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Nouvelles approches
Le diagnostic génétique
préimplantatoire
moins un des deux parents et seule cette anomalie peut être mise en évidence chez les
embryons. Enfin, le DPI ne peut être réalisé
qu'après avoir obtenu un avis favorable d'un
centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal
à qui est laissé la responsabilité d'apprécier la
gravité et l'incurabilité de la pathologie (3).
C. Moutou*, A. Pujol*, S. Viville*
L
e diagnostic génétique préimplantatoire
(DPI) est une alternative au diagnostic
prénatal, qui permet de détecter une anomalie
génétique avant l'implantation de l'embryon.
En effet, il consiste à réaliser une analyse
génétique sur des embryons humains obtenus
par fécondation in vitro (FIV) et à ne transférer chez la patiente que des embryons sains
ou porteurs sains. Cela présente l'avantage
majeur de pouvoir proposer à un couple présentant une forte probabilité de transmettre
une maladie génétique d'une particulière gravité d’éviter l'épreuve d'interruptions médicales de grossesse (IMG) (1).
La procédure (voir figure ci-contre)
C'est grâce aux progrès effectués ces vingt
dernières années que le DPI a vu le jour. Il est
réalisé sur des embryons obtenus par FIV sur
lesquels, au troisième jour après la fécondation, au stade de huit cellules, une ou deux
cellules sont biopsiées. Des recherches
menées chez la souris et chez l'homme ont
montré qu'un tel prélèvement n'affecte pas les
capacités de développement de l'embryon.
L'analyse par cytogénétique ou par biologie
moléculaire est ensuite réalisée indépendamment sur chaque blastomère et seuls les
embryons non atteints de la maladie peuvent
être transférés dans l'utérus de la patiente.
La législation française
La première grossesse obtenue après DPI fut
décrite en 1990 par l'équipe anglaise de
A. Handyside (2). Ce n’est que dix ans plus
tard que nous avons débuté cette activité en
France. Ce retard est essentiellement lié à des
lourdeurs administratives puisque la loi de
bioéthique (loi n° 94-654) autorisant cette
pratique a été votée dès juillet 1994, mais les
décrets d'application ne sont parus qu'en 1998
et les premiers agréments n'ont été attribués
qu'en juillet 1999. Trois centres français sont
autorisés à pratiquer le DPI : un centre parisien associant l'hôpital Necker-enfants
malades et l'hôpital Béclère à Clamart, notre
centre situé au CHU de Strasbourg (SIHCUSCMCO à Schiltigheim) et un centre au
CHU de Montpellier (hôpital Arnaud de
Villeneuve). Dès leur autorisation publiée, les
trois centres français ont décidé de s'associer
pour créer le groupe de travail et d'étude sur
le DPI (GET-DPI), afin d'optimiser la
recherche nécessaire à l'élaboration de nouveaux diagnostics, d'évaluer les besoins en
fonction des demandes, d'évaluer les coûts de
la prise en charge des patients et d'optimiser
notre activité.
Afin d'éviter les dérives, la loi française définit de manière stricte les conditions de la pratique du DPI. Il s'agit de la loi n°94-654 du
29 juillet 1994 relative au don et à l'utilisation des éléments et produits du corps
humain, à l'assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal. Elle n'autorise
le DPI qu'à titre exceptionnel, pour des pathologies d'une particulière gravité, reconnues
comme incurables au moment du diagnostic.
De plus, l'anomalie ou les anomalies impliquées doivent être caractérisées chez au
*Unité fonctionnelle de diagnostic préimplantatoire, service de biologie de la reproduction,
CHU de Strasbourg, Schiltigheim.
Les pathologies concernées
La difficulté essentielle de la pratique du DPI
provient du peu de matériel biologique disponible, des risques de contamination qui en
résultent et de la nécessité de réaliser rapidement le diagnostic de façon à pouvoir transférer les embryons sains le jour même ou le lendemain de la biopsie (4). Autant les techniques utilisées présentent peu de difficultés
lorsque l'on dispose d'une quantité de matériel raisonnable, autant le travail sur une cellule unique est ardu. Ces difficultés expliquent la lourdeur des mises au point techniques et, par conséquent, le nombre limité de
pathologies concernées.
Le DPI est proposé pour les maladies récessives
liées au chromosome X (myopathie de
Duchenne par exemple) par détermination du
sexe des embryons et transfert des embryons de
sexe féminin, et pour certaines maladies autosomiques récessives ou dominantes par caractérisation des mutations impliquées. À Strasbourg,
en plus de la détermination du sexe pour les
maladies récessives liées au chromosome X,
nous sommes en mesure de proposer un DPI
à des couples susceptibles de transmettre la
mucoviscidose, l'amyotrophie spinale, la maladie de Huntington, la myotonie dystrophique
de Steinert et l'achondroplasie (site internet :
www-ulpmed.u-strasbg.fr/chimbio/DPI).
