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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010
200
dossier thématique
Risques organiques
Partie I
Néphrotoxicité✓des✓médicaments✓anti-
cancéreux✓en✓hématologie✓:✓description,✓
mécanismes✓et✓prise✓en✓charge
Nephrotoxicity of anticancer drugs used in haematology: an overview
of mechanisms and treatment strategies to minimize or prevent it
S. Zimner-Rapuch*, N. Janus*, S. Amet*, G. Deray**, V. Launay-Vacher*
* Pharmaciens, service
ICAR, service de néphro-
logie, hôpital de la Pitié-
Salpêtrière, Paris.
** Chef du service
de néphrologie, hôpital
de la Pitié-Salpêtrière,
Paris.
C
ertains traitements anticancéreux présentent
une toxicité rénale. Une meilleure connaissance
de cette néphrotoxicité et de ses mécanismes
permettrait une meilleure prise en charge du patient
ainsi qu’une appréhension e cace d’une éventuelle
dégradation de la fonction rénale suite à l’administra-
tion de ce type de médicament.
Chez le patient atteint d’un cancer, a fortiori s’il est
insuffisant rénal, il s’agit en premier lieu de mettre
en place une bonne adéquation entre l’exposition au
médicament et l’e cacité du traitement. L’adaptation
posologique des traitements anticancéreux selon le
niveau de la fonction rénale constitue la première étape
de prévention de la néphrotoxicité. Par ailleurs, la mise
en place de mesures de prévention s’avère essentielle
chez les patients recevant des traitements dont la
néphro toxicité est connue et avérée.
L’amélioration de la prise en charge passe donc par une
bonne évaluation de la fonction rénale, par l’adaptation
des posologies des traitements anticancéreux au niveau
de la fonction rénale et par la mise en place de moyens
de prévention de la néphrotoxicité.
Adaptation de la posologie
L’évaluation de la fonction rénale est la première étape
avant introduction d’un traitement anticancéreux
néphro toxique. L’utilisation de la formule abrégée
MDRD (aMDRD) est recommandée pour le dépistage
et la strati cation de la maladie rénale. L’unité est le
ml/ mn/1,73 m². Cette formule o re une meilleure pré-
cision que la formule de Cockcroft et Gault et, surtout,
elle peut être utilisée chez les sujets en surpoids et
obèses ainsi que chez les sujets âgés (65 ans et plus),
des populations auxquelles la formule de Cockcroft et
Gault ne doit pas être appliquée.
Pour adapter la posologie des médicaments, il faut
convertir le résultat donné par la formule aMDRD en
ml/mn, à l’aide de la surface corporelle réelle du patient.
R É S U M É Summary
» Certains des médicaments anticancéreux utilisés en hématologie
présentent une toxicité rénale. Parmi ceux-ci fi gurent notamment
les dérivés du platine tels que le cisplatine, et les antifolates tels
que le méthotrexate, qui sont les plus connus. La prévention de
la néphrotoxicité passe en premier lieu par une bonne évaluation
de la fonction rénale avant, pendant et après la chimiothérapie,
et ce à chaque cure. D’autre part, des moyens peuvent être
mis en œuvre afi n de limiter cette toxicité. Les mécanismes de
néphrotoxicité de ces médicaments ainsi que la prévention et
la prise en charge sont développés dans cet article.
Mots-clés✓:✓Hématologie✓–✓Néphrotoxicité✓–✓Sels✓de✓platine✓–✓
Méthotrexate✓–✓Prévention.
Nephrotoxicity have been described with some of anticancer
drugs used in haematological malignancies. Among them,
platinum salts such as cisplatin and antifolates drugs such
as methotrexate, are the most well-known. Prevention of
nephrotoxicity primarily relies on an appropriate evaluation
of renal function before, during and after chemotherapy, at
each course of treatment. Furthermore, means to limit this
toxicity should be used. The mechanisms of nephrotoxicity for
these drugs, its prevention and its management are developed
in this article.
Keywords: Haematology – Renal toxicity – Platinium salts –
Methotrexate – Prevention.

Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010
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Néphrotoxicité des médicaments anticancéreux en hématologie :
description, mécanismes et prise en charge
Chez le patient insu sant rénal atteint d’un cancer, en
particulier chez le sujet âgé, l’utilisation de la formule
aMDRD est recommandée pour estimer la fonction
rénale (tableau I) [1, 2].
Facteurs de risque (tableau II)
Les facteurs de risque de néphrotoxicité sont l’insu -
sance rénale préexistante, ou une association avec des
médicaments modi ant l’hémodynamique glomérulaire
(anti-in ammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs
de l’enzyme de conversion).
Pour le cisplatine, une vitesse de perfusion trop élevée
ou une durée de perfusion trop courte, le tabagisme
(3) et l’hypoalbuminémie (3, 4) constituent également
des facteurs de risque.
Traitements anticancéreux
Les✓anthracyclines
Doxorubicine
La doxorubicine est un médicament indiqué dans les
leucémies aiguës et dans les lymphomes hodgkiniens
et non hodgkiniens. La posologie moyenne est de 40
à 75 mg/m² par cycle, à la fréquence de 1 cycle toutes
les 3 semaines, sans dépasser la dose totale de 550 mg.
La doxorubicine semble être néphrotoxique (5) : un cas
d’insu sance rénale progressive associée à une pro-
téinurie et à des proliférations glomérulaires endo- et
extracapillaires a en e et été rapporté (6). Une étude
décrit également une toxicité rénale se manifestant par
des lésions tubulaires associées à une protéinurie (7).
Si une toxicité rénale a pu être observée, l’imputabilité
reste néanmoins peu claire dans la plupart des cas.
Daunorubicine
La daunorubicine est indiquée en hématologie dans les
leucémies aiguës et dans les lymphomes hodgkiniens
et non hodgkiniens. Sa posologie varie, selon l’indica-
tion, de 30 à 60 mg/m²/j, pendant 3 à 5 jours toutes
les 3 semaines, sans dépasser la dose cumulative de
600 mg/m² chez l’adulte. Un cas de syndrome néphro-
tique observé chez un patient de 33 ans a été rapporté,
survenu 9 jours après l’instauration d’un traitement par
daunorubicine, cytarabine et antibiotiques dont des
aminosides. Les auteurs n’ont pas pu conclure sur la
seule responsabilité de la daunorubicine (8).
Idarubicine
L’idarubicine est indiquée en hématologie dans le traite-
ment des leucémies aiguës myéloïdes (LAM), à la poso-
logie de 20 à 40 mg par semaine, toutes les 4 semaines.
Aucun cas de toxicité rénale aiguë ou progressive sévère
n’a été rapporté à ce jour. Toutefois, une élévation de
la créatinine est décrite dans plusieurs études (9-11).
Les✓sels✓de✓platine
Cisplatine
La posologie usuelle du cisplatine chez le patient ayant
une fonction rénale normale est de 50 à 100 mg/m²
en administration i.v. toutes les 3 à 6 semaines, soit en
perfusion unique, soit en administration fractionnée de
10 à 24 mg/m²/j sur 5 jours. Le cisplatine est fortement
néphrotoxique et provoque une diminution de la  ltra-
tion glomérulaire et une atteinte tubulaire proximale
(12). Des cas de syndromes hémolytique et urémique
secondaires à l’administration de cisplatine ont été
rapportés (13, 14). Généralement, l’atteinte rénale est
précoce, s’installant dès le deuxième jour ; elle est le
Tableau I. Formule de Cockcroft et Gault et formule aMDRD.
Formule de Cockcroft et Gault Formule aMDRD
Clairance de la créatinine en ml/mn
Clcr = [1,23 × (140-âge) × poids (kg) × K]
Créatininémie (μmol/l)
Avec K = 1 chez l’homme
= 0,85 chez la femme
Débit de fi ltration glomérulaire (DFG)
DFG (ml/mn/1,73 m2) = 186,3 × (âge)– 0,203 × (Pcr)– 1,154
(× 1,212 si Afro-Américain et × 0,742 si sexe féminin)
avec Pcr en mg/dl
Tableau II. Facteurs de risque de néphrotoxicité chez le sujet cancéreux.
