mise au point Effets indésirables dermatologiques des anti-TNFα1 Cutaneous adverse events of TNFα antagonists D. Bessis* D epuis l’introduction des anti-TNFα dans la pharmacopée en 1998, de nombreux effets indésirables dermatologiques imputables à ces molécules, parfois sévères, sont rapportés (tableau). Une étude prospective publiée en 2005 et portant sur le motif de consultation dermatologique d’une cohorte de 289 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et traités par antiTNFα attestait d’une fréquence moyenne de 25 % de réactions cutanées et d’une prépondérance d’infections cutanées et de manifestations dites Tableau. Réactions cutanées induites par les anti-TNFα. Éruptions cutanées dites “allergiques” Réactions aux sites d’injection sous-cutanée Hypersensibilité immédiate Hypersensibilité retardée Dermatite eczématiforme Exanthèmes urticariens, lichénoïdes, purpuriques Psoriasis et dermatoses psoriasiformes Éruptions cutanées “auto-immunes” Vasculite leucocytoclasique Lupus érythémateux/syndromes lupiques Dermatomyosite Infections cutanées Folliculite bactérienne aiguë Dermatophytie Molluscum contagiosum Herpesvirus 1 Tumeurs malignes solides Carcinomes épidermoïdes Carcinomes basocellulaires Mélanomes * Service de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier. Hémopathies cutanées Lymphomes Syndrome de Sézary © Images en Dermatologie 2008; 4:140-5. 16 | La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 “eczématiformes” (1). Depuis, le spectre clinique de ces effets indésirables dermatologiques ne cesse de s’allonger et fait l’objet de très nombreuses publications au travers de petites séries ou de cas cliniques ponctuels (2, 3). L’intérêt de leur reconnaissance est double, en permettant une prise en charge thérapeutique immédiate et en décidant de la conduite à tenir ultérieure vis-à-vis de la molécule anti-TNFα incriminée : poursuite du traitement, changement de molécule anti-TNFα ou contre-indication définitive de cette classe thérapeutique. Réactions cutanées au site d’injection La survenue de réactions cutanées au site d’injection sous-cutanée de l’étanercept est observée chez 20 à 40 % des patients traités. Leurs caractéristiques ont été précisées au travers d’une étude rétrospective portant sur 103 malades (4). Elles se développaient presque constamment durant les deux premiers mois de traitement, en moyenne après 4 injections. Elles survenaient 1 à 2 jours après la dernière injection et se caractérisaient par une macule érythémateuse et modérément œdémateuse, rarement bulleuse, parfois accompagnée d’un prurit local (20 %). Un phénomène de rappel, marqué par le développement d’une réaction cutanée sur le site des précédentes injections, était présent dans 40 % des cas. La résolution était notée en 2 à 3 jours et ne nécessitait jamais l’interruption du traitement. Cette réaction s’amendait presque constamment avec la poursuite des injections. Histologiquement, elle témoignait d’un infiltrat inflammatoire dermique périvasculaire Points forts »» Les réactions cutanées au site d’injection des anti-TNFα sont majoritairement sans gravité, à type de macules érythémateuses, et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. »» La survenue d’une réaction anaphylactique immédiate au cours du traitement par infliximab peut conduire à proposer une désensibilisation à cette molécule ou son remplacement par une autre biothérapie, anti-TNFα ou non. »» Les réactions d’hypersensibilité retardée sont une contre-indication définitive à la reprise de la molécule anti-TNFα incriminée. »» La survenue d’un psoriasis et/ou d’une pustulose palmo-plantaire sous anti-TNFα ne traduit pas une résistance au traitement et ne constitue pas une indication systématique d’arrêt de prescription de la molécule incriminée. »» Les infections cutanées, majoritairement sans gravité, constituent l’effet indésirable dermatologique le plus fréquemment rencontré au cours du traitement par les anti-TNFα. »» L’augmentation du risque de carcinome cutané épidermoïde sous anti-TNFα reste controversé. Il impose une surveillance dermatologique régulière, particulièrement chez les patients à risque ayant reçu des