quelle prise en charge en pratique pour les eruptions paradoxales

Vendredi 7 Octobre 2011
Institut Pasteur, Paris
Quelle prise en charge pour les
éruptions paradoxales induites
par les inhibiteurs du TNF ?
Pr François AUBIN, Besançon
Eruptions paradoxales induites
par les inhibiteurs du TNF
« Apparition sous anti-TNFα
d’une pathologie habituellement
guérie ou améliorée par les anti-TNFα ».
Efficacité dermatologiques des anti-TNF:
- Psoriasis +++
- Vascularites, maladie de Behçet
- Sarcoïdose
- Dermatoses neutrophiliques: Pyoderma gangrenosum
et maladie de Verneuilh (hidradénite suppurée)
I- Eruptions psoriasiformes sous anti-TNF-α
α
Femme, 37 ans
Lombalgies et talalgies inflammatoires depuis 2003. Plusieurs épisodes d’uvéite entre
2006 et 2007 → Diagnostic de SPA.
Echec des AINS. Début adalimumab en décembre 2007 avec extinction rhumatisme et
uvéite.
Apparition de novo 13 mois plus tard de lésions pustuleuses des paumes et des
plantes.
Homme, 60 ans, Humira® entre Aout 2010 et Février 2011, pour SPA
avec uvéite.
Efficacité mais apparition de lésions de psoriasis de novo corps et PP.
Homme, 38 ans, Rémicade® pour RCH, en rémission depuis Aout 2008.
Apparition de lésions de psoriasis de novo corps et plis.
Femme de 23 ans, Crohn: ATCD de psoriasis
chez son père; Rémission; psoriasis sous
Rémicade®, puis sous Humira ®. Stop Humira®
en Février 2010. Stop Novatrex® à S6 car effets
secondaires digestifs.
Plaques peu infiltrés sur les 4 membres,
vulvaire, cuir chevelu et palmaire +++ et
plantaire.
Eruptions psoriasiformes sous anti-TNFα
Epidémiologie:
– > 170 cas rapportés dans littérature. Observé par 63% des
rhumatologues.
– Femme (70%)
– PR (50%), SPA (22%), MICI (16%), ACJ, RP, Behçet….
– Infliximab (53%), etanercept (29%), adalimumab (18%).
Ko JM et al. J Dermatolog Treat 2009; 20:100-8.
Collamer AN et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 996-1001.
2001 à 2007.
9826 PR sous anti-TNF (40% etanercept, 33% infliximab, 28% adalimumab),
2280 PR sous traitement conventionnel.
25 apparitions de psoriasis de novo ds groupe anti TNF versus 0 ds groupe contrôle.
Incidence estimée: 1.05 pour 1000 personnes-année (95%IC 0.67 à 1.54).
Risque plus élevé sous adalimumab (x 4 par rapport etanercept, x 3 par
rapport à infliximab).
Présentation clinique des éruptions
psoriasiformes sous anti-TNFα
•
Début précoce: 1 à 3 mois après introduction. Extrêmes: qqs j à 48 mois.
•
Pathologie sous-jacente le plus souvent en RC ou RP.
•
Psoriasis pustuleux (52% des cas)
– Atteinte palmo-plantaire +++
•
Psoriasis vulgaire:
– zones inhabituelles (périnée, grands plis).
– Cuir chevelu
•
Psoriasis en gouttes
– Plus rare.
•
Atteinte unguéale possible.
Sari I et al. J Rheumatol 2006; 33: 1411-4.
Cohen JD et al. J Rheumatol 2007; 34: 380-5.
Wendling D et al. Joint Bone Spine 2008; 75:315-8.
Ritchlin C et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1541-4.
Evolution des éruptions psoriasiformes
sous anti-TNFα
• Poursuite du traitement possible dans grande majorité
des cas, avec molécule initiale ou autre anti-TNFα
(79%):
– RC: 25%
– RP: 33%
– Soit abstention, soit émollients, soit DC, soit
photothérapie, soit rétinoïdes, soit MTX, soit
ciclosporine.
• Si arrêt des anti-TNF-α: RC dans 96% des cas.
Collamer AN et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 996-1001
Evolution des éruptions psoriasiformes
sous anti-TNFα
• Effet classe-dépendant:
– Décrit avec toutes les molécules ciblant le TNFα ,
– Récidive chez patients ayant utilisé différents anti-TNFα,
– Négativité des tests allergologiques,
– Guérison pathologie sous-jacente: blocage effectif du TNFα.
Collamer AN et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 996-1001.
Cohen JD et al. J Rheumatol 2007; 34: 380-5.
Sari I et al. J Rheumatol 2006; 33: 1411-4.
Richette P et al. J Rheumatol 2007; 34:438-9.
Particularités des éruptions psoriasiformes dans
MICI ?
