Vendredi 7 Octobre 2011 Institut Pasteur, Paris Quelle prise en charge pour les éruptions paradoxales induites par les inhibiteurs du TNF ? Pr François AUBIN, Besançon Eruptions paradoxales induites par les inhibiteurs du TNF « Apparition sous anti-TNFα d’une pathologie habituellement guérie ou améliorée par les anti-TNFα ». Efficacité dermatologiques des anti-TNF: - Psoriasis +++ - Vascularites, maladie de Behçet - Sarcoïdose - Dermatoses neutrophiliques: Pyoderma gangrenosum et maladie de Verneuilh (hidradénite suppurée) I- Eruptions psoriasiformes sous anti-TNF-α α Femme, 37 ans Lombalgies et talalgies inflammatoires depuis 2003. Plusieurs épisodes d’uvéite entre 2006 et 2007 → Diagnostic de SPA. Echec des AINS. Début adalimumab en décembre 2007 avec extinction rhumatisme et uvéite. Apparition de novo 13 mois plus tard de lésions pustuleuses des paumes et des plantes. Homme, 60 ans, Humira® entre Aout 2010 et Février 2011, pour SPA avec uvéite. Efficacité mais apparition de lésions de psoriasis de novo corps et PP. Homme, 38 ans, Rémicade® pour RCH, en rémission depuis Aout 2008. Apparition de lésions de psoriasis de novo corps et plis. Femme de 23 ans, Crohn: ATCD de psoriasis chez son père; Rémission; psoriasis sous Rémicade®, puis sous Humira ®. Stop Humira® en Février 2010. Stop Novatrex® à S6 car effets secondaires digestifs. Plaques peu infiltrés sur les 4 membres, vulvaire, cuir chevelu et palmaire +++ et plantaire. Eruptions psoriasiformes sous anti-TNFα Epidémiologie: – > 170 cas rapportés dans littérature. Observé par 63% des rhumatologues. – Femme (70%) – PR (50%), SPA (22%), MICI (16%), ACJ, RP, Behçet…. – Infliximab (53%), etanercept (29%), adalimumab (18%). Ko JM et al. J Dermatolog Treat 2009; 20:100-8. Collamer AN et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 996-1001. 2001 à 2007. 9826 PR sous anti-TNF (40% etanercept, 33% infliximab, 28% adalimumab), 2280 PR sous traitement conventionnel. 25 apparitions de psoriasis de novo ds groupe anti TNF versus 0 ds groupe contrôle. Incidence estimée: 1.05 pour 1000 personnes-année (95%IC 0.67 à 1.54). Risque plus élevé sous adalimumab (x 4 par rapport etanercept, x 3 par rapport à infliximab). Présentation clinique des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα • Début précoce: 1 à 3 mois après introduction. Extrêmes: qqs j à 48 mois. • Pathologie sous-jacente le plus souvent en RC ou RP. • Psoriasis pustuleux (52% des cas) – Atteinte palmo-plantaire +++ • Psoriasis vulgaire: – zones inhabituelles (périnée, grands plis). – Cuir chevelu • Psoriasis en gouttes – Plus rare. • Atteinte unguéale possible. Sari I et al. J Rheumatol 2006; 33: 1411-4. Cohen JD et al. J Rheumatol 2007; 34: 380-5. Wendling D et al. Joint Bone Spine 2008; 75:315-8. Ritchlin C et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1541-4. Evolution des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα • Poursuite du traitement possible dans grande majorité des cas, avec molécule initiale ou autre anti-TNFα (79%): – RC: 25% – RP: 33% – Soit abstention, soit émollients, soit DC, soit photothérapie, soit rétinoïdes, soit MTX, soit ciclosporine. • Si arrêt des anti-TNF-α: RC dans 96% des cas. Collamer AN et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 996-1001 Evolution des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα • Effet classe-dépendant: – Décrit avec toutes les molécules ciblant le TNFα , – Récidive chez patients ayant utilisé différents anti-TNFα, – Négativité des tests allergologiques, – Guérison pathologie sous-jacente: blocage effectif du TNFα. Collamer AN et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 996-1001. Cohen JD et al. J Rheumatol 2007; 34: 380-5. Sari I et al. J Rheumatol 2006; 33: 1411-4. Richette P et al. J Rheumatol 2007; 34:438-9. Particularités des éruptions psoriasiformes dans MICI ? • Etude rétrospective 2004 à 2009 par questionnaire de ts les cas éruptions psoriasiformes au cours Crohn et RCH traités par anti-TNF. • 62 patients. F/H: 2/1. 