L Insuline, mode de vie, traitements hormonaux de la ménopause

16 | La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012
DOSSIER THÉMATIQUE Hormones avant et après cancer du sein
* Afacs, 169, bd Haussmann, 75008
Paris. www.afacs.fr
Insuline, mode de vie,
traitements hormonaux
de la ménopause
et cancer du sein
Insulin, lifestyle, hormone replacement therapy and breast cancer
Christian Jamin*
L
es stéroïdes sexuels tiennent une part prépon-
dérante dans la genèse et la promotion du
cancer du sein. Cependant, quelques faits
gênants, par exemple la poursuite de l’augmentation
de l’incidence du cancer du sein après la ménopause
alors que le risque chute brutalement après arrêt des
traitements hormonaux de la ménopause (THM) [1,
2], ne peuvent trouver leur explication dans cette
approche univoque. L’influence de l’hyperinsulinisme
en tant qu’acteur de la promotion du cancer du sein,
en particulier en postménopause, permet d’apporter
une explication logique à un bon nombre d’obser-
vations cliniques et épidémiologiques jusqu’alors
incomprises.
Insuline et cancer du sein
Dans l’étude observationnelle WHI, un bilan biolo-
gique hormonal exhaustif a été pratiqué à l’entrée
dans l’étude et les corrélations entre les niveaux de
départ de ces hormones et le risque subséquent de
cancer du sein a permis de mettre en évidence non
plus 1, mais 2 acteurs fortement prédictifs du risque
(3) : l’estradiol (risque relatif [RR] : 1,59 ; 1-2,55)
et l’insuline (RR : 2,48 ; 1-2,13). À noter que, dans
ce travail, d’autres candidats n’apparaissent pas
comme facteur de risque après ajustement sur les
taux d’estradiol et d’insulinémie, il s’agit de l’Insulin-
like Growth Factor (IGF) total (RR : 0,99 ; 0,59-1,64)
et libre (RR : 1,24 ; 0,73-2,10) de l’IGFBP3 (RR : 0,95 ;
0,57-1,59), de l’indice de masse corporelle (IMC)
[RR :1,91 ; 1,11-3,27] et de la glycémie (RR : 0,88 ;
052-1,47). Seul l’estradiolémie est corrélé au statut
des récepteurs RE et RP. L’effet de l’insuline n’est pas
affecté par l’ajustement du taux d’estradiolémie,
de même l’ajustement du taux d’insuline n’affecte
pas l’effet de l’estradiol. À ce jour, peu d’études ont
évalué le niveau d’insuline comme facteur de risque
prédictif de cancer du sein. Deux d’entre elles ne
trouvent pas de corrélation, mais incluaient des
femmes sous THM, ce qui rend leur interprétation
délicate, et 2 autres, qui n’incluaient pas de femmes
sous THM, trouvent le même résultat que l’étude
WHI observationnelle (4-8).
Non plus en termes d’incidence mais de mortalité,
plusieurs études ont mis en évidence que, le jour
du diagnostic, le taux d’insuline, le score d’insulino-
résistance HOMA (HOmeostasis Model Assessment)
ou du peptide C d’une femme atteinte d’un cancer du
sein sont fortement prédictifs du risque de morta-
lité global et du fait de la maladie (9-11). Dans une
autre étude après stratification de l’insulinémie
en quartiles, il est trouvé que le quartile supérieur
d’insulinémie versus le quartile inférieur donne des
RR de mortalité de 8 et de récidive de 4 (12). Dans
l’étude MA.14, l’insulinorésistance est associée à
une réduction de la survie sans récidive (13). Enfin,
un travail préliminaire montre que, si l’on mesure
les récepteurs de l’insuline dans les tumeurs, les
tumeurs les plus riches en récepteurs sont de plus
mauvais pronostic (14).
Sur le plan cellulaire, l’insuline stimule la prolifé-
ration des cellules mammaires normales et cancé-
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Points forts
reuses, l’insuline a un effet de promotion des tumeurs
du sein chez l’animal, le récepteur de l’insuline est
surexprimé dans le cancer du sein chez la femme.
L’hyperinsulinisme est associé à une augmentation
de la production d’estradiol par les ovaires, mais
aussi à une diminution de la protéine porteuse de
l’estradiol, et donc à une augmentation de l’estradiol
libre. La fixation de l’insuline à son récepteur sur les
cellules de cancer du sein augmente l’activité MAP-
kinase (MAPK) et phosphatidylinositol kynase. De
plus, l’insuline active la transcription du récepteur
de l’estradiol alpha dans les cellules cancéreuses,
même en l’absence d’estradiol. Par ailleurs, l’estradiol
active la voie MAPK de l’insuline. Cet effet mitogène
de l’insuline ne nécessite pas l’effet de l’IGF-1. Enfin,
l’estradiol et l’IGF effecteur de l’insuline diminuent
de manière indépendante l’un de l’autre plusieurs
répresseurs de croissance dans les cellules MCF7
(14-19).