•
Etude rétrospective 2004 à 2009 par questionnaire de ts les cas éruptions psoriasiformes
au cours Crohn et RCH traités par anti-TNF.
•
62 patients. F/H: 2/1. 32 ans. ATCD pso ds 23%.et 77% de novo
•
Infliximab (73%), adalimumab (24%), certolizumab (3%).
•
Apparition après 17 mois de traitement (infliximab), 12 mois (adalimumab), 4.5 mois
(certolizumab).
•
•
Atteinte scalp (64%) et plis (43%) +++, 35% PPP.
MICI quiescente.
•
Arrêt définitif anti-TNF pour lésions non contrôlées nécessaire chez 40% malades,
avec régression des lésions en 3 semaines.
Rahier JF et al (GETAID). Psoriasiform and eczematiform lesions associated with anti-TNF therapy: characteristics and natural
history in 85 patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastoenterol Hepatol 2011
Histologie des éruptions psoriasiformes
13 patients (PR, SPA, RhumPso, IBD).
Contrôles: LED, lichen, psoriasis
Aspect psoriasisforme avec aspects lichénoïdes focaux et spongiose
Parakératose, hyperkératose, acanthose.
Lésions cellules basales, nécroses kératinocytaires, infiltrat dermique superficiel.
Spongiose avec œdème épiderme.
Seneschal et al. Br J Dermatol 2009; 161:1081-1088
Infiltrat LT CD3+ plus important
que dans psoriasis avec
augmentation CD8+/CD4+
(LED et lichen)
Augmentation expression locale
de MxA ds éruptions psoriasiformes,
traduisant une induction locale d’IFNα.
Signature IFN de type I, comme
dans LE et LP
Physiopathologie des éruptions
psoriasiformes sous anti-TNFα
• Modification équilibre cytokinique vers un profil Th1 et
Th17 local?
– Anti-TNFα: augmentation activité cellules dendritiques
plasmacytoides dermiques et augmentation synthèse
interféron de type I (profil Th1).
– Anti-TNFα: induction paradoxale synthèse IL17 dans
modèles murins (profil Th17).
Le blocage du TNFα
TNFα
α INHIBITION
TNFα
α
Cellules dendritiques
plasmacytoïdes
INHIBITION
MATURATION
pDC
INFα
α
Inhibition de la
production de INFα
α
G.C. De Games. Arch Dermatol. 2007;143:223-31.
INFα
α
Stimulation de la
production d’INFα
α
Conséquences du blocage du TNFα (modèle murin)
TNFα
α
IL-1β
β
IL-6
IL-17
IL-21
IL-22
IL-36
Stimulation de
l’expression des
cytokines
inflammatoires
H.L. Ma et al. Arthritis Rheum 2010.
Notley CA et al. J Exp Med 2008.
Carrier Y et al. J Invest Dermatol 2011.
FoxP3
Inhibition de l’expression
de FoxP3 dans la peau
FoxP3 + Treg
Diminution du
nombre des Treg
dans les ganglions
lymphatiques
CAT en cas éruption psoriasiforme sous anti-TNFα
•
Evaluer sévérité éruption psoriasiforme.
•
Evaluer nécessité de l’anti-TNFα dans la pathologie traitée.
•
Si atteinte cutanée importante et alternative thérapeutique aux anti- TNFα : arrêt
anti-TNFα et remplacement par autre IS.
•
Si atteinte cutanée importante et absence alternative thérapeutique aux antiTNFα : remplacement anticorps par récepteur soluble (et vice versa).
•
Si atteinte cutanée peu importante: poursuite traitement anti-TNFα et traitement
dermatologique.
•
Traitement dermatologique: émollients, DC, photothérapie, rétinoïdes, MTX,
ciclosporine.
Viguier M, et al. Exp Rev Clin Immunol 2009.
Viguier M. et al. Rev Rhum 2011.
