D Effets indésirables dermatologiques des anti-TNFα

16 | La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009
MISE AU POINT
Effets indésirables
dermatologiques
des anti-TNFα1
Cutaneous adverse events of TNFα antagonists
D. Bessis*
1 © Images en Dermatologie 2008;
4:140-5.
* Service de dermatologie, hôpital
Saint-Éloi, CHU de Montpellier.
D
epuis l’introduction des anti-TNFα dans la
pharmacopée en 1998, de nombreux effets
indésirables dermatologiques imputables
à ces molécules, parfois sévères, sont rapportés
(tableau). Une étude prospective publiée en 2005
et portant sur le motif de consultation dermato-
logique d’une cohorte de 289 patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde (PR) et traités par anti-
TNFα attestait d’une fréquence moyenne de 25 %
de réactions cutanées et d’une prépondérance
d’infections cutanées et de manifestations dites
“eczématiformes” (1). Depuis, le spectre clinique de
ces effets indésirables dermatologiques ne cesse de
s’allonger et fait l’objet de très nombreuses publica-
tions au travers de petites séries ou de cas cliniques
ponctuels (2, 3). L’intérêt de leur reconnaissance est
double, en permettant une prise en charge théra-
peutique immédiate et en décidant de la conduite
à tenir ultérieure vis-à-vis de la molécule anti-TNFα
incriminée : poursuite du traitement, changement de
molécule anti-TNFα ou contre-indication définitive
de cette classe thérapeutique.
Réactions cutanées
au site d’injection
La survenue de réactions cutanées au site d’injec-
tion sous-cutanée de l’étanercept est observée
chez 20 à 40 % des patients traités. Leurs carac-
téristiques ont été précisées au travers d’une étude
rétrospective portant sur 103 malades (4). Elles se
développaient presque constamment durant les
deux premiers mois de traitement, en moyenne
après 4 injections. Elles survenaient 1 à 2 jours
après la dernière injection et se caractérisaient
par une macule érythémateuse et modérément
œdémateuse, rarement bulleuse, parfois accom-
pagnée d’un prurit local (20 %). Un phénomène de
rappel, marqué par le développement d’une réac-
tion cutanée sur le site des précédentes injections,
était présent dans 40 % des cas. La résolution était
notée en 2 à 3 jours et ne nécessitait jamais l’in-
terruption du traitement. Cette réaction s’amen-
dait presque constamment avec la poursuite des
injections. Histologiquement, elle témoignait d’un
infiltrat inflammatoire dermique périvasculaire
Tableau. Réactions cutanées induites par les anti-TNFα.
Éruptions cutanées dites “allergiques”
Réactions aux sites d’injection sous-cutanée
Hypersensibilité immédiate
Hypersensibilité retardée
Dermatite eczématiforme
Exanthèmes urticariens, lichénoïdes, purpuriques
Psoriasis et dermatoses psoriasiformes
Éruptions cutanées “auto-immunes”
Vasculite leucocytoclasique
Lupus érythémateux/syndromes lupiques
Dermatomyosite
Infections cutanées
Folliculite bactérienne aiguë
Dermatophytie
Molluscum contagiosum
Herpesvirus
Tumeurs malignes solides
Carcinomes épidermoïdes
Carcinomes basocellulaires
Mélanomes
Hémopathies cutanées
Lymphomes
Syndrome de Sézary

La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 | 17
Points forts
lymphocytaire et éosinophilique, sans vascularite
leucocytoclasique. La présence majoritaire de
lymphocytes T-CD4-/ CD8+ au sein de l’infiltrat
semblait témoigner d’une réaction à médiation
cellulaire à type d’hypersensibilité retardée (réac-
tion de type Th1). Ce mécanisme immunologique
n’est cependant pas le seul en cause, comme en
témoigne une récente observation de réaction
cutanée éosinophilique à type de cellulite à éosi-
nophiles (cellulite de Wells) [5]. Il s’agissait de
plaques indurées et bulleuses développées sur les
sites d’injections sous-cutanées de l’adalimumab,
puis de l’étanercept. L’aggravation progressive des
symptômes au fur et à mesure des injections et la
prédominance des éosinophiles au sein de l’infil-
trat inflammatoire dermique témoignait plutôt
d’un mécanisme immunologique de type Th2.