Éclairage sur des situations
cliniques et épidémiologiques
jusqu’alors incomprises
➤ La ménopause s’accompagne de l’apparition
d’une insulinorésistance (20), ce qui pourrait
expliquer le maintien de l’incidence des cancers du
sein avec celle-ci, alors que l’arrêt des traitements
hormonaux s’accompagne d’une chute rapide de
l’incidence des cancers du sein (1-2).
➤Le surpoids est un facteur de risque reconnu de
cancer du sein après la ménopause (21), alors qu’il
est plutôt protecteur avant la ménopause. Rappelons
que l’obésité gynoïde préménopausique n’altère pas
l’insulinosensibilité, alors que l’obésité androïde
postménopausique, elle, s’accompagne d’une insu-
linorésistance (22).
➤ Le syndrome métabolique multiplie par 2 le risque
de cancer du sein de même que son marqueur clinique,
le rapport tour de taille/tour de hanche (23, 24). De
plus, ce rapport est prédictif de la mortalité par cancer
du sein lors de la découverte du cancer (25). Le taux
du HDL-cholestérol, marqueur d’insulinorésistance,
est inversement corrélé à l’insulinémie et au risque
de cancer du sein (26).
➤L’activité physique est un facteur de protection
du cancer du sein prouvé, ainsi qu’un facteur de dimi-
nution de la mortalité par cancer du sein (27, 28).
Cette protection existe aussi chez les femmes ayant
une mutation BRCA1/2 (29). L’activité physique, en
augmentant la masse musculaire, améliore l’insulino-
sensibilité et diminue le taux d’insuline circulant,
y compris chez les femmes ayant eu un cancer du
sein (30).
➤ La consommation d’aliments riches en acides
gras trans est associée à un risque élevé de cancer
du sein (RR : 1,75 ; 1,08-2,83) dans l’étude E3N. Or,
cette consommation élevée s’accompagne aussi d’un
risque plus élevé d’insulinorésistance et de diabète
(31, 32). L’alcool, facteur de risque reconnu de cancer
du sein après la ménopause, diminue l’insulino-sensi-
bilité et augmente les récepteurs de l’insuline dans
les tumeurs (33). L’index glycémique des aliments est
un marqueur de la réponse insulinique à leur inges-
tion. Plus un individu a un régime riche en aliments
à indice glycémique élevé, plus son risque de cancer
du sein augmente (34, 35).
➤ Les diabétiques de type II non insulinodépendants
ont un hyperinsulinisme et un risque relatif de cancer
du sein de 1,2 (36). Les femmes ayant un diabète
de type 2 ont un pronostic de cancer du sein plus
mauvais, y compris dans les formes dépistées à un
stade précoce (37, 38). Des études ont montré que
le traitement de ces diabètes de type II par metfor-
mine (qui augmente l’insulinosensibilité et diminue
l’insulinémie) s’accompagnait d’une diminution de la
mortalité par cancer du sein, alors qu’un traitement
par sulfamides hypoglycémiants ou insuline (qui
élèvent l’insulinémie) augmente cette mortalité (39).
➤ Un taux bas de vitamine D est corrélé à un risque
plus élevé de cancer du sein et à une mortalité plus
élevée de ce même cancer. Or, une hypovitami-
nose D augmente le risque d’insulinorésistance et
de syndrome métabolique. L’hypovitaminose D pour-
rait avoir au moins en partie cet effet délétère sur
le cancer du sein par le biais de l’hyperinsulinisme.
➤ Cette synergie estradiol/insuline éclaire aussi
les rapports entre THM et risques de cancer du sein.
Rappelons que les estrogènes à doses moyennes par
voie orale ou cutanée améliorent l’insulino-sensibilité
et donc diminuent l’insulinémie, alors que les estro-
gènes oraux associés aux progestatifs artificiels, en
particulier l’acétate de médroxyprogestérone (MPA),
» De nombreux arguments épidémiologiques et étiologiques plaident en faveur d'un rôle important de
l'insuline et des adipocytokines dans la promotion et le pronostic du cancer du sein. Leurs prise en compte
permet de comprendre les effets du mode de vie sur ces paramètres, mais aussi d'envisager une explication
aux effets paradoxaux des stéroïdes sexuels. Les conséquences de cette approche sont déjà pratiques dans
les recommandations d'hygiène de vie.