II- Anti-TNF et Vascularite paradoxale
• Mr M., 44ans
• ATCD:
– Rectocolite hémorragique, diagnostiquée en
2002:
• Corticothérapie
• Cyclosporine et purinéthol
• Rémicade depuis 2007
• TTT habituel: Rémicade,Loxen,Tiapridal, Préviscan
• RCH en rémission
• Hospitalisé pour une éruption des membres inférieurs,
des lombes et des bras
• Dernière cure de Rémicade: 6 semaines auparavant
• Pas de nouveaux traitements introduits
Biologie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pas de thrombopénie
Sd inflammatoire: CRP: 55, VS: 55, fibrinogène: 5,9
Hyper IgA à 4 g/l
Augmentation des Bglobulines à l’EPS
Hypocalcémie par carence en vitamine D
Ac antinucléaires: 1/80
Ac anti myéloperoxydase et anti protéïnase 3 négatifs
Protéinurie des 24h: négative
Cryoglobuline: négative
Facteur rhumatoïde: négatif
Complexes immuns circulants: négatifs
VHC, VHB négative
Biopsie cutanée
– Aspect de vascularite leucocytoplasique
– IF: dépots d’IgA et de C3 vasculaire
• TTT par 3 jours de bolus de Solumédrol à 120 mg:
– Régression du purpura vasculaire
•
•
•
•
MAIS RECIDIVE DE LA RCH
CS et Métoject 25 mg/sem: rectorragies +++
Echec Imurel et Purinéthol
Colectomie totale avec iléostomie et sigmoïdostomie
Homme de 19 ans avec Crohn sous adalimumab
Anti-TNF et Vascularite
– > 100 observations (Ramos-Casals, Medicine 2007)
– 84% pour des rhumatismes articulaires, 6% pour des maladies de Crohn, 4%
pour des arthrites juvéniles, 3% pour des SPA, 3% pour des rhumatismes
articulaires
– 52%: étanercept, 42% de l’infliximab, 4% de l’adalimumab
– Délai d’apparition moyen: 9 mois après le début de l’anti TNF
– 10% poussée de vascularite connue
– Vascularites cutanées: 87%
– Manifestations cutanées principales:
• 57%: purpura palpable
• 9%: lésions ulcérées
• 9%: lésions nodulaires
– Anapathologie:
• 63%: vascularite leucocytoclasique
• 17%: vascularite nécrotiques
• 6%: vascularite lymphocytique
PR-ADA
Anti-TNF et Vascularite
- Biologie:
Anticorps antinucléaires: 27 cas
ANCA: 10 cas
Cryoglobuline: 5 cas
Anticorps anti ADN dans 4 cas
Antiphospholipides: 3 cas
- Atteintes viscérales:
- neurologiques: 24% des cas
- rénales: 20-25% des cas
- défaillance multi-viscérale et 2 décés (2%)
Anti-TNF et Vascularite
Mohan N, 2004: 35 cas de vasculites leucocytoclasiques
- 20 ETN et 15 IFX
- Délai: 28 sem (2-100)
- 63% d’amélioration après arrêt anti-TNF
- Réintroduction positive 6 patients et négative pour 3 patients
Saint Marcoux B, CRI, 2006: 39 cas rhumatologiques (2004-2005)
- durée moyenne traitement anti-TNF 9.6 mois +/- 13.4 (0.5-80 mois)
- atteinte cutanée: 33/39
- atteinte neurologique périphérique: 10/39
- atteinte rénale: 7/39
- atteinte cérébrale: 3/39
- FAN 32/39, ANCA 5/39
- stop anti-TNF 33/39
- 1 DC, 18 rémission spontanée, 14 traités par CS et/ou IS
Ramos-Casals, Medicine 2007
Evolution-CAT
Anti-TNF et Vascularite
Stop anti-TNF: 90% des cas
Evolution à l’arrêt de l’anti-TNFα
α variable
Régression compléte (70%)
Amélioration ou régression partielle (20%)
Absence de régression (10%)
Adjonction d’un traitement
CS systémique (25%)
Immunosuppresseur (15%)
Réintroduction = récidive dans ¾ des cas
III- Dermatoses granulomateuses
paradoxales sous anti-TNFα
α
• Sarcoïdose
– Survenue entre 2 à 60 mois après début,
– Atteinte essentiellement pulmonaire, mais aussi cutanée, parotidienne
ou neurologique,
– Se méfier lymphome ou tuberculose si atteinte pulmonaire.
• Granulome annulaire
• Dermatite interstitielle granulomateuse
• Néphropathie interstitielle granulomateuse
• Nodules rhumatoïdes
Ishiguro T et al. Intern Med 2008; 47: 1021-5.
Viguier M et al. Ann Dermatol Venereol 2009.
IV- Dermatoses neutrophiliques
paradoxales sous anti-TNFα
α
Vandevyvere K, Luyten FP, Verschueren P, et al. Pyoderma gangrenosum developing during therapy with TNFantagonists in a patient with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2007.
Jaimes-López N, et al. Development of pyoderma gangrenosum during therapy with infliximab.
J Dermatol Case Rep 2009
Brunasso AM, Laimer M, Massone C. Paradoxical reactions to targeted biological treatments: a way to treat and
trigger? Acta Derm Venereol 2010.
Eruptions paradoxales induites
par les inhibiteurs du TNF
QUE FAUT IL RETENIR ?
- Nécessité d’un diagnostic dermatologique +/- biopsie
- Evaluer nécessité de poursuivre ou non les anti-TNFα
- Alternative thérapeutique pour la pathologie traitée ?
- Si lésions localisées et peu sévères:
. poursuivre les anti-TNFα
. +/- traitement local ou systémique
- Si lésions étendues ou sévères:
. stop anti-TNFα et CI à la réintroduction (vascularite)
Viguier M, et al. Exp Rev Clin Immunol 2009.
Viguier M. et al. Rev Rhum 2011.