Les réactions cutanées au site d’injection liées
à l’adalimumab semblent comparables à celles
décrites avec l’étanercept.
Réactions anaphylactiques
Les réactions allergiques immédiates (durant les
24 heures suivant la perfusion) sont observées
en moyenne chez 5 % des patients traités par
infliximab, le plus souvent lors des 3 à 4 premières
perfusions, parfois plus tardivement. Elles semblent
plus particulièrement fréquentes au cours du traite-
ment de la maladie de Crohn de l’enfant (20 %) [6].
En cas de réaction sévère, des désensibilisations à
l’infli ximab (7) ou un relais par l’adalimumab (8, 9)
ont pu être proposés avec succès.
Les réactions d’hypersensibilité retardée se déve-
loppent classiquement dans les 2 semaines qui
suivent la perfusion d’infliximab et leur incidence
est faible (1 à 3 %). Elles se manifestent par l’as-
sociation à des degrés variables de myalgies,
d’arthralgies, de fièvre, de prurit, d’urticaire, d’un
angio-œdème du visage ou des mains ainsi que
de céphalées. Un traitement par corticoïdes peut
être indiqué en cas de forme sévère. Leur gravité
potentielle, un cas de syndrome de détresse respi-
ratoire liée à un poumon éosinophile ayant été
rapporté, contre-indique la poursuite du traitement
par infliximab (10).
Psoriasis induit ou aggravé
et dermatoses psoriasiformes
L’induction ou l’aggravation d’un psoriasis et les
dermatoses psoriasiformes constituent un effet
paradoxal des anti-TNFα, qui sont classiquement
utilisés avec succès dans la prise en charge du
psoriasis cutané avec ou sans atteinte rhumatolo-
gique associée. Les termes de psoriasis ou de derma-
toses de type psoriasiforme reflètent cependant des
situations cliniques hétérogènes et probablement
distinctes :
un psoriasis induit authentique, défini par une ➤
absence d’antécédent personnel connu de psoriasis,
des lésions cliniques typiques et une confirmation
histologique ;
l’aggravation d’un psoriasis connu de longue ➤
date ;
une pustulose palmo-plantaire associée à des ➤
lésions psoriasiques cutanées classiques ;
une pustulose palmo-plantaire isolée pouvant ➤
s’intégrer dans le cadre d’un psoriasis pustuleux
localisé ou relever d’une autre étiologie (eczéma,
secondaire à une infection, systémique) ;
Une dermatose érythémato-squameuse “de type ➤
psoriasiforme”, terme imprécis ne permettant pas,
en l’absence d’histologie, de trancher entre une
toxidermie ou un psoriasis de novo.
Près de 120 observations de psoriasis ou de derma-
toses psoriasiformes induits par les anti-TNFα ont
été colligées en 2008 (11). La prévalence de cet effet
indésirable varie en moyenne entre 1,5 % et 5 %. L’in-
duction ou l’aggravation d’un psoriasis a été observée
avec l’infliximab, l’étanercept et l’adalimumab.
L’infliximab était le plus souvent en cause (deux
tiers des cas), mais cette différence de prévalence
reflète peut-être des différences dans les dates de
mise sur le marché et les indications thérapeutiques
de ces molécules. Les pathologies traitées par les
anti-TNFα étaient le plus souvent rhumatologiques,
essentiellement la PR (1 cas sur 2), la spondylarthrite
ankylosante, le psoriasis cutané et/ou rhumatismal
et la maladie de Crohn. Le délai d’apparition variait
considérablement suivant les observations. Parfois
déclenché dès la première injection ou perfusion de
l’anti-TNFα, cet effet indésirable était observé dans
un délai de quelques semaines à plusieurs années
Mots-clés
Réactions cutanées
Anaphylaxie
Vasculite
Psoriasis
Carcinome cutané
Syndromes lupiques
Infections cutanées
Anti-TNFα
Keywords
Skin reactions
Anaphylactic reactions
Vasculitides
Psoriasis
Skin carcinoma
Lupus syndrome
Cutaneous infections
Anti-TNFα
Les réactions cutanées au site d’injection des anti-TNF »α sont majoritairement sans gravité, à type de macules
érythémateuses, et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement.
