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MISE AU POINT
Dans la sclérose en plaques,
une American Academy 2008
très thérapeutique…
About multiple sclerosis: a therapeutic AAN…
T. Moreau*
D’
* Service de neurologie, CHU de
Dijon.
un côté, la maturité des traitements
modernes, déjà largement utilisés, de
l’autre la présentation des résultats d’essais thérapeutiques à l’orée des larges phases III
internationales... De ces nouvelles molécules
émerge la grande famille des mab (monoclonal
antibodies), au mécanisme d’action si élégant : la
cible de ces anticorps thérapeutiques est déduite
des connaissances de la recherche fondamentale
sur les mécanismes de la maladie. La biotechnologie fait le reste et fabrique en grande quantité
les anticorps dont est extraite la région clé qui sera
intégrée dans une immunoglobuline humaine pour
limiter l’immunogénicité.
D’autres médicaments, souvent pris par voie
orale, au mode d’action moins connu ou plus
ubiquitaire, ont été testés avec des résultats fort
encourageants. La démarche est différente : une
efficacité est démontrée dans la maladie, souvent
en premier lieu sur des critères de neuro-imagerie,
puis les chercheurs s’affairent sur le mode d’action
du produit au laboratoire. Pas facile de faire le tri de
toutes ces nouveautés, pas simple d’apprécier leur
rapport bénéfice/risque, de les situer par rapport
au traitement standard déjà utilisé ! Ces sessions
scientifiques s’apparentent de plus en plus à un
défilé de mode incessant, les firmes pharmaceutiques présentant successivement leurs modèles
selon une mise en scène très réfléchie.
Heureusement, il subsiste une partie plus académique, plus indépendante, dans des sessions moins
grand public ou grâce aux communications affichées. Là sont discutés les moyens de diagnostic
à notre disposition (l’OCT, les larmes, l’IRM), mais
aussi les formes particulières de sclérose en plaques
(SEP) [les formes bénignes, le CRION, le Devic].
158 | La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 6 - juin 2008
Puis on revient en France, plein d’informations dans
les oreilles, plein de diapositives dans les yeux,
parfois de synthèse difficile. On discute, on partage
des points de vue, on s’interroge sur ses pratiques
quotidiennes, on imagine l’avenir… sur le parking du
palais des Congrès, dans l’avion de retour ou dans
sa ville d’origine. Ce sont des moments riches, de
partage, irremplaçables…
On traite mieux
La saga des mab
Le natalizumab (Tysabri®) est aujourd’hui largement utilisé dans le monde : 36 700 patients reçoivent ce traitement régulièrement. Plusieurs études
observationnelles de surveillance postessais thérapeutiques ont été mises en place par le laboratoire.
Il s’agit des études TOUCH, TYGRIS, STRATA, qui
nous donnent des informations importantes.
Ainsi, il n’a pas été mis en évidence de nouveaux
cas de leucoencéphalite multifocale progressive
(LEMP), même si, dans un peu moins de 1 % des
cas, la présence du virus JC (JCV) est détectée
par PCR dans le plasma. Cette présence n’est pas
accompagnée d’anomalies radiologiques, ni, bien
sûr, de signes cliniques. Les manifestations d’hypersensibilité de début de traitement semblent être
retrouvées moins fréquemment que dans les essais
thérapeutiques (1 à 4 %). Les infections restent rares
et banales (ORL ou pulmonaires dans 10 à 15 %
des cas). Les anticorps persistants antinatalizumab
ne sont présents que dans 1 % des cas. Trente-six
grossesses ont été menées alors que les patientes
recevaient un traitement par natalizumab. Vingt
Points forts
» Les anticorps monoclonaux dérivés directement de la recherche sont efficaces pour réduire l’activité de la sclérose
en plaques (SEP).
» Une double dose d’IFNβ-1b n’est pas plus efficace qu’une dose simple ou que l’acétate de glatiramère.
» Le diagnostic de SEP, voire la prédiction pronostique, sont au fond des yeux dans les larmes ou avec la tomographie
en cohérence optique.
