RÔLE DE L`HÔTE DANS LA SURVENUE DES PNEUMOPATHIES
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RÔLE DE L’HÔTE DANS LA SURVENUE DES PNEUMOPATHIES GRAVES 4 octobre 2014 Julie Toubiana Variabilité individuelle face à l’infection Accès aux soins Traitement antibiotique Facteurs environnementaux Non microbiens Allaitement (co-infections, tabac, médicaments) Microbiens (virulence…) Phénotype clinique Agent infectieux Réponse innée Réponse adaptative Phénotype biologique Facteurs Agression pulmonaire quotidienne Terrain génétiques 1010 particules/jour 5x108 alvéoles (100 m2) Facteurs liés à l’hôte D’apres Casanova JL; Nat Rev Immunol 2004 Variabilité individuelle face à l’infection Facteurs environnementaux Non microbiens (co-infections, tabac, médicaments) Microbiens (virulence…) Phénotype clinique Agent infectieux Réponse innée Réponse adaptative Phénotype biologique Terrain Facteurs génétiques Facteurs liés à l’hôte D’apres Casanova JL; Nat Rev Immunol 2004 or immaturity Liver and kidney failure Diabetes JT2 Immunité innée: première ligne de défense PAMPs PRRs Induction de l’immunité acquise Activation complément Opsonisation Phagocytose Expression de cytokines Diapositive 5 JT2 Cette infection Julie TOUBIANA; 11/10/2010 Les acteurs de l’immunité pulmonaire: Phase soluble Reconnaissance, opsonisation, bactéricidie • Complément • Collectines (MBL, SP-A, SP-D) • Peptides antimicrobiens (défensines, cathélicidines) • Cytokines Collectines : Fonctions du surfactant SP-A & SP-D Souris K.O infectées par H. influenzae Recrutement macrophage alvéolaire clairance microbienne Sécrétion cytokines J immunol 2000 Souris MBL-Deficientes & infections à Staphylococcus Shi L, J Exp Med 2004; 199:1379 Les acteurs: Phase cellulaire • Immunité muqueuse Th-17 (bactéries extra-cellulaires, champignons) • Cellules épithéliales/ endothéliales • Réaction inflammatoire • Reconnaissance • Phagocytose • Peptides anti-microbiens Motifs microbiens….. Reconnus par les récepteurs • Récepteurs d’internalisation • Destruction des pathogènes dans les lysosomes • Processing antigène • Récepteurs de signalisation • Engagement de voies de signalisation et expression de gènes : inflammation et défense anti-infectieuse • Ex: NODs, RIG-I, TLRs Redondance de la reconnaissance par les TLRs Pneumocoque Van der Poll & Opal, Lancet 2009; 374: 1543–56 Souris déficientes TLR4 sont susceptibles au pneumocoque produisant de la pneumolysine Complexité des interactions : TLR2 deficiency improves survival in secondary P. aeruginosa pneumonia Polymicrobial sepsis P. aeruginosa pneumonia D8 TLR2 -/TLR2xTLR4 -/- TLR