La survenue d’une réaction anaphylactique immédiate au cours du traitement par infliximab peut conduire à proposer »
une désensibilisation à cette molécule ou son remplacement par une autre biothérapie, anti-TNFα ou non.
Les réactions d’hypersensibilité retardée sont une contre-indication définitive à la reprise de la molécule »
anti-TNFα incriminée.
La survenue d’un psoriasis et/ou d’une pustulose palmo-plantaire sous anti-TNF » α ne traduit pas une résistance au
traitement et ne constitue pas une indication systématique d’arrêt de prescription de la molécule incriminée.
Les infections cutanées, majoritairement sans gravité, constituent l’effet indésirable dermatologique le plus »
fréquemment rencontré au cours du traitement par les anti-TNFα.
L’augmentation du risque de carcinome cutané épidermoïde sous anti-TNF »α reste controversé. Il impose une
surveillance dermatologique régulière, particulièrement chez les patients à risque ayant reçu des immunosup-
presseurs au long cours ou une photothérapie prolongée.

Figure 1. Psoriasis développé après 2 mois de trai-
tement par adalimumab d’une maladie de Crohn
chez une femme âgée de 26 ans. Atteinte pustuleuse
palmaire (A) et plantaire (B).
A
B
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Effets indésirables dermatologiques des anti-TNFα
MISE AU POINT
après le début du traitement (moyenne : 9,5 mois),
sans différence significative suivant le type de molé-
cule (11). La survenue de cet effet indésirable ne
traduisait pas une résistance au traitement dans
les indications rhumatologiques et gastro-entéro-
logiques. Cliniquement, il s’agissait le plus souvent
d’un psoriasis cutané en plaques (deux tiers des cas)
et/ ou pustuleux palmo-plantaire (un tiers des cas)
[figures 1A et B] ou, rarement, d’un psoriasis en
gouttes ou inversé. Une atteinte unguéale psoria-
sique était rare. L’évolution du psoriasis induit ou
aggravé était constamment favorable après l’arrêt de
l’anti-TNFα incriminé. Cette évolution a été analysée
rétrospectivement dans une méta-analyse pour
44 patients : régression complète chez 21 d’entre
eux (48 %), rémission partielle chez 20 patients
(45 %) et stabilité de l’éruption psoriasique chez
3 patients (7 %) [11]. Ces résultats étaient proches
de ceux constatés en cas de maintien de l’anti-TNFα
avec adjonction d’un traitement antipsoriasique
seul ou combiné : dermocorticoïdes, analogues de
la vitamine D en topique, photothérapies UVB ou
PUVA (psoralène-UVA), acitrétine, méthotrexate
et ciclosporine. Une récente étude rétrospective,
observationnelle et monocentrique française sur
12 cas de psoriasis induits ou aggravés par les anti-
TNFα confirme ces résultats (12). Si un probable effet
de classe est suspecté, un changement de molécule
est possible, entraînant parfois et de façon impré-
visible la récidive du psoriasis ou de la dermatose
psoriasiforme.
Plusieurs hypothèses physiopathologiques sont
suspectées (13-15) :
déclenchement d’une infection secondairement ➤
inductrice de psoriasis, par analogie aux pustuloses
palmo-plantaires réactionnelles à des infections
digestives à Yersinia ou Chlamydia trachomatis ;
sécrétion accrue d’interféron α (cytokine clas- ➤
siquement inductrice de psoriasis) par les cellules
dendritiques plasmocytoïdes régulées par le
TNFα ;
augmentation de l’expression de récepteurs ➤
chémokiniques, tel que CXCR3, qui promeuvent l’in-
filtration cutanée de lymphocytes T autoréactifs.
Vasculite cutanée
De récentes revues de la littérature ont permis de
colliger 113 observations de vasculites induites par les
anti-TNFα, majoritairement au cours du traitement
de la PR (16, 17). Les molécules incriminées étaient
essentiellement l’étanercept (52 %) et l’infli ximab
(42 %), les deux premiers anti-TNFα commercialisés.