immunosuppresseurs au long cours ou une photothérapie prolongée. lymphocytaire et éosinophilique, sans vascularite leucocytoclasique. La présence majoritaire de lymphocytes T-CD4-/­C D8+ au sein de l’infiltrat semblait témoigner d’une réaction à médiation cellulaire à type d’hypersensibilité retardée (réaction de type Th1). Ce mécanisme immunologique n’est cependant pas le seul en cause, comme en témoigne une récente observation de réaction cutanée éosinophilique à type de cellulite à éosinophiles (cellulite de Wells) [5]. Il s’agissait de plaques indurées et bulleuses développées sur les sites d’injections sous-cutanées de l’adalimumab, puis de l’étanercept. L’aggravation progressive des symptômes au fur et à mesure des injections et la prédominance des éosinophiles au sein de l’infiltrat inflammatoire dermique témoignait plutôt d’un mécanisme immunologique de type Th2. Les réactions cutanées au site d’injection liées à l’adalimumab semblent comparables à celles décrites avec l’étanercept. Réactions anaphylactiques Les réactions allergiques immédiates (durant les 24 heures suivant la perfusion) sont observées en moyenne chez 5 % des patients traités par infliximab, le plus souvent lors des 3 à 4 premières perfusions, parfois plus tardivement. Elles semblent plus particulièrement fréquentes au cours du traitement de la maladie de Crohn de l’enfant (20 %) [6]. En cas de réaction sévère, des désensibilisations à l’infli­ximab (7) ou un relais par l’adalimumab (8, 9) ont pu être proposés avec succès. Les réactions d’hypersensibilité retardée se développent classiquement dans les 2 semaines qui suivent la perfusion d’infliximab et leur incidence est faible (1 à 3 %). Elles se manifestent par l’association à des degrés variables de myalgies, d’arthralgies, de fièvre, de prurit, d’urticaire, d’un angio-œdème du visage ou des mains ainsi que de céphalées. Un traitement par corticoïdes peut être indiqué en cas de forme sévère. Leur gravité potentielle, un cas de syndrome de détresse respiratoire liée à un poumon éosinophile ayant été rapporté, contre-indique la poursuite du traitement par infliximab (10). Psoriasis induit ou aggravé et dermatoses psoriasiformes L’induction ou l’aggravation d’un psoriasis et les dermatoses psoriasiformes constituent un effet paradoxal des anti-TNFα, qui sont classiquement utilisés avec succès dans la prise en charge du psoriasis cutané avec ou sans atteinte rhumatologique associée. Les termes de psoriasis ou de dermatoses de type psoriasiforme reflètent cependant des situations cliniques hétérogènes et probablement distinctes : ➤➤ un psoriasis induit authentique, défini par une absence d’antécédent personnel connu de psoriasis, des lésions cliniques typiques et une confirmation histologique ; ➤➤ l’aggravation d’un psoriasis connu de longue date ; ➤➤ une pustulose palmo-plantaire associée à des lésions psoriasiques cutanées classiques ; ➤➤ une pustulose palmo-plantaire isolée pouvant s’intégrer dans le cadre d’un psoriasis pustuleux localisé ou relever d’une autre étiologie (eczéma, secondaire à une infection, systémique) ; ➤➤ Une dermatose érythémato-squameuse “de type psoriasiforme”, terme imprécis ne permettant pas, en l’absence d’histologie, de trancher entre une toxidermie ou un psoriasis de novo. Près de 120 observations de psoriasis ou de dermatoses psoriasiformes induits par les anti-TNFα ont été colligées en 2008 (11). La prévalence de cet effet indésirable varie en moyenne entre 1,5 % et 5 %. L’induction ou l’aggravation d’un psoriasis a été observée avec l’infliximab, l’étanercept et l’adalimumab. L’infliximab était le plus souvent en cause (deux tiers des cas), mais cette différence de prévalence reflète peut-être des différences dans les dates de mise sur le marché et les indications thérapeutiques de ces molécules. Les pathologies traitées par les anti-TNFα étaient le plus souvent rhumatologiques, essentiellement la PR (1 cas sur 2), la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis cutané et/ou rhumatismal et la maladie de Crohn. Le délai d’apparition variait considérablement suivant les observations. Parfois déclenché dès la première injection ou perfusion de l’anti-TNFα, cet