» Une forme bénigne de SEP à 15 ans risque de ne plus l’être 5 ans après, si elle est accompagnée de troubles
cognitifs.
grossesses se sont déroulées sans difficulté. Trois
avortements spontanés ont été observés. Dans ces
études observationnelles, la majorité des patientes
recevait avant le natalizumab un traitement immunomodulateur, et cette séquence traitement immunomodulateur-natalizumab ne semble pas poser de
problème particulier.
L’étude française TYSEDMUS, programmée prochainement, totalement indépendante et académique,
permettra, grâce au logiciel EDMUS, de confirmer
ces données de sécurité favorables et d’apprécier
l’efficacité à long terme de ce traitement.
O’Connor PW et al. The safety of Tysabri® re-dosing and
treatment (STRATA) study. Neurology 2008;70 (Suppl. 1):
A104(S02.003).
Bozic C et al. Natalizumab utilization and safety in
patients with relapsing multiple sclerosis: updated results
from TOUCH and TYGRIS. Neurology 2008;70 (Suppl. 1):
A104(S02.002).
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (souris-homme) anti-CD20. Il entraîne une
déplétion lymphocytaire B. Dans un essai ouvert
multicentrique réalisé sur 72 semaines, 26 patients
atteints de SEP ont reçu ce traitement, à raison de
deux séries de perfusions séparées de 24 semaines.
Quatre-vingt-douze pour cent d’entre eux ont
terminé l’essai thérapeutique. La tolérance était
tout à fait acceptable, puisque 26 % des malades
ont déclaré des effets indésirables, mais ceux-ci
n’étaient considérés comme sévères que dans 6 %
des cas. Pendant la première perfusion, les patients
décrivaient, pour un quart d’entre eux, des maux
de tête, des frissons, voire une hypotension. Ces
symptômes étaient moins fréquents à la deuxième
perfusion. En revanche, 61 % des malades ont décrit
des infections mineures, en particulier ORL. Sur le
plan biologique, il existait dès la première série
de perfusions une diminution très spectaculaire
des cellules B, et surtout des B mémoires (CD27).
Quarante-quatre pour cent des patients présentaient
une diminution des IgM dans le sang.
En termes d’efficacité, il était constaté une réduction
de la fréquence des poussées à l’issue des deux séries
de rituximab, ainsi qu’une diminution significative
du nombre de lésions rehaussées par le gadolinium
au cours des semaines de traitement.
Bar-Or A et al. A phase I, open-label, multicenter study
to evaluate the safety and activity of rituximab in adults with
relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): 72 weeks
results. Neurology 2008;70 (Suppl. 1):A119(S12.004).
Le daclizumab est un anticorps monoclonal humanisé comprenant 10 % de souris (CDR) intégrés dans
90 % d’une IgG humaine. Il cible le récepteur de
l’interleukine 2, présent sur les cellules T et B activées
ainsi que sur les macrophages. Un essai thérapeutique multicentrique, randomisé versus placebo et
comprenant 230 patients porteurs d’une SEP active,
traités par interféron bêta, a été mis en place avec le
daclizumab. Celui-ci a été administré sur une période
de 24 semaines à raison de 2 mg/kg toutes les
2 semaines versus 1 mg/kg toutes les 4 semaines et
un placebo. Le daclizumab était injecté par voie souscutanée. Tous les patients poursuivaient leur traitement par interféron bêta. Une phase d’extension de
48 semaines d’observation a suivi les 24 semaines de
traitement. Le groupe recevant les plus fortes doses
de daclizumab montrait une diminution de 72 % de
nouvelles lésions prenant le gadolinium, et de 25 %
de réduction pour le groupe daclizumab moins dosé
comparativement au groupe placebo. Dans 38 % des
cas, il existait des réactions inflammatoires au site
d’injection. Les infections étaient retrouvées dans
5 % des cas dans le groupe de patients recevant le
plus haut dosage de daclizumab.
Mots-clés
Sclérose en plaques
Anticorps monoclonaux
Double dose d’IFNβ-1b
Bandes oligoclonales
dans les larmes du CIS
OCT
Key messages
The monoclonal antibodies
deducted from research are
able to reduce multiple sclerosis (MS) activities.
A double dose of IFNβ-1b is
not more efficace than a simple
dose or than a glatiramere
acetate treatment.