32 ans. ATCD pso ds 23%.et 77% de novo • Infliximab (73%), adalimumab (24%), certolizumab (3%). • Apparition après 17 mois de traitement (infliximab), 12 mois (adalimumab), 4.5 mois (certolizumab). • • Atteinte scalp (64%) et plis (43%) +++, 35% PPP. MICI quiescente. • Arrêt définitif anti-TNF pour lésions non contrôlées nécessaire chez 40% malades, avec régression des lésions en 3 semaines. Rahier JF et al (GETAID). Psoriasiform and eczematiform lesions associated with anti-TNF therapy: characteristics and natural history in 85 patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastoenterol Hepatol 2011 Histologie des éruptions psoriasiformes 13 patients (PR, SPA, RhumPso, IBD). Contrôles: LED, lichen, psoriasis Aspect psoriasisforme avec aspects lichénoïdes focaux et spongiose Parakératose, hyperkératose, acanthose. Lésions cellules basales, nécroses kératinocytaires, infiltrat dermique superficiel. Spongiose avec œdème épiderme. Seneschal et al. Br J Dermatol 2009; 161:1081-1088 Infiltrat LT CD3+ plus important que dans psoriasis avec augmentation CD8+/CD4+ (LED et lichen) Augmentation expression locale de MxA ds éruptions psoriasiformes, traduisant une induction locale d’IFNα. Signature IFN de type I, comme dans LE et LP Physiopathologie des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα • Modification équilibre cytokinique vers un profil Th1 et Th17 local? – Anti-TNFα: augmentation activité cellules dendritiques plasmacytoides dermiques et augmentation synthèse interféron de type I (profil Th1). – Anti-TNFα: induction paradoxale synthèse IL17 dans modèles murins (profil Th17). Le blocage du TNFα TNFα α INHIBITION TNFα α Cellules dendritiques plasmacytoïdes INHIBITION MATURATION pDC INFα α Inhibition de la production de INFα α G.C. De Games. Arch Dermatol. 2007;143:223-31. INFα α Stimulation de la production d’INFα α Conséquences du blocage du TNFα (modèle murin) TNFα α IL-1β β IL-6 IL-17 IL-21 IL-22 IL-36 Stimulation de l’expression des cytokines inflammatoires H.L. Ma et al. Arthritis Rheum 2010. Notley CA et al. J Exp Med 2008. Carrier Y et al. J Invest Dermatol 2011. FoxP3 Inhibition de l’expression de FoxP3 dans la peau FoxP3 + Treg Diminution du nombre des Treg dans les ganglions lymphatiques CAT en cas éruption psoriasiforme sous anti-TNFα • Evaluer sévérité éruption psoriasiforme. • Evaluer nécessité de l’anti-TNFα dans la pathologie traitée. • Si atteinte cutanée importante et alternative thérapeutique aux anti- TNFα : arrêt anti-TNFα et remplacement par autre IS. • Si atteinte cutanée importante et absence alternative thérapeutique aux antiTNFα : remplacement anticorps par récepteur soluble (et vice versa). • Si atteinte cutanée peu importante: poursuite traitement anti-TNFα et traitement dermatologique. • Traitement dermatologique: émollients, DC, photothérapie, rétinoïdes, MTX, ciclosporine. Viguier M, et al. Exp Rev Clin Immunol 2009. Viguier M. et al. Rev Rhum 2011. II- Anti-TNF et Vascularite paradoxale • Mr M., 44ans • ATCD: – Rectocolite hémorragique, diagnostiquée en 2002: • Corticothérapie • Cyclosporine et purinéthol • Rémicade depuis 2007 • TTT habituel: Rémicade,Loxen,Tiapridal, Préviscan • RCH en rémission • Hospitalisé pour une éruption des membres inférieurs, des lombes et des bras • Dernière cure de Rémicade: 6 semaines auparavant • Pas de nouveaux traitements introduits Biologie • • • • • • • • • • • • Pas de thrombopénie Sd inflammatoire: CRP: 55, VS: 55, fibrinogène: 5,9 Hyper IgA à 4 g/l Augmentation des Bglobulines à l’EPS Hypocalcémie par carence en vitamine D Ac antinucléaires: 1/80 Ac anti myéloperoxydase et anti protéïnase 3 négatifs Protéinurie des 24h: négative Cryoglobuline: négative