effet indésirable était observé dans un délai de quelques semaines à plusieurs années Mots-clés Réactions cutanées Anaphylaxie Vasculite Psoriasis Carcinome cutané Syndromes lupiques Infections cutanées Anti-TNFα Keywords Skin reactions Anaphylactic reactions Vasculitides Psoriasis Skin carcinoma Lupus syndrome Cutaneous infections Anti-TNFα La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 | 17 mise au point Effets indésirables dermatologiques des anti-TNFα après le début du traitement (moyenne : 9,5 mois), sans différence significative suivant le type de molécule (11). La survenue de cet effet indésirable ne traduisait pas une résistance au traitement dans les indications rhumatologiques et gastro-entérologiques. Cliniquement, il s’agissait le plus souvent d’un psoriasis cutané en plaques (deux tiers des cas) et/­ou pustuleux palmo-plantaire (un tiers des cas) [figures 1A et B] ou, rarement, d’un psoriasis en gouttes ou inversé. Une atteinte unguéale psoriasique était rare. L’évolution du psoriasis induit ou aggravé était constamment favorable après l’arrêt de l’anti-TNFα incriminé. Cette évolution a été analysée rétrospectivement dans une méta-analyse pour 44 patients : régression complète chez 21 d’entre eux (48 %), rémission partielle chez 20 patients A B Figure 1. Psoriasis développé après 2 mois de traitement par adalimumab d’une maladie de Crohn chez une femme âgée de 26 ans. Atteinte pustuleuse palmaire (A) et plantaire (B). 18 | La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 (45 %) et stabilité de l’éruption psoriasique chez 3 patients (7 %) [11]. Ces résultats étaient proches de ceux constatés en cas de maintien de l’anti-TNFα avec adjonction d’un traitement antipsoriasique seul ou combiné : dermocorticoïdes, analogues de la vitamine D en topique, photothérapies UVB ou PUVA (psoralène-UVA), acitrétine, méthotrexate et ciclosporine. Une récente étude rétrospective, observationnelle et monocentrique française sur 12 cas de psoriasis induits ou aggravés par les antiTNFα confirme ces résultats (12). Si un probable effet de classe est suspecté, un changement de molécule est possible, entraînant parfois et de façon imprévisible la récidive du psoriasis ou de la dermatose psoriasiforme. Plusieurs hypothèses physiopathologiques sont suspectées (13-15) : ➤➤ déclenchement d’une infection secondairement inductrice de psoriasis, par analogie aux pustuloses palmo-plantaires réactionnelles à des infections digestives à Yersinia ou Chlamydia trachomatis ; ➤➤ sécrétion accrue d’interféron α (cytokine classiquement inductrice de psoriasis) par les cellules dendritiques plasmocytoïdes régulées par le TNFα ; ➤➤ augmentation de l’expression de récepteurs chémokiniques, tel que CXCR3, qui promeuvent l’infiltration cutanée de lymphocytes T autoréactifs. Vasculite cutanée De récentes revues de la littérature ont permis de colliger 113 observations de vasculites induites par les anti-TNFα, majoritairement au cours du traitement de la PR (16, 17). Les molécules incriminées étaient essentiellement l’étanercept (52 %) et l’infli­ximab (42 %), les deux premiers anti-TNFα commercialisés. Les symptômes se développaient en moyenne après 38 semaines de traitement. Les lésions cutanées étaient notées près de 9 cas sur 10 : purpura (57 %), ulcérations cutanées (9 %), nodules (9 %), vasculite digitale et éruption maculo-papuleuse (5 %) [figures 2A et B]. L’atteinte cutanée débutait parfois au site d’injection sous-cutanée pour l’étanercept puis diffusait secondairement. Une atteinte systémique associée était présente dans un quart des cas et touchait le système nerveux périphérique (16 %), le rein (13 %), le système nerveux central (4 %) et le poumon (3 %). Sur le plan anatomopathologique, il s’agissait majoritairement d’une vasculite leucocytoclasique (63 %), parfois nécrosante (17 %) ou lymphocytaire (6 %). L’évolution à l’arrêt de l’anti- mise au point A B Figure 2. Vasculite cutanée avec biologie lupique au cours du traitement d’une PR par infliximab. A. Papules érythémateuses et œdémateuses du front. B. Érythème des bords latéraux des doigts et des pulpes. TNFα était variable : régression complète (67 %), amélioration