Les symptômes se développaient en moyenne après
38 semaines de traitement. Les lésions cutanées
étaient notées près de 9 cas sur 10 : purpura (57 %),
ulcérations cutanées (9 %), nodules (9 %), vascu-
lite digitale et éruption maculo-papuleuse (5 %)
[figures 2A et B]. L’atteinte cutanée débutait parfois
au site d’injection sous-cutanée pour l’étanercept
puis diffusait secondairement. Une atteinte systé-
mique associée était présente dans un quart des cas
et touchait le système nerveux périphérique (16 %),
le rein (13 %), le système nerveux central (4 %) et le
poumon (3 %). Sur le plan anatomopathologique,
il s’agissait majoritairement d’une vasculite leuco-
cytoclasique (63 %), parfois nécrosante (17 %) ou
lymphocytaire (6 %). L’évolution à l’arrêt de l’anti-

Figure 2. Vasculite cutanée avec biologie lupique
au cours du traitement d’une PR par infliximab.
A. Papules érythémateuses et œdémateuses du
front. B. Érythème des bords latéraux des doigts
et des pulpes.
A
B
La Lettre du Rhumatologue • N° 349 - février 2009 | 19
MISE AU POINT
TNFα était variable : régression complète (67 %),
amélioration ou régression partielle (25 %), absence
de résolution (8 %). Elle justifiait l’adjonction d’un
traitement par corticothérapie orale (1 fois sur 4) ou
immunosuppresseur/immunomodulateur (15 % des
cas) comme le cyclophosphamide, le léflunomide,
les immunoglobulines intraveineuses ou la ciclospo-
rine. La réintroduction de l’anti-TNFα entraînait une
récidive des symptômes dans 75 % des cas.
Lupus érythémateux
systémique/syndromes lupiques
La survenue de lupus érythémateux systémique
(LES)/ syndromes lupiques (SL) induits par les anti-
TNFα est clairement documentée dans la littéra-
ture (16, 18). Sa fréquence a été estimée à 0,19 %
dans une étude rétrospective multicentrique française
portant sur 22 cas de lupus érythémateux induits par
les anti-TNFα (étanercept et infliximab) [18]. Une
récente revue de la littérature a permis de colliger
92 observations de LES/ SL induits par l’infliximab
(40 cas), l’étanercept (37 cas) et l’adalimumab
(15 cas) [16]. La pathologie traitée par les anti-
TNFα était majoritairement la PR. Les symptômes
se développaient en moyenne après 41 semaines de
traitement. Il s’agissait d’authentiques LES induits
(au moins 4 des critères de l’American Rheumatism
Association [ARA]) dans près d’un tiers des cas. Les
autres situations cliniques étaient hétérogènes :
lupus préexistant latent révélé par les anti-TNFα,
syndromes lupiques (3 critères de l’ARA), ou critère
lupique parfois purement biologique avec présence
d’anticorps antinucléaires sans traduction clinique.
Les signes cutanés lupiques à type de rash malaire,
de photosensibilité ou de lupus discoïde étaient
présents dans 67 % des cas, et plus fréquemment
observés avec l’étanercept. Les autres atteintes
systémiques étaient articulaires (31 %), générales
(23 %), plus rarement rénales, pulmonaires ou
neurologiques. L’ évolution à l’arrêt de l’anti-TNFα
était presque constamment favorable, en moyenne
en 10 mois, mais justifiait l’adjonction d’un traite-
ment par corticothérapie orale, immunosuppresseur
(méthotrexate, cyclophosphamide, mycophénolate,
azathioprine) ou immunomodulateur (léflunomide)
dans 1 cas sur 2. Plusieurs hypothèses pathogéniques
sont évoquées :
augmentation du nombre de particules anti- ➤
géniques ou pro-apoptotiques circulantes immuno-
gènes (nucléosomes) inductrice de la production
d’autoanticorps sur un terrain génétiquement
prédisposé ;
déplacement de l’équilibre Th1-Th2 en faveur ➤
du phénotype Th2 ;
augmentation du risque d’infections bacté- ➤
riennes potentiellement inductrice d’une activation
polyclonale lymphocytaire B et de la production
d’autoanticorps.
