantes
modifications du rythme circadien, qui
affectent les horaires des repas et du
sommeil, ainsi que l’alternance de l’ac-
tivité et du repos. Au Maroc, N. Kadri a
observé que la durée du sommeil est plus
courte, sa période est différée et inter-
rompue du fait du dernier repas pris une
demi-heure à une heure avant le lever du
soleil. Par ailleurs, plusieurs études ont
relié les perturbations du rythme circa-
dien aux troubles de l’humeur. Le rama-
dan constitue donc un contexte intéres-
sant pour vérifier l’hypothèse selon
laquelle le cours de la maladie des
patients bipolaires peut être perturbé par
des changements de rythmes sociaux
(Kadri N, Mouchtaq N, Hakkou F et
Moussaoui D. Relapse in bipolar
patients : changes in social rythms ? Int
J Neuropsychophamacology 2000 ; 3 :
45-9). Les objectifs de cette étude étaient
de suivre les taux sanguins de lithium et
les états mentaux de patients bipolaires
musulmans pratiquants. Les conditions
d’inclusion étaient que les patients soient
traités par le lithium depuis au moins
3 mois et cliniquement stabilisés au
moment de l’inclusion dans l’étude.
Vingt patients adultes, d’âge moyen
32 ans, répondant à ces critères ont été
inclus lors du ramadan de 1997. Le dia-
gnostic de trouble bipolaire était établi
selon les critères de la CIM-10. L’état des
patients était évalué la semaine d’avant
le début du ramadan, puis aux 2eet
4esemaines de jeûne, ainsi qu’à la
1re semaine suivant la fin du ramadan.
Les auteurs ont utilisé les échelles de
dépression de Hamilton et de Bech-
Rafaelsen et relevé les concentrations
plasmatiques de lithium des patients.
L’observation essentielle était que 45 %
des patients ont rechuté, 70 % d’entre
eux au cours de la deuxième semaine et
les autres à la fin du ramadan. Les
rechutes n’étaient pas associées avec une
modification du taux sanguin de lithium,
qui restait dans la gamme des valeurs thé-
rapeutiques. Le taux sanguin de lithium
était même légèrement augmenté, mais
de manière non significative, pendant le
mois du ramadan. Il n’y avait pas non
plus de problème de compliance dans le
groupe. La plupart des rechutes étaient
de type maniaque (71 %). Les patients qui
n’avaient pas rechuté souffraient cepen-
dant de problèmes d’insomnie et d’anxiété
au cours des 2eet 3esemaines, de l’étude.
Les effets secondaires du lithium étaient
exacerbés et ont pu être observés chez 48 %
des patients de l’échantillon. La sécheresse
de la bouche, la soif et les tremblements
étaient les plaintes les plus fréquemment
rapportées. Les résultats de cette étude
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 5, mai 2001 112

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pilote, dont l’échantillon est relativement
faible, indiquent que le mois du ramadan
est susceptible de perturber l’humeur des
patients bipolaires. La validité du rama-
dan comme modèle pour étudier l’impact
des rythmes sociaux sur les patients bipo-
laires demande encore à être confirmée
sur des effectifs plus importants mais
apparaît dès à présent comme un para-
digme de recherche intéressant.
Mots clés. Rythmes sociaux – Troubles
bipolaires – Lithium.
Luminothérapie
et rythmes circadiens
dans la dépression hivernale
New York (États-Unis)
La première étude clinique
contrôlée du traitement du trouble
affectif saisonnier par la lumière a
démontré un effet thérapeutique de l’ex-
position à la lumière le matin et le soir.
Depuis, de nombreuses études ont
démontré un avantage certain de l’admi-
nistration matinale. Par ailleurs, la
pathogénie du trouble affectif saisonnier
reste incertaine, en dépit des nombreuses
investigations. Le rôle potentiel de la
perturbation du rythme circadien a été
souvent proposé. Le Dr Terman et ses
collaborateurs se sont intéressés à un
mécanisme d’action possible de la
réponse antidépressive à l’exposition à
la lumière, en l’occurrence l’avancement
des phases de l’horloge interne, en mesu-
rant l’apparition de la sécrétion de méla-
tonine avant et après le traitement par la
lumière, administré le matin ou le soir.
Ils ont entrepris cette étude avec l’inten-
tion d’apporter des éléments de réponse
aux trois questions suivantes : les
patients souffrant de dépression hiver-
nale présentent-ils des glissements de
phases différents selon que la lumino-
thérapie a été administrée le matin ou le
soir ? Les patients dont les phases sont
relativement décalées sont-ils plus sen-
sibles à la lumière du matin ou du soir ?
L’efficacité du traitement est-elle
corrélée avec le sens et l’amplitude des
décalages de phase ? (Terman J, Terman
M, Lo E et Cooper T. Circadian time of
morning light administration and thera-
peutic response in winter depression.
Arch Gen Psychiatry 2001 ; 58 : 69-75).