The diagnostic and prognosis
of MS are may be in the eyes
with analysis in tears and with
anticoherence tomodensitometry.
A benign MS after 15 years of
evaluation will be not 5 years
later if there are cognitive
impairment.
Keywords
Multiple sclerosis
Monoclonal antibodies
Double dose of IFNβ-1b
Oligoclonal bandes in tears
in CIS
OCT
Kaufman MD et al. A phase II randomized, doubleblinded, placebo-controlled, multicenter study of subcutaneous daclizumab, a humanized anti-CD25 monoclonal
antibody, in patients with active, relapsing forms of multiple
sclerosis – week 44 results. Neurology 2008;70(Suppl. 1):
PL01.003.
L’alemtuzumab (CAMPATH-1H®) a fait l’objet de
la présentation phare des sessions thérapeutiques.
L’alemtuzumab agit sur CD52, qui est présent sur
tous les lymphocytes et les monocytes. Un essai
thérapeutique de phase II comparant l’alemtuzumab
à l’interféron bêta-1a sous-cutané a été mené sur
36 mois. Deux doses d’alemtuzumab étaient testées
en intraveineux par perfusion. Les patients recevaient en début de traitement 5 perfusions sur
5 jours, puis 3 perfusions à un an et à 24 mois. Des
effets indésirables ont été observés dans 7,2 % des
La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 6 - juin 2008 |
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MISE AU POINT
Dans la sclérose en plaques,
une American Academy 2008 très thérapeutique…
cas sous alemtuzumab, contre 5,3 % sous interféron
bêta-1a. Il s’agissait avant tout d’effets indésirables
survenant au cours de la perfusion tels que fièvre
et céphalées. Les infections étaient plus fréquentes
avec l’alemtuzumab (4,2 % versus 1,9 %), mais en
général bénignes. Il existait en revanche des dysthyroïdies auto-immunes chez 23 % des patients traités
par alemtuzumab, contre seulement 3 % chez ceux
qui étaient soignés par interféron bêta-1a. Sur
216 patients, six ont présenté un purpura thrombopénique idiopathique, dont un patient est décédé par
hémorragie cérébrale. Sur le plan clinique, à 36 mois,
les patients recevant l’alemtuzumab présentaient une
réduction de 74 % de la fréquence des poussées et
de 71 % de handicap confirmé comparativement aux
patients sous interféron bêta-1a. Les paramètres IRM
suivaient une même évolution favorable, aussi bien
sur le volume lésionnel en T1 que sur celui en T2. Cet
anticorps monoclonal, qui nécessite donc des précautions d’utilisation et des modalités de surveillance
très rigoureuses, semble constituer le médicament
le plus puissant jamais utilisé dans la SEP.
Coles A et al. Alemtuzumab compared with subcutaneous high-dose IFNβ-1a in treatment-naïve relapsingremitting multiple sclerosis: primary efficacy outcomes
of CamMS223 at 3 years. Neurology 2008; 70(Suppl. 1):
A228 5S22.006.
À propos des traitements
conventionnels…
L’étude PRECISE indique que l’acétate de glatiramère permet de retarder la survenue d’un deuxième
événement démyélinisant du système nerveux
central (SNC) après un symptôme cliniquement
isolé (CIS). Quatre cent soixante-dix-huit patients,
randomisés, ont reçu soit de l’acétate de glatiramère
soit un placebo après un épisode monofocal du SNC,
celui-ci s’exprimant pour un tiers d’entre eux par une
névrite optique. Les malades recevant le traitement
actif avaient un deuxième événement 386 jours
plus tard que les malades recevant le placebo. Ce
bénéfice était observé quelle que soit la sémiologie
du premier épisode. Les données IRM confirmaient ce
bénéfice clinique, avec une diminution des nouvelles
lésions T1 prenant le gadolinium ainsi que des lésions
T2 à un an et à 2 ans. En revanche, il n’y avait pas
de différence entre les deux groupes concernant les
“trous noirs” en séquence T1.