Âge, sexe, ethnie
Insuffi sance rénale
Comorbidités
État d’hydratation (hyperhydratation ou déshydratation)
Acidose, hypokaliémie, carence en magnésium
Hyperuricémie, uricosurie
Infection, choc septique
Transplantation rénale

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Risques organiques
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plus souvent modérée et réversible après la première
cure mais peut devenir plus importante et irréversible
après plusieurs cures. La néphrotoxicité semble donc
dépendre de la dose totale cumulée. Toutefois, un cas
d’insu sance rénale aiguë (IRA) irréversible a été rap-
porté chez un patient ayant reçu une seule injection
de cisplatine (160 mg) [15]. La prévalence de l’IRA est
de l’ordre de 5 à 10 %. Dans la majorité des cas, l’évolu-
tion est favorable avec une récupération de la fonction
rénale en 2 à 4 semaines ; dans de rares cas, un recours
à l’hémodialyse temporaire est nécessaire. Toutefois,
quelques cas d’une insu sance rénale irréversible sont
décrits (15-17). De plus, même chez un patient parais-
sant indemne sur le plan rénal après un traitement par
cisplatine, une insu sance rénale peut apparaître à
distance (5 à 11 ans) [18]. L’hypomagnésémie est un
autre e et secondaire rénal ; elle survient après une fuite
rénale de magnésium liée à des lésions tubulaires, mais
aussi après une diminution de l’absorption intestinale
du magnésium. L’hypomagnésémie est très fréquente
(75 % des malades), souvent prolongée et di cile à
compenser (12).
Des recommandations sur la prévention de la toxicité
rénale du cisplatine ont été publiées par l’European
Society of Clinical Pharmacy (19). Selon ces recom-
mandations, la fonction rénale doit être évaluée avant
chaque administration de cisplatine, et 3 à 5 jours après.
La fonction rénale doit être estimée soit par le calcul
de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule
de Cockcroft et Gault, soit, de préférence, par le calcul
du débit de  ltration glomérulaire (DFG) à l’aide de la
formule aMDRD (tableau I). Les mesures de prévention
reposent sur l’hydratation : il est essentiel de maintenir
une diurèse abondante. Chez le patient hospitalisé,
l’hyperhydratation sera idéalement réalisée à l’aide de
sérum salé isotonique et sera commencée au moins
12 heures avant l’administration du cisplatine, pour-
suivie durant l’administration (en diluant le cisplatine
avec 1 000 ml de sérum salé) et maintenue pendant 24
heures (12). Avant et après l’injection du médicament,
le volume du sérum salé à perfuser est généralement
de 500 à 1 000 ml par tranche de 2 à 4 heures, à ajuster
selon l’état cardiaque et la diurèse du patient (20). La
diurèse induite par une telle hydratation doit être au
moins de 100 ml/heure (21). Si le patient présente une
oligo-anurie malgré cette hydratation, un avis néphro-
logique est nécessaire, et l’utilisation des diurétiques
est déconseillée. S’il s’agit d’un patient non hospita-
lisé recevant la chimiothérapie en hôpital de jour, on
recommandera une hydratation abondante, per os, de
préférence à l’aide d’une eau riche en sodium (Vichy
Célestins® ou Saint-Yorre® par exemple), la veille et le
lendemain de la chimiothérapie (2 à 3 litres par jour).
Le jour de la chimiothérapie, une hydratation par voie
i.v. sera mise en place selon les règles décrites ci-dessus.
De plus, une seule perfusion administrée pendant une
période prolongée serait moins néphrotoxique que
plusieurs administrations en bolus sur plusieurs jours.