Mots-clés
Cancer du sein
Insuline
Estradiol
Progestatifs
Traitement hormonal
de la ménopause
Exercice physique
Nutrition
Syndrome métabolique
Tissus adipeux
Adipokines
Highlights
» Numerous epidemiological
and etiologicial arguments are
in favor of the important part
played by insulin and adipocy-
tokines in the promotion and
the prognosis of breast cancer.
They allow a better under-
standing of the effects of way
of life on these parameters,
but also maybe explain the
paradoxical effects of sexual
steroids. This approach already
has practical consequences, in
particular in the recommen-
dations for a healthy lifestyle.
Keywords
Breast cancer
Insulin
Estrogens
Progestins
Hormone replacement
therapy
Physical activity
Nutrition
Metabolic syndrome
Adipose tissue
Adipocytokin
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DOSSIER THÉMATIQUE Hormones avant et après cancer du sein
augmentent l’insulinorésistance (20). De plus, dans
l’étude PEPI, il a été montré que, contrairement au
MPA, la progestérone naturelle n’altère pas l’insu-
lino-sensibilité, elle-même améliorée par les estro-
gènes conjugués équins (40). Ainsi, il est possible, par
l’intermédiaire de l’insuline, que les THM estropro-
gestatifs artificiels augmentent le risque de cancer
du sein (41-43), que les estrogènes seuls diminuent
l’incidence et la mortalité, et/ou n’augmentent pas le
risque (44, 45) et que, contrairement aux progestatifs,
la progestérone n’ait pas d’effet délétère (46, 47).
De plus, les effets délétères du THM contenant des
progestatifs artificiels sont maximaux immédiate-
ment en postménopause, lorsque l’insulinorésistance
ne s’est pas installé et est donc induite de novo par
le THM. En revanche, à distance de la ménopause,
ces mêmes traitements ont un effet moins brutal
du fait que l’insulinorésistance liée à la ménopause
a déjà eu un effet propre (48).
Effets indirects de l’insuline
sur le cancer du sein
par le biais du tissu adipeux
Le tissu adipeux secrète des hormones appelées
adipocytokines. Le volume du tissu adipeux est
augmenté par l’insuline, qui pourrait ainsi avoir un
rôle direct sur les cellules cancéreuses (cf supra),
mais aussi indirect par la modification des sécrétions
d’adipocytokines liée à l’augmentation de la masse
grasse insulino-induite.
➤ Parmi ces adipocytokines, la résistine est plus
élevée chez les femmes ayant un cancer du sein,
elle est associée à la gravité du cancer et est en
partie responsable de l’élévation de l’insulinémie
dans l’insulinorésistance, elle-même dépendante
de la masse adipeuse.
➤ Une autre adipocytokine, la leptine, est aussi
élevée chez les femmes ayant un cancer du sein,
en particulier métastatique, et la leptine augmente
l’aromatase, donc la production intramammaire
d’estrogènes.
➤ L’interleukine 1, aussi sécrétée par le tissu
adipeux, a un taux corrélé au risque de cancer du
sein et à sa progression.
➤ L’adipocyte Fatty Acid-Binding Protein (A-FABP)
est corrélée au risque cardiovasculaire, à l’insulino-
résistance et à l’obésité androïde. Elle est aussi
corrélée au risque de cancer du sein.
➤ Enfin, l’adiponectine est abaissée en cas de
syndrome métabolique, de diabète de type II et
d’obésité androïde. Elle est basse chez les femmes
ayant un cancer du sein et son taux est inversement
associé à l’envahissement ganglionnaire. Un taux
bas d’adiponectine est associé à une surmortalité
par cancer du sein. Elle augmente l’apoptose des
cellules cancéreuses mammaires et diminue la néo-
vascularisation (9, 49-51).
Ainsi, le couple insuline/estrogènes a un effet syner-
gique sur le risque de cancer du sein et sa gravité. Il
semble que l’estradiol seul ne soit pas promoteur de
ces cancers en l’absence d’hyperinsulinisme endo-
gène ou iatrogène (progestatifs artificiels). Le tissu
adipeux insulinodépendant pourrait être aussi un des
organes effecteurs de cette synergie par l’intermé-
diaire des adipocytokines. Cette nouvelle approche,
qui apporte nombre de maillons manquants à la
compréhension des rapports entre hormones
stéroïdes et cancers du sein, pourrait à l’avenir être
à l’origine de nouvelles voies thérapeutiques et/ou
préventives du cancer du sein. ■
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n'avoir aucun lien d’intérêts sur ce
thème.
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La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 | 19
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La Lettre du Rhumatologue • Supplément 1 au n° 344 - septembre 2008 | 33
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