BEYOND est à ce jour la plus importante étude,
en nombre de malades, menée sur les immunomodulateurs dans la SEP. Elle avait pour objet de
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comparer une double dose ou un dosage standard
d’interféron bêta-1b (Betaferon®) à un traitement
par acétate de glatiramère (Copaxone®), administrés pendant 24 mois, chez des patients atteints
de SEP rémittente, ayant présenté au moins une
poussée durant l’année précédant l’inclusion. Au
total, 897 patients ont reçu un traitement standard d’interféron bêta-1b, 899 une double dose
et 448 de l’acétate de glatiramère. Les 3 groupes
étaient comparables quant aux caractéristiques
démographiques et cliniques. Plus de 80 % des
patients de chaque groupe ont été jusqu’à la fin de
l’étude. L’analyse du risque de poussée sur les 2 ans
d’étude n’a mis en évidence aucune différence significative. Le pourcentage de patients totalement libres
de poussée et le délai d’apparition d’une nouvelle
poussée étaient donc identiques dans les trois bras.
En revanche, en IRM, les patients traités par acétate
de glatiramère présentaient plus de lésions T2 ou
de lésions prenant le gadolinium que les malades
sous interféron bêta-1b. Concernant la tolérance, les
symptômes pseudo-grippaux étaient plus fréquents
avec l’interféron bêta-1b, mais les douleurs et le
prurit sur les sites d’injection étaient plus souvent
retrouvés avec l’acétate de glatiramère. Les 28 % de
patients ayant des anticorps anti-interféron persistant dans les groupes interféron ne semblaient pas
avoir plus de risques de poussée ni d’aggravation
de l’EDSS que ceux qui n’en présentaient pas. Cette
étude est essentielle pour confirmer l’absence d’effet
dose pour l’interféron bêta-1b et la non-supériorité
clinique de l’interféron bêta-1b par rapport à l’acétate de glatiramère.
L’effet des traitements immunomodulateurs sur la
grossesse semble non significatif. Une équipe allemande, qui a suivi 52 patientes ayant commencé
leur grossesse sous interféron bêta et 26 autres
l’ayant commencée sous acétate de glatiramère,
fait part de résultats rassurants. Ainsi, il n’était pas
observé plus de malformations congénitales ou
d’avortements spontanés dans les groupes traités
par interféron bêta ou par acétate de glatiramère
que chez les sujets contrôles SEP ou les sujets sains.
La SEP semble en revanche entraîner la naissance
d’enfants de plus petit poids.
Hellwig K et al. Multiple sclerosis: effects of immunomodulatory therapy on pregnancy outcome – a clinical
study – preliminary results. Neurology 2008; 70(Suppl. 1):
A270(P05.069).
L’efficacité du traitement des poussées par corticoïdes, semble la même en IRM, que ceux-ci soient
administrés en perfusion ou par voie orale. Une
MISE AU POINT
équipe italienne a traité 40 patients avec soit 1 g par
jour pendant 5 jours de corticoïdes i.v., soit 500 mg
deux fois par jour pendant 5 jours par voie orale avec
protection gastrique. Une IRM était réalisée à 7 jours
puis à 28 jours. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes sur le nombre de lésions
prenant le gadolinium. À une semaine, l’amélioration
EDSS était plus nette par voie i.v. que par voie orale ;
néanmoins, cela n’était pas confirmé à 4 semaines.
Sur le plan de la tolérance, il était observé plus de
dysgeusies lors du traitement per os.
Martinelli V et al. A short-term MRI study comparing high-dose oral versus intravenous methylprednisolone in MS relapses. Neurology 2008;70(Suppl. 1):
A83(P02.135).
Les molécules innovantes
Le FTY720, ou fingolimod, module le récepteur
sphingosine-1-phosphate présent dans le SNC. Pour
faire suite à une phase II réalisée sur 6 mois et au
cours de laquelle le FTY720 (deux dosages différents)
avait montré sa capacité à réduire le taux annualisé
de poussée versus placebo, une phase III d’extension
a été menée. Le FTY720 était pris par voie orale. Au
cours de cette phase III, les patients initialement sous
placebo ont reçu 1,25 mg ou 5 mg de FTY720 alors
que les malades traités durant la phase II gardaient
leur dosage de traitement.