Facteur rhumatoïde: négatif Complexes immuns circulants: négatifs VHC, VHB négative Biopsie cutanée – Aspect de vascularite leucocytoplasique – IF: dépots d’IgA et de C3 vasculaire • TTT par 3 jours de bolus de Solumédrol à 120 mg: – Régression du purpura vasculaire • • • • MAIS RECIDIVE DE LA RCH CS et Métoject 25 mg/sem: rectorragies +++ Echec Imurel et Purinéthol Colectomie totale avec iléostomie et sigmoïdostomie Homme de 19 ans avec Crohn sous adalimumab Anti-TNF et Vascularite – > 100 observations (Ramos-Casals, Medicine 2007) – 84% pour des rhumatismes articulaires, 6% pour des maladies de Crohn, 4% pour des arthrites juvéniles, 3% pour des SPA, 3% pour des rhumatismes articulaires – 52%: étanercept, 42% de l’infliximab, 4% de l’adalimumab – Délai d’apparition moyen: 9 mois après le début de l’anti TNF – 10% poussée de vascularite connue – Vascularites cutanées: 87% – Manifestations cutanées principales: • 57%: purpura palpable • 9%: lésions ulcérées • 9%: lésions nodulaires – Anapathologie: • 63%: vascularite leucocytoclasique • 17%: vascularite nécrotiques • 6%: vascularite lymphocytique PR-ADA Anti-TNF et Vascularite - Biologie: Anticorps antinucléaires: 27 cas ANCA: 10 cas Cryoglobuline: 5 cas Anticorps anti ADN dans 4 cas Antiphospholipides: 3 cas - Atteintes viscérales: - neurologiques: 24% des cas - rénales: 20-25% des cas - défaillance multi-viscérale et 2 décés (2%) Anti-TNF et Vascularite Mohan N, 2004: 35 cas de vasculites leucocytoclasiques - 20 ETN et 15 IFX - Délai: 28 sem (2-100) - 63% d’amélioration après arrêt anti-TNF - Réintroduction positive 6 patients et négative pour 3 patients Saint Marcoux B, CRI, 2006: 39 cas rhumatologiques (2004-2005) - durée moyenne traitement anti-TNF 9.6 mois +/- 13.4 (0.5-80 mois) - atteinte cutanée: 33/39 - atteinte neurologique périphérique: 10/39 - atteinte rénale: 7/39 - atteinte cérébrale: 3/39 - FAN 32/39, ANCA 5/39 - stop anti-TNF 33/39 - 1 DC, 18 rémission spontanée, 14 traités par CS et/ou IS Ramos-Casals, Medicine 2007 Evolution-CAT Anti-TNF et Vascularite Stop anti-TNF: 90% des cas Evolution à l’arrêt de l’anti-TNFα α variable Régression compléte (70%) Amélioration ou régression partielle (20%) Absence de régression (10%) Adjonction d’un traitement CS systémique (25%) Immunosuppresseur (15%) Réintroduction = récidive dans ¾ des cas III- Dermatoses granulomateuses paradoxales sous anti-TNFα α • Sarcoïdose – Survenue entre 2 à 60 mois après début, – Atteinte essentiellement pulmonaire, mais aussi cutanée, parotidienne ou neurologique, – Se méfier lymphome ou tuberculose si atteinte pulmonaire. • Granulome annulaire • Dermatite interstitielle granulomateuse • Néphropathie interstitielle granulomateuse • Nodules rhumatoïdes Ishiguro T et al. Intern Med 2008; 47: 1021-5. Viguier M et al. Ann Dermatol Venereol 2009. IV- Dermatoses neutrophiliques paradoxales sous anti-TNFα α Vandevyvere K, Luyten FP, Verschueren P, et al. Pyoderma gangrenosum developing during therapy with TNFantagonists in a patient with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2007. Jaimes-López N, et al. Development of pyoderma gangrenosum during therapy with infliximab. J Dermatol Case Rep 2009 Brunasso AM, Laimer M, Massone C. Paradoxical reactions to targeted biological treatments: a way to treat and trigger? Acta Derm Venereol 2010. Eruptions paradoxales induites par les inhibiteurs du TNF QUE FAUT IL RETENIR ? - Nécessité d’un diagnostic dermatologique +/- biopsie - Evaluer nécessité de poursuivre ou non les anti-TNFα - Alternative thérapeutique pour la pathologie traitée ? - Si lésions localisées et peu sévères: . poursuivre les anti-TNFα . +/- traitement local ou systémique - Si lésions étendues ou sévères: . stop anti-TNFα et CI à la réintroduction (vascularite) Viguier M, et al. Exp Rev Clin Immunol 2009. Viguier M. et al. Rev Rhum 2011.