Carboplatine
En hématologie, le carboplatine est indiqué dans les
lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens et dans
les leucémies. Les formules utilisées pour le calcul de
la dose de carboplatine sont celles de Chatelut et de
Calvert (tableau III). La formule de Calvert prend en
compte le DFG calculé à l’aide de la formule de Cockcroft
et Gault. Le carboplatine est un agent néphrotoxique ;
cette néphrotoxicité se manifeste principalement par
une altération de la fonction rénale (22-29). Une étude
réalisée chez 10 patients ayant une fonction rénale nor-
male a montré une diminution moyenne de 19 % de
la clairance de la créatinine après une chimiothérapie
associant 400 mg/m² de carboplatine à J1 et 2 mg de
vincristine à J1 et J8 (toutes les 4 semaines, 5 cures au
maximum). La diminution de la clairance de la créatinine
a été constatée dès la deuxième cure ; aucune modi -
cation de la fonction rénale n’avait été observée lors de
la première cure. Les auteurs de cette étude suggèrent
donc une dose-dépendance de la néphrotoxicité du
carboplatine (29). Néanmoins, dans une autre étude
réalisée chez 44 patients traités soit par carboplatine seul
(13 patients), soit par carboplatine en association avec
l’étoposide et la bléomycine (31 patients), les auteurs
ne rapportent pas de modi cation signi cative de la
Tableau III. Formules de calcul de dose de carboplatine.
Formule de Calvert
Dose (mg) = ASC cible × (DFG + 25)
Formule de Chatelut
Dose (mg) = ASC cible × (0,134 × poids + 218 × poids (1 – 0,00457 × âge) × (1 – 0,314 × sexe)/Scr
ASC cible = aire sous la courbe “cible” de carboplatine désirée.
DFG = débit de fi ltration glomérulaire, estimé en pratique
par la formule de Cockcroft et Gault
[DFG = 0 ml/mn chez l’hémodialysé].
Avec poids en kg, âge en années, sexe = 0 pour les hommes et 1 pour les femmes, et créatininémie (Scr) en µmol/l.
>>>
Myélome Multiple
La vie reprend son cours
L’EFFICACITÉ, LE CONTRÔLE PROLONGÉ (1,2)
REVLIMID® (lénalidomide) gélules COMPOSITION(*) : Gélule dosée à 5 mg (Revlimid 5 mg), 10 mg (Revlimid 10 mg), 15 mg (Revlimid 15 mg), 25 mg (Revlimid 25 mg) de lénalidomide. Excipient à effet notoire : lactose anhydre. INDICATION Revlimid est
indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. POSOLOGIE / MODE D’ADMINISTRATION(*) Revlimid doit être pris chaque jour environ à la même
heure. La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 des cycles récurrents de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les
jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants. Le traitement par lénalidomide ne doit pas être initié si la numération
des polynucléaires neutrophiles est < 1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 109/l ou, selon le niveau d’infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 109/l. Il est recommandé d’ajuster la posologie
pour prendre en charge les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide. Chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution en raison de fréquentes
diminutions de la fonction rénale. Lénalidomide est essentiellement excrété par les reins. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. Des ajustements de posologie sont recommandés en début de
traitement en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d’insuffisance rénale terminale. Lénalidomide ne doit pas être utilisé en pédiatrie. CONTRE-INDICATIONS Femmes enceintes. Femmes susceptibles de procréer, à moins que toutes les conditions
requises par le Programme de Prévention de la Grossesse soient remplies. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI(*) GROSSESSE : En raison d’un effet tératogène attendu chez l’être humain,
les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l’impossibilité de procréer, sinon elle comprend la nécessité d’une contraception
efficace. Les hommes traités par lénalidomide doivent comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou susceptible de procréer, et comprendre qu’il est nécessaire d’utiliser des préservatifs en cas de rapport
sexuel avec une femme susceptible de procréer. Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant 1 semaine après la fin du traitement. AUTRES : • L’association lénalidomide/dexaméthasone est associée à un risque
accru de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire. L’érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution. • Des cas d’infarctus
du myocarde ont été décrits chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risques connus. Par conséquent, une surveillance étroite de ces patients s’impose et des mesures doivent être prises pour essayer de
réduire au minimum tous les facteurs de risque modiables. • L’association lénalidomide/dexaméthasone induit une incidence accrue de neutropénies et de thrombopénies. • Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes
évocateurs d’une hémorragie, notamment en cas de traitement concomitant susceptible d’induire des saignements. Une diminution de la dose de lénalidomide pourra être nécessaire. Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, numération
plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite, doit être réalisé en début de traitement, ainsi que de façon hebdomadaire pendant les 8 premières semaines du traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois, afin de dépister les éventuelles cytopénies.