À 24 mois, tous les patients recevaient 1,25 mg de
FTY720. Au total, 250 malades ont reçu le médicament à 36 mois. Quatre-vingt-dix pour cent des
patients n’avaient plus de lésion rehaussée par le
gadolinium à 36 mois et 70 % étaient libres de
nouvelles lésions T2. Le taux annualisé de poussée
était réduit sous traitement (0,2), et 70 % des
patients étaient libres de poussée à 36 mois.
La tolérance était acceptable, avec seulement 15 %
d’infections banales (ORL surtout), des céphalées
dans 30 % des cas, surtout dans le bras le plus dosé.
Les transaminases peuvent augmenter dans 16 %
des cas.
Comi G et al. Oral FTY720 (fingolimod) in patients
with relapsing multiple sclerosis. 3-year extension
shows sustained low relapse rate and MRI. Neurology
2008;70(Suppl. 1):A120(S12.005).
La cladribine est un analogue de la purine aux
propriétés antilymphocytaires (diminution des
CD4 et des cytokines pro-inflammatoires). Vingtsix patients ont reçu de la cladribine en sous-cutané,
par cures de 5 injections par mois versus placebo,
pendant 6 mois ; ils ont été suivis pendant un an.
Les IRM étaient réalisées à 6, 12 et 18 mois. Le
nombre et le volume des lésions gadolinium (+)
étaient réduit de 98 % sur 18 mois comparativement
au groupe placebo, la même évolution favorable
était observée avec le nombre de lésions T2. La tolérance semblait bonne, avec parfois une anémie et
une hypoplaquettose.
Sipe JC et al. The efficacy of cladribine in relapsingremitting multiple sclerosis: magnetic resonance imaging
data from a randomized, double-blind, placebo-controlled,
18 month, phase II trial. Neurology 2008;70(Suppl. 1):
A105(S02.004).
Le BHT-3009 est un vaccin anti-MBP injecté par voie
intramusculaire. Une étude de phase III ayant inclus
289 patients a évalué une injection i.m. de BHT3009 (deux dosages différents) à 0, 2 et 4 mois, puis
chaque mois pendant 44 semaines, versus placebo.
La tolérance était bonne. Il était constaté une réduction de 61 % des nouvelles lésions gadolinium entre
la 8e et la 48e semaine, mais pas entre la 28e et la
48e semaine et seulement avec le dosage le plus
faible. Les anticorps anti-MBP étaient spectaculairement réduits dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
chez les patients recevant un petit dosage.
Garren H et al. Results from phase IIb trial of a
myelin basic protein encoding DNA vaccine for relapsing multiple sclerosis. Neurology 2008;70(Suppl. 1):
A227(S22.003).
On diagnostique mieux
Les larmes
Cinquante-quatre patients ayant présenté un
syndrome isolé du SNC ont bénéficié d’une analyse
du LCR par ponction lombaire et d’une recherche
de bandes oligoclonales (BO) dans les larmes par
isoélectrofocalisation par bandelette de Schirmer.
Les BO étaient retrouvées chez 72 % des patients
dans le LCR et chez 37,8 % des malades dans les
larmes, avec une concordance de 71 %. Tous les
malades avec des BO dans les larmes en avaient
également dans le LCR.
Les auteurs proposent, devant un CIS, de réaliser une
recherche de BO dans les larmes avant de réaliser
une ponction lombaire, qui ne sera pratiquée qu’en
cas de négativité des larmes.
Calais G et al. Tears analysis: a new standard for
multiple sclerosis diagnosis. Neurology 2008;70 (Suppl. 1):
A378(P07.144).
La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 6 - juin 2008 |
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MISE AU POINT
Dans la sclérose en plaques,
une American Academy 2008 très thérapeutique…
L’OCT
(tomographie en cohérence optique)
Cas particuliers
Les formes bénignes
L’OCT mesure l’épaisseur rétinienne. Cinquantehuit patients atteints de SEP de formes différentes
(24 rémittentes, 10 secondairement progressives), sans
antécédent de névrite optique, ont eu une OCT avec
mesure de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses
rétiniennes (CFNR) au niveau des 4 quadrants rétiniens
et un bilan ophtalmologique des deux yeux.