Infections cutanées
Elles représentent l’effet indésirable dermatolo-
gique le plus fréquemment rapporté au cours des
traitements par anti-TNFα (un quart des cas) [19].
Il s’agit le plus souvent :
d’infections cutanées banales fungiques comme ➤
les mycoses à dermatophytes (figures 3A et B), les
onychomycoses ou les candidoses ;
d’infections cutanées bactériennes : folli culite, ➤
érysipèle, surinfection bactérienne d’eczéma,
furoncles ;
ou plus rarement d’infections virales à herpes- ➤
virus.

Figure 3. Dermatophytie cutanée à Trichophyton
rubrum d’une main, compliquée d’une onychomy-
cose au cours d’un traitement prolongé par étaner-
cept chez un homme traité pour une PR. A. Érythème
du dos des mains et dystrophies unguéales d’origine
mycosique. B. Collerette érythémateuse, discrète-
ment vésiculeuse, témoignant du caractère actif de
l’infection cutanée à T. rubrum.
A
B
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Effets indésirables dermatologiques des anti-TNFα
MISE AU POINT
Des infections cutanées plus sévères peuvent être
observées : abcès sévère du flanc à staphylocoque
doré résistant à la méthicilline (20), fasciite nécro-
sante (21), développement de condylomes génitaux
profus et de Molluscum contagiosum (22), nocardiose
cutanée primaire (23).
Carcinomes cutanés, mélanome
et lymphomes cutanés
Le développement plus ou moins rapide (entre 2 à
34 mois) de carcinomes épidermoïdes cutanés ou
muqueux (en particulier génitaux) après l’instau-
ration d’un traitement par étanercept au cours du
traitement de la PR ou du psoriasis a été rapporté
dans une dizaine d’observations (24-27). Cepen-
dant, à l’heure actuelle un surrisque de carcinome
épidermoïde cutané au cours du traitement par
étanercept ne peut être affirmé, comme en témoigne
leur faible incidence rapportée au cours des études
de surveillance postmarketing, estimée à 1 cas sur
10 000 patients-années (28). De même, l’analyse
rétrospective d’une cohorte de 1 442 patients
atteints de PR et traités par étanercept, avec un
recul cependant limité à 5 ans, n’a pas mis en
évidence d’augmentation significative du risque de
carcinome épidermoïde par rapport à la population
générale (28). Néammoins, le risque de carcinome
épidermoïde semble être légèrement augmenté (odd-
ratio de 1,5) dans une large étude observationnelle
américaine portant sur 13 000 patients atteints de
PR et traités par biothérapie (infliximab, étanercept,
adalimumab et anakinra) [29]. De plus une récente
méta-analyse de 9 études randomisées contre
placebo – incluant 3 493 PR traitées par infliximab
ou adalimumab durant au moins 12 semaines et
1 512 patients atteints de PR traités par placebo – a
identifié un surrisque de carcinomes cutanés, unique-
ment pour de fortes doses d’infliximab (≥ 6 mg/ kg
toutes les 8 semaines) ou d’adalimumab (≥ 40 mg
toutes les 2 semaines) [30]. Dans tous les cas, une
stricte surveillance clinique est indiquée chez des
patients souvent considérés comme étant à risque
élevé de carcinome, en cas d’antécédents de photo-
thérapie PUVA (risque majoré au-delà d’une dose
cumulée de 2 500 joules) [31] ou de prise au long
cours d’immunosuppresseurs (en particulier de prise
de ciclosporine au-delà de 1 an).
De rares observations de développement ou de
récidive tardive d’un mélanome sont décrites dans
la littérature sans qu’une implication directe de la
molécule anti-TNFα soit établie (32). Une large étude
observationnelle américaine est cependant en faveur
d’un risque augmenté de survenue de mélanome
(odds-ratio de 2,3) [30]. Ces constatations doivent
inciter à la prudence en cas d’antécédent de méla-
nome, en raison de son risque de récurrence tardive
et de son potentiel métastatique élevé.
Quelques rares observations de lymphomes cutanés
et/ ou leucémiques (syndrome de Sézary) [33, 34]
développés au cours de traitements par anti-TNFα
ont également été rapportées, sans que la respon-
sabilité de ces molécules puisse actuellement être
établie. ■