L’administration concomitante de lénalidomide et d’autres myélosuppresseurs ne doit être entreprise qu’avec précaution. • Chez les patients insufsants rénaux, la posologie devra être adaptée et il est recommandé de surveiller la fonction rénale. • Un contrôle
de la fonction thyroïdienne devra être envisagé. A l’heure actuelle, le potentiel neurotoxique du lénalidomide ne peut être exclu en cas d’administration prolongée. • En raison d’un risque de complications de type syndrome de lyse tumorale, les patients présentant
une charge tumorale élevée avant le traitement doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et de précautions appropriées pendant le traitement. • Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent
faire l’objet d’une surveillance étroite en raison d’une possibilité de réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide. • Le traitement par Revlimid doit être arrêté en cas d’apparition ou de suspicion d’un syndrome de Stevens-Johnson ou d’un syndrome de
Lyell. • Revlimid est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un décit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. • Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent jamais donner leur
médicament à quelqu’un d’autre et qu’ils doivent rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement. INTERACTIONS(*) Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements
hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution. Il ne peut être exclu que l’efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute grossesse. L’administration
de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d’interactions médicamenteuses métaboliques. Il est conseillé de surveiller étroitement la concentration de la warfarine et de la digoxine pendant le traitement
par le lénalidomide. CONDUITE DES VEHICULES ET UTILISATION DES MACHINES(*) Des cas de fatigue, vertiges, somnolences et vision trouble ont été signalés. EFFETS INDESIRABLES(*) Les effets indésirables les plus graves ont été les accidents thrombo-
emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et les neutropénies de grade 4. Les effets indésirables très fréquents sont : neutropénie, thrombopénie, anémie, constipation, diarrhées, nausées, prise et perte de poids, éruptions
cutanées, crampes musculaires, faiblesse musculaire, fatigue, asthénie, œdème périphérique, insomnie. SURDOSAGE(*) Traitement symptomatique. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES(*) Immunomodulateur. Code ATC : L04 AX04. CONSERVATION Pas
de précautions particulières de conservation. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en
cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Pour tous les patients : la prescription nécessite la signature d’un accord de soins. Pour les femmes susceptibles de procréer : la prescription est limitée à 1 mois de traitement ;
un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet patient ; la délivrance doit être effectuée au plus tard
7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse. AMM Boîtes de 21 gélules (3 plaquettes thermoformées de 7 gélules) Revlimid 5 mg : EU/1/07/391/001 (CIP 34009 381 022-5 3),
Revlimid 10 mg : EU/1/07/391/002 (CIP 34009 381 023-1 4), Revlimid 15 mg : EU/1/07/391/003 (CIP 34009 381 024-8 2), Revlimid 25 mg : EU/1/07/391/004 (CIP : 34009 381 025-4 3) (AMM du 14 juin 2007, mise à jour
le 23 mars 2010). Spécialités agréées collectivités publiques, inscrites sur la liste de rétrocession et sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. Base de calcul par UCD des tarifs de responsabilité et des prix
de cession : Revlimid 5 mg : 164,082
e HT (UCD 929815-9), Revlimid 10 mg : 172,037 e HT (UCD 929811-3), Revlimid 15 mg : 181,464 e HT (UCD 929813-6), Revlimid 25 mg : 199,611 e HT (UCD 929814-2)
TITULAIRE DE L’AMM Celgene Europe Limited, Royaume-Uni. Représentant en France : Celgene, S.A.R.L., 16-18 rue du Quatre Septembre, 75002 Paris (*) Pour une information complète, consulter le RCP du médicament
disponible sur le site de l’Afssaps.(mise à jour 04/2010)
(1) Résumé des caractéristiques du produit. (2) Dimopoulos M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007 ; 357 : 2123-32. Durée médiane de la réponse : 16,5 mois bras Rev/Dex ; vs 7,9 mois bras placebo/Dex.