La CFNR était amincie dans toutes les formes de SEP
comparativement aux cas contrôles, de façon statistiquement significative. L’importance de l’amincissement des fibres était corrélée à la durée d’évolution
de la maladie, à l’acuité visuelle ou à la sensibilité
aux contrastes, et, à un moindre degré, à l’EDSS.
L’OCT pourrait donc être corrélée au pronostic, d’où son
utilisation récente dans les essais thérapeutiques.
Meyniel C, Vasseur V, Gout O. Retinal nerve fiber layer
assessed by OCT in different forms of multiple sclerosis.
Neurology 2008;70(Suppl. 1):A261(05.031).
La substance grise en IRM
L’atrophie cérébrale globale est un fait connu dans
la SEP. Pour apprécier la proportion d’atteinte de
la substance blanche (SB) et de la substance grise
(SG), une équipe anglaise a suivi 73 malades (29 CIS,
33 SEP rémittentes, 11 SEP secondairement progressives) pendant 20 ans en moyenne. L’EDSS moyen
était de 2,5.
Une atrophie de la SB et de la SG était observée de
façon significative chez les malades comparativement à des sujets témoins sains (p ≤ 0,001). L’atrophie de la SG était significativement plus importante
en cas de SEP secondairement progressive qu’en cas
de SEP rémittente (p = 0,003) ; elle était également
plus importante en cas de SEP rémittente qu’en cas
de CIS (p < 0,001).
En revanche, il n’existait pas de différence concernant
la SB entre les SEP rémittentes, les SEP secondairement progressives et les CIS. L’atrophie de la SG,
mais pas celle de la SB, était corrélée au handicap
(p < 0,01 pour l’EDSS et p < 0,01 pour le MSFC).
Fisniku LK et al. Grey matter and white matter volumes
at 20-year follow-up of MS and CIS cohort seen from onset.
Neurology 2008;70(Suppl. 1):A242 (S32.001).
162 | La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 6 - juin 2008
L’objectif de cette étude était de mettre en évidence
des marqueurs prédictifs de perte du statut de
SEP bénigne. La définition de SEP bénigne utilisée
pour les 61 malades étudiés était un EDSS ≤ 3,0
après 15 ans d’évolution. Après un suivi moyen
de 4,5 ± 0,4 ans, 29 % d’entre eux ont perdu leurs
caractéristiques de SEP bénigne (EDSS ≥ 4), avec
une prédominance masculine. L’âge, la durée de la
maladie, le nombre de poussées pendant l’année
précédant l’inclusion et la prise d’un traitement de
fond n’influençaient pas ce changement de statut.
L’atteinte cognitive, définie avec la batterie de Rao
et le test de Stroop, était constatée à l’inclusion
chez 46 % des malades ; elle était significativement
corrélée au risque de perte du statut bénin au cours
du suivi (p = 0,002). En IRM, le volume lésionnel
en T2 et en T1, le volume cortical et le Mtr de la
SG étaient également prédictifs du passage de la
SEP bénigne à la SEP non bénigne.
Portaccio E et al. Brain MR changes and cognitive
impairment may predict short-term disease progression
in benign multiple sclerosis. Neurology 2008;70 (Suppl. 1):
A207(P04.153).
CRION ou Devic
Le CRION (chronic relapsing inflammatory optic
neuritis) est une neuropathie optique inflammatoire à rechutes. Ce syndrome peut être le
début de l’expression clinique d’une maladie de
Devic. À partir d’un travail multicentrique français, 24 patients classés CRION (≥ 2 épisodes
de névrites optiques) ont été suivis en moyenne
pendant 5,8 ans. Vingt-cinq pour cent d’entre eux
avaient à l’inclusion des anticorps anti-NMO. À la
fin du suivi, 20,8 % avaient présenté une myélite
(délai moyen : 3,2 ans), en particulier les malades
séropositifs au début du suivi (50 %). Les deux
entités, CRION et maladie de Devic, doivent être
maintenues.
De Seze J et al. Chronic relapsing inflammatory optic
neuritis (CRION): is it neuromyelitis optica? Neurology
2008;70(Suppl. 1):A261(P05.029).
O