ou régression partielle (25 %), absence de résolution (8 %). Elle justifiait l’adjonction d’un traitement par corticothérapie orale (1 fois sur 4) ou immunosuppresseur/immunomodulateur (15 % des cas) comme le cyclophosphamide, le léflunomide, les immunoglobulines intraveineuses ou la ciclosporine. La réintroduction de l’anti-TNFα entraînait une récidive des symptômes dans 75 % des cas. Lupus érythémateux systémique/syndromes lupiques La survenue de lupus érythémateux systémique (LES)/­syndromes lupiques (SL) induits par les antiTNFα est clairement documentée dans la littérature (16, 18). Sa fréquence a été estimée à 0,19 % dans une étude rétrospective multicentrique française portant sur 22 cas de lupus érythémateux induits par les anti-TNFα (étanercept et infliximab) [18]. Une récente revue de la littérature a permis de colliger 92 observations de LES/­SL induits par l’infliximab (40 cas), l’étanercept (37 cas) et l’adalimumab (15 cas) [16]. La pathologie traitée par les antiTNFα était majoritairement la PR. Les symptômes se développaient en moyenne après 41 semaines de traitement. Il s’agissait d’authentiques LES induits (au moins 4 des critères de l’American Rheumatism Association [ARA]) dans près d’un tiers des cas. Les autres situations cliniques étaient hétérogènes : lupus préexistant latent révélé par les anti-TNFα, syndromes lupiques (3 critères de l’ARA), ou critère lupique parfois purement biologique avec présence d’anticorps antinucléaires sans traduction clinique. Les signes cutanés lupiques à type de rash malaire, de photosensibilité ou de lupus discoïde étaient présents dans 67 % des cas, et plus fréquemment observés avec l’étanercept. Les autres atteintes systémiques étaient articulaires (31 %), générales (23 %), plus rarement rénales, pulmonaires ou neurologiques. L’ évolution à l’arrêt de l’anti-TNFα était presque constamment favorable, en moyenne en 10 mois, mais justifiait l’adjonction d’un traitement par corticothérapie orale, immunosuppresseur (méthotrexate, cyclophosphamide, mycophénolate, azathioprine) ou immunomodulateur (léflunomide) dans 1 cas sur 2. Plusieurs hypothèses pathogéniques sont évoquées : ➤➤ augmentation du nombre de particules antigéniques ou pro-apoptotiques circulantes immunogènes (nucléosomes) inductrice de la production d’autoanticorps sur un terrain génétiquement prédisposé ; ➤➤ déplacement de l’équilibre Th1-Th2 en faveur du phénotype Th2 ; ➤➤ augmentation du risque d’infections bactériennes potentiellement inductrice d’une activation polyclonale lymphocytaire B et de la production d’autoanticorps. Infections cutanées Elles représentent l’effet indésirable dermatologique le plus fréquemment rapporté au cours des traitements par anti-TNFα (un quart des cas) [19]. Il s’agit le plus souvent : ➤➤ d’infections cutanées banales fungiques comme les mycoses à dermatophytes (figures 3A et B), les onychomycoses ou les candidoses ; ➤➤ d’infections cutanées bactériennes : folli­culite, érysipèle, surinfection bactérienne d’eczéma, ­furoncles ; ➤➤ ou plus rarement d’infections virales à herpesvirus. La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 | 19 mise au point Effets indésirables dermatologiques des anti-TNFα A B Figure 3. Dermatophytie cutanée à Trichophyton rubrum d’une main, compliquée d’une onychomycose au cours d’un traitement prolongé par étanercept chez un homme traité pour une PR. A. Érythème du dos des mains et dystrophies unguéales d’origine mycosique. B. Collerette érythémateuse, discrètement vésiculeuse, témoignant du caractère actif de l’infection cutanée à T. rubrum. Des infections cutanées plus sévères peuvent être observées : abcès sévère du flanc à staphylocoque doré résistant à la méthicilline (20), fasciite nécrosante (21), développement de condylomes génitaux profus et de Molluscum contagiosum (22), nocardiose cutanée primaire (23). Carcinomes cutanés, mélanome et lymphomes cutanés Le développement plus ou moins rapide (entre 2 à 34 mois) de carcinomes épidermoïdes cutanés ou muqueux (en particulier génitaux) après l’instauration d’un traitement par étanercept au cours du traitement de la PR ou du psoriasis a été rapporté dans une dizaine d’observations (24-27). Cepen- 20 | La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 dant, à l’heure actuelle un surrisque de carcinome épidermoïde cutané au cours du traitement par étanercept ne peut être affirmé, comme en témoigne leur faible incidence rapportée au cours des études de surveillance postmarketing, estimée à 1 cas sur 10 000 patients-années (28). De même, l’analyse rétrospective d’une cohorte de 1 442 patients atteints de PR et traités par étanercept, avec un recul cependant limité à 5 ans, n’a pas mis en évidence d’augmentation significative du risque de carcinome épidermoïde par rapport à la population générale (28). Néammoins, le risque de carcinome épidermoïde semble être légèrement augmenté (oddratio de 1,5) dans une large étude observationnelle américaine portant sur 13 000 patients atteints de PR et traités par biothérapie (infliximab, étanercept, adalimumab et anakinra) [29]. De plus une récente méta-analyse de 9 études randomisées contre placebo – incluant 3 493 PR traitées par infliximab ou adalimumab durant au moins 12 semaines et 1 512 patients atteints de PR traités par placebo – a identifié un surrisque de carcinomes cutanés, uniquement pour de fortes doses d’infliximab (≥ 6 mg/­kg toutes les 8 semaines) ou d’adalimumab (≥ 40 mg toutes les 2 semaines) [30]. Dans tous les cas, une stricte surveillance clinique est indiquée chez des patients souvent considérés comme étant à risque élevé de carcinome, en cas d’antécédents de photothérapie PUVA (risque majoré au-delà d’une dose cumulée de 2 500 joules) [31] ou de prise au long cours d’immunosuppresseurs (en particulier de prise de ciclosporine au-delà de 1 an). De rares observations de développement ou de récidive tardive d’un mélanome sont décrites dans la littérature sans qu’une implication directe de la molécule anti-TNFα soit établie (32). Une large étude observationnelle américaine est cependant en faveur d’un risque augmenté de survenue de mélanome (odds-ratio de 2,3) [30]. Ces constatations doivent inciter à la prudence en cas d’antécédent de mélanome, en raison de son risque de récurrence tardive et de son potentiel métastatique élevé. Quelques rares observations de lymphomes cutanés et/­ou leucémiques (syndrome de Sézary) [33, 34] développés au cours de traitements par anti-TNFα ont également été rapportées, sans que la responsabilité de ces molécules puisse actuellement être établie. ■ mise au point Références bibliographiques 1. Thielen AM, Kuenzli S, Saurat JH. Cutaneous adverse events of biological therapy for psoriasis: review of the literature. Dermatology 2005;211:209-17. 2. Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC et al. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking therapy in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther 2005;7:R666-76. 3. Lebas D, Staumont-Sallé D, Solau-Gervais E et al. Cutaneous manifestations during treatment with TNF-alpha blockers: 11 cases. Ann Dermatol Venereol 2007;134:337-42. 4. Zeltser R, Valle L, Tanck C et al. 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Agenda Congrès ■■ Sport et appareil locomoteur : l’“épaule mécanique et sportive” Samedi 28 mars 2009 Journée organisée par le Dr Thierry Boyer à l’hôpital Bichat. Renseignements et inscriptions : Mme Corine Bensimon, service de rhumatologie, hôpital Bichat. Tél. : 01 40 25 74 01/87 41. E-mail : [email protected] ■■ Les 10 ans du CEDR Vendredi 3 avril 2009, à Paris. Journée organisée par le Cercle d’études de la douleur en rhumatologie et composée de deux sessions présidées par R. Trèves, P. Sichère, O. Mejja et S. Perrot. Inscriptions : CEDR 2009, CARCO, 22, rue du Banquier, 75013 Paris. Fax : 01 55 43 18 19. ■■ L’imagerie médicale en rhumatologie Du jeudi 23 au samedi 25 avril 2009, au musée de la Médecine, à Bruxelles. Journées composées de sessions plénières et d’ateliers organisées par le Collège francophone international de pathologie ostéo-articulaire (COFIPO). Renseignements et inscriptions : Service de rhumatologie du Pr T. Appelboom, hôpital Érasme, 808 route de Lennik, 1070 Bruxelles. Tél. : +32 2 5553650. E-mail : [email protected] La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 | 21