REV/060/05-10-C - Crédit Photos : Getty Images
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Risques organiques
Partie I
dossier thématique
fonction rénale (clairance à l’EDTA) avant et après le
traitement (à 1 mois, avant 3 mois et après 3 mois). Les
doses moyennes de carboplatine étaient de 757 mg
toutes les 3 semaines chez les sujets traités par carbo-
platine seul et de 739 mg toutes les 3 semaines dans le
groupe carboplatine + étoposide + bléomycine (29). Les
cas d’IRA rapportés dans la littérature concernent sur-
tout de fortes doses (1 500 à 2 000 mg/m²) et/ou se sont
manifestés lors de l’association du carboplatine avec
l’ifosfamide et l’étoposide, où l’incidence peut atteindre
29 % avec 8 % de patients hémodialysés (27, 28).
Chez la majorité des patients, l’insu sance rénale sur-
vient quelques jours après la chimiothérapie. L’évolution
est généralement favorable, mais, le plus souvent, la
créatininémie ne retrouve pas ses valeurs antérieures.
Dans une étude portant sur 150 patients sou rant d’une
tumeur germinale et traités par carboplatine (1 500
à 2 000 mg/m²), étoposide (1 200 à 2 400 mg/m²) et
ifosfamide (0 à 10 g/m²) dans le cadre d’un condition-
nement de gre e de moelle, les auteurs rapportent
que le taux de réponse et la survie ne di éraient pas
selon que les patients avaient présenté ou non une
néphrotoxicité. Cependant, un taux plus élevé de trans-
fusions sanguines, une augmentation de la toxicité non
hématologique (cutanée, hépatique, auditive, neuro-
logique) et une plus longue durée d’hospitalisation
ont été observés chez les patients ayant présenté une
néphro toxicité médicamenteuse. Les cellules souches
ont été injectées 48 heures après la dernière adminis-
tration de carboplatine et d’étoposide, et ce délai ne
semblait pas dépendre d’une éventuelle néphrotoxicité
(28). Lors du traitement par carboplatine, une hypo-
magnésémie peut également être observée (30-33). Une
étude menée chez 32 enfants traités pour une tumeur
solide rapporte ainsi une hypomagnésémie chez 15,6 %
d’entre eux, 6 mois après la  n du traitement (30). Dans
une autre étude concernant des patients traités pour un
cancer du poumon, la fréquence de l’hypomagnésémie
était de 7,5 % et 3,7 % respectivement pour les grades
3 et 4 parmi les 53 patients traités à la fois par cétuxi-
mab, carboplatine et paclitaxel (34) et de 3 % parmi
18 patients traités par cétuximab, carboplatine et docé-
taxel (35). Cependant, pour ces deux dernières études,
il faut prendre en compte le fait que le cétuximab peut
être responsable d’une hypomagnésémie (36).
L’hypokaliémie fait partie des e ets indésirables liés
au carboplatine, mais sa fréquence ne semble pas
importante. Dans une étude portant sur 15 femmes
traitées pour un cancer du col de l’utérus et recevant
le carboplatine (ASC cible entre 1,5 et 3,5) en associa-
tion au paclitaxel (50 mg/m²), une seule patiente (soit
7 %) a développé une hypokaliémie de grade 3 à 4 (35).
Une autre étude concernant des patients atteints de
cancer du poumon non à petites cellules observe une
hypokaliémie chez 4 % des sujets traités à la fois par
cétuximab, carboplatine et docétaxel (33).
Une insu sance rénale oligo-anurique obstructive suite
à une hématurie importante a également été observée,
le lendemain d’une cure associant 1 100 mg de car-
boplatine et 250 mg de paclitaxel, chez une patiente
traitée pour un cancer de l’ovaire (36) et chez une autre
patiente avec le même diagnostic 36 heures après la
première cure de chimiothérapie associant 792 mg
de carboplatine (ASC : 6) et 292 mg de paclitaxel (37).