Les 42 participants souffrant de trouble
affectif saisonnier (29 femmes et
13 hommes) étaient âgés de 21 à 56 ans.
Les taux plasmatiques de mélatonine
étaient mesurés le soir et pendant la nuit,
grâce à un cathéter veineux installé sur
l’avant-bras. Les premiers dosages ont
été effectués avant le traitement, lorsque
les sujets étaient déprimés. La moitié des
sujets ont été traités avec la lumière le
matin puis le soir (10 000 lux pendant
30 minutes), cependant que la lumino-
thérapie était administrée dans l’ordre
inverse aux autres patients. Les taux de
mélatonine étaient à nouveau mesurés
après 10 à 14 jours de traitement. La
luminothérapie matinale entraînait un
avancement des phases du rythme de
production de mélatonine, alors que la
lumière administrée le soir entraînait un
retard. L’amplitude du décalage dépen-
dait de l’intervalle entre le début de la
sécrétion de mélatonine et l’exposition à
la lumière, ou de l’heure. Les retards de
sécrétion étaient plus intenses quand
l’illumination vespérale était plus tar-
dive, cependant que l’avancement de la
sécrétion était plus intense lorsque la
luminothérapie matinale était plus pré-
coce. En dépit du fait que les mesures de
dépression étaient similaires quel que
soit le moment d’administration de la
lumière, la réponse à l’illumination mati-
nale augmentait avec les avancements
des phases, et ce jusqu’à près de
3 heures, quelle qu’ait été la position de
base des phases du sujet en fonction de
l’heure externe. Une telle corrélation
n’était pas observée si la luminothérapie
était administrée le soir. Lors d’une expé-
rience complémentaire menée avec un
échantillon plus vaste de 80 sujets, les
chercheurs ont utilisé comme point de
référence le milieu de la période de som-
meil. Ils ont constaté que l’exposition à
la lumière tôt le matin avait une meilleure
efficacité que l’illumination de fin de
matinée ou du soir. L’effet antidépresseur
de la lumière est donc potentialisé par
l’administration de lumière tôt le matin
(par rapport au moment de la journée),
il est optimal aux alentours de 8,5 heures
après le début de sécrétion de la mélato-
nine ou 2,5 heures après le milieu de la
période de sommeil.
Mots clés. Luminothérapie – Dépression
saisonnière – Mélatonine.
Pour en savoir plus
✔ Posener J, DeBattista C et al. 24 hour
monitoring of cortisol and corticotropin
secretion in psychotic and nonpsychotic
major depression. Arch Gen Psychiatry
2000 ; 57 : 755-60.
De nombreux travaux de recherche se sont
intéressés à l’axe hypothalamo-pituitaro-
surrénalien dans la dépression, avec pour
conclusion générale que cet axe est hyper-
actif dans ce trouble. Toutefois, les profils
de perturbation de cet axe semblent diffé-
rents selon qu’on a affaire à des patients
souffrant de dépression grave psychotique
ou de dépression grave non psychotique.
✔ Poirel C et Ennaji M. Paradigmes
chronobiologiques de la vie mentale et
neurosciences cliniques. L’encéphale
2000 ; XXVI : 57-66.
Impliquant le pouvoir de résolution des
ordinateurs, les démarches méthodo-
logiques s’intéressant à la chronobiolo-
gie et à la rythmométrie ont permis, en
psychophysiologie, de procéder à l’es-
quisse de cartographies temporelles préli-
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minaires de fonctions cérébrales pério-
diques, et de construire des modèles pré-
dictifs informatisés de certains chrono-
risques rencontrés en neurologie et en
psychiatrie (troubles de la réactivité émo-
tionnelle, thymopathies).
✔ Van Reeth O, Olivares E et al. Chro-
nobiotic effects of gepirone, a potential
antidepressant with 5HT1A receptor
partial agonist properties. Behavioral
Pharmacology 1999 ; 10 : 119-30.
On a souvent invoqué une désorganisation
du système circadien dans la dépression
endogène. La gépirone, un agoniste partiel
du récepteur 5HT-1A, présente des pro-
priétés anxiolytiques et antidépressives.
L’administration de gépirone, tant aiguë
que chronique, a des effets importants sur
le rythme circadien de l’activité locomo-
trice des rongeurs. Certains des effets thé-
rapeutiques de ces composés pourraient
donc être dus à leurs effets sur l’organisa-
tion temporelle de l’activité cérébrale.
✔ Nurnberger J, Adkins S et al. Melato-
nin suppression by light in euthymic bipo-
lar and unipolar patients. Arch Gen Psy-
chiatry 2000 ; 57 : 572-9.
L’hypothèse générale selon laquelle les
patients bipolaires seraient plus sensibles
à la suppression par la lumière de la sécré-
tion de mélatonine n’est pas confirmée par
cette étude. Cependant, des anomalies de
la sécrétion de mélatonine étaient
observées chez les patients souffrant de
troubles bipolaires de type I.
Le thème de la revue de presse
du mois de juin sera :
Médecine et Internet