Limites du DPI
Les critiques à formuler à l'encontre du DPI
ne le sont pas tant à l’égard des possibles
dérives eugéniques que de la technique ellemême. En effet, elle est et restera extrême-
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majeure. En amont de la FIV, la stimulation
ovarienne peut ne pas fonctionner et il peut ne
pas y avoir d'ovocyte à prélever à la fin du
traitement. Ensuite, il arrive que la fécondation ne se fasse pas et qu'il n'y ait pas d'embryon disponible.
Sur le plan éthique, la détermination du sexe
des embryons dans le cas des maladies récessives liées au chromosome X a l'inconvénient
majeur d'aboutir au rejet d'embryons sains,
dans la mesure où un embryon masculin sur
deux est statistiquement indemne de la maladie recherchée.
Les techniques de cytogénétique et de biologie moléculaire appliquées à une seule cellule
(soit environ 30 000 fois moins de matériel
que lors d'un diagnostic prénatal) ont une fiabilité de 90 à 95 %. De plus, des précautions
doivent être prises afin d'éviter toute contamination. En effet, la moindre cellule contaminante (paternelle, maternelle ou du manipulateur) peut entraîner un faux diagnostic et
aboutir au transfert d'un embryon atteint.
C'est pourquoi, il est fortement conseillé de
réaliser un diagnostic prénatal suite à un DPI
afin de confirmer le diagnostic. Il reste donc
un risque de faux diagnostic mettant le couple
dans la situation difficile de décider ou non
d'une IMG.
Rappelons enfin que, conformément à la législation, les analyses réalisées sont restreintes à la
pathologie génétique concernée. Par conséquent, on ne peut pas exclure que le fœtus ou
l'enfant souffre d'une autre pathologie telle
qu'une trisomie 21 par exemple.
Conclusion
Figure. Les étapes du DPI. Après stimulation ovarienne, une fécondation in vitro est réalisée pour le couple à
risque de transmettre la maladie. L'embryon se développe in vitro pendant 3 jours, puis, au stade de huit cellules, une à deux cellules sont prélevées. L'analyse génétique des cellules prélevées permet d'identifier le statut des embryons pour la pathologie étudiée. Seuls des embryons sains sont ensuite transférés dans l'utérus de
la femme.
ment lourde et sans garantie complète du
résultat (5).
Avec des taux de réussite de l'ordre de 20 à
30 % en cas de transfert d'embryons, la
fécondation in vitro représente pour le
couple, généralement fertile, la difficulté
Le DPI est une alternative au diagnostic prénatal qui permet de détecter l'anomalie génétique avant l'implantation de l'embryon et de
ne transférer que des embryons sains. Cette
technique reste cependant lourde et présente
des limites légales, éthiques et techniques. Il
est donc important que les couples demandeurs bénéficient d'une information sur les
possibilités de diagnostic qui s'appliquent à
leur situation. Cette information peut être
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Nouvelles approches
donnée lors d'une consultation de génétique.
Si un DPI est envisageable, le médecin généticien pourra ensuite les adresser au centre
qui propose ce test.
●
preimplantation embryos sexed by Y-specific
DNA amplification. Nature 1990 ; 344 : 768-70.
Réponses auto-test n°2
3. Viville S, Nisand I. Legal aspects of human
page 113
embryos research and PGD practice in
France. Human Reproduction 1997 ; 12 :
2341-2.
Les anomalies moléculaires
de la pathologie pubertaire
4. Viville S, Ray P, Viville B, Handyside A,
Références
1. Handyside AH. Clinical evaluation of preimplantation genetic diagnosis. Prenat Diagn
1998 ; 18 : 1345-8.
2. Handyside AH, Kontogianni EH, Hardy K,
Winston RM. Pregnancies from biopsied human
R é p o n s e s
Gerlinger P. Diagnostic génétique préimplantatoire : techniques et résultats. Med Sci
1996 ;12 : 1378-88.
5. Vandervors M, Staessen C, Sermon K et al.
The Brussels' experience of more than 5 years
of clinical preimplantation genetic diagnosis.
Hum Reprod Update 2000 ; 6 : 364-73.
a u t o - t e s t
page 102
N. de Roux (pp. 107-113)
1. Réponses a, b
2. Réponses a, b, c
3. Réponses b, d.
n ° 1
Les mécanismes du déclenchement pubertaire : signaux périphériques, hypothalamiques et environnementaux
M.C. Lebrethon, J.P. Bourguignon (pp. 101-106)
1. Faux. C’est une augmentation de fréquence de la sécrétion pulsatile de GnRH qui commence par apparaître
au cours du sommeil.
2. Faux. Les neurones GABAergiques exercent une action inhibitrice via les récepteurs de type GABAA.
3. Faux. On observe des gonadotrophines plus élevées chez la fille, un des témoins de la promptitude à l’entrée
en puberté plus grande chez la fille que chez le garçon.
4. Vrai. Observation d’une expression importante du TGFα dans deux hamartomes responsables de puberté précoce.
w w w. m a l a d i e c œ l i a q u e . c o m
Site du Groupe d’Études
et de Recherche sur la Maladie Cœliaque,
destiné aux médecins, diétéciens et aux patients,
leur fournissant une information
tant scientifique que pratique
pour la prise en charge de la maladie,
souvent mal connue
du corps médical.
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