Les✓agents✓alkylants
Melphalan
Le melphalan est indiqué en hématologie dans le
myélome multiple. Les posologies usuelles sont de
0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours toutes les 4
à 6 semaines en administration per os, ou de 100 à
200 mg/m² (environ 2,5 à 5,0 mg/kg) répartis sur 2 ou
3 jours consécutifs en administration i.v. Il semble que
le melphalan puisse induire une IRA (38) associée à un
syndrome néphrotique (39) : une IRA s’est manifestée
après administration de melphalan chez 80 patients
atteints de myélome (40). L’administration de melphalan
pour une amyloïdose primaire a engendré l’apparition
d’une IRA chez 18,8 % d’entre eux dans les 48 heures
suivant la prise. Dans une autre étude, une patiente
ayant développé un syndrome néphrotique dans le
cadre d’un myélome multiple a vu sa fonction rénale
se détériorer, avec une augmentation de sa créatininé-
mie passant de 290 à 600 µmol/l après traitement par
melphalan (39). Au cours du suivi (d’une durée de 1 an),
la fonction rénale de la patiente s’est améliorée avec
disparition du syndrome néphrotique. Cette toxicité
rénale semble donc être réversible.
Ifosfamide
L’ifosfamide est principalement indiqué pour les lym-
phomes non hodgkiniens. La posologie usuelle est de
1,5 à 3 g/m2/j, en association avec d’autres cytostatiques,
par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes
les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de
5 à 10 g/m2/cycle. En perfusion continue de 24 heures,
la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m
2
/j au
maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines. Si
l’ifosfamide doit être administré en perfusions répétées
sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2/j.
L’atteinte rénale peut se manifester par une nécrose
tubulaire aiguë à l’origine d’une IRA (41), par un syn-
drome de Fanconi (42) à l’origine d’anomalies hydro-
>>>

Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010
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électrolytiques (hypophosphorémie, hypokaliémie,
glycosurie, acidose métabolique), par une néphrite
interstitielle (43), une atteinte glomérulaire (44), ou
encore une cystite hémorragique, même lorsqu’il est
utilisé en association avec le mesna (45). L’atteinte tubu-
laire est très prolongée, potentiellement progressive,
et peut conduire à une insu sance rénale chronique
terminale à distance du traitement (46, 47).
Les nitrosourées : lomustine et carmustine
La lomustine et la carmustine sont indiquées dans la
maladie de Hodgkin, dans le lymphome non hodg-
kinien et dans le myélome multiple. La posologie de
la lomustine est de 130 mg/m² toutes les 6 semaines.
La carmustine est administrée à la posologie de 150
à 200 mg / m² par cure, toutes les 6 semaines. La car-
mustine est métabolisée en un composé N-nitroso
sécrété par les cellules tubulaires rénales. La molécule
mère n’étant pas retrouvée dans les urines, cela sug-
gère que la néphrotoxicité serait due au métabolite de
la carmustine (48). La lomustine est potentiellement
néphro toxique ; sa néphrotoxicité est dose-dépendante
et se manifeste après plusieurs cures de chimiothé-
rapie lorsque la dose cumulative dépasse 1 500 mg/
m² (49). L’insu sance rénale terminale engendrée par
la lomustine nécessite un recours à l’hémodialyse (50).
A. Goupil et al. suggèrent de ne pas dépasser la dose
cumulative de 1 200 mg/m² a n d’éviter des complica-
tions rénales (51). Dans l’étude de R.G. Schacht et al. (52),
l’altération de la fonction rénale est progressive, sans
IRA ni signes précoces de dégradation de la fonction
rénale (protéinurie absente), et elle se manisfeste par
une élévation de l’urée sanguine et/ou de la créati-
ninémie, ou par une diminution du DFG. La biopsie
rénale réalisée chez 5 patients sous lomustine a révélé
une atrophie tubulaire, une  brose interstitielle et une
glomérulosclérose (52).
Les✓antifolates✓:✓méthotrexate
Le méthotrexate (MTX) est principalement utilisé en
hématologie dans les leucémies aiguës lymphoblas-
tiques (LAL) et dans les lymphomes malins non hodgki-
niens. La posologie d’entretien est de 15 à 50 mg/m2,
mais il est aussi utilisé à hautes doses (de 1 à 8 g/m2). Le
mécanisme de l’atteinte rénale réside dans une préci-
pitation du médicament et/ou de son métabolite dans
le tubule rénal, provoquant une obstruction tubulaire
(favorisée par un pH urinaire < 7) et une nécrose tubu-
laire aiguë (53). Plusieurs cas de néphrotoxicité ont été
rapportés lors de l’utilisation du MTX à de fortes doses
(54, 55). À l’issue d’une étude réalisée chez 58 enfants,
les auteurs concluent que la néphrotoxicité du MTX
dépend de la dose administrée et non de la dose
cumulative (nombre de cures). Dans la même étude,
les anomalies rénales se sont manifestées par une aug-
mentation de l’excrétion d’alpha-1-microglobuline et
par une diminution de la clairance de la créatinine (56).
Dans la plupart des cas, l’évolution est favorable, la
fonction rénale récupérant en 1 à 3 semaines.
Administré à faible dose (< 25 mg/sem.), le MTX peut
également être responsable d’une diminution signi -
cative de la clairance de la créatinine. Dans une étude
réalisée chez 13 patients ayant une fonction rénale
normale et ne présentant aucun antécédent rénal,
les auteurs rapportent que l’administration de MTX à
la posologie de 15 mg/sem. pendant 4 à 8 semaines
entraîne une diminution signi cative de la clairance
de la créatinine (EDTA-clairance) : 83 ml/mn versus
92 ml/mn à l’inclusion dans l’étude (57). De plus, un
cas clinique rapporte une diminution progressive de
la fonction rénale chez une patiente traitée par MTX à
la posologie de 10 mg/sem. pendant 21 ans pour une
polyarthrite rhumatoïde : sa créatininémie, qui était de
0,6 mg/dl à l’instauration du traitement, est passée à
1,4 mg/dl la 15e année, puis à 2,0 mg/dl la 21e année.
D’autres causes éventuelles d’insu sance rénale ont
été éliminées par les auteurs de l’article. La biopsie
rénale a mis en évidence une  brose glomérulaire et
interstitielle avancée (58). Cependant, une étude rap-
porte les résultats d’une biopsie rénale pratiquée chez
19 patients ayant une fonction rénale normale (clairance
de la créatinine ≥ 70 ml/mn) et recevant du MTX pen-
dant une période de 1 mois à 16 ans pour un psoriasis
(59). Parmi les 19 patients inclus dans cette étude,
3 avaient reçu le médicament sur une période infé-
rieure à 1 an et 4 sur une période supérieure à 10 ans.
La dose cumulative de MTX variait de 30 mg à 14 340
mg et elle dépassait 2 000 mg chez 9 patients. La biopsie
rénale pratiquée sur 1 patient ayant présenté par le
passé une IRA secondaire à une hépatite virale et ayant
reçu une dose cumulative de MTX de 3 190 mg a révélé
une  brose interstitielle modérée et des calci cations
focales des tubules. Toutes les autres biopsies étaient
normales, sans signe d’atteinte glomérulaire, tubulaire
et/ou vasculaire, quelle qu’ait été la dose cumulative
de MTX. Les auteurs concluent que le traitement d’un
psoriasis par MTX administré au long cours n’entraîne
pas d’atteinte rénale, quelles que soient la posologie
ou la dose cumulative de MTX.
La prévention de la néphrotoxicité du MTX repose sur
une bonne hydratation (2 à 3 litres/m²), avec alcali-
nisation systématique des urines ; le pH urinaire est
monitoré et doit être maintenu au-dessus de 7 (admi-
nistration de bicarbonate en plus si besoin). Un moni-
Néphrotoxicité des médicaments anticancéreux en hématologie :
description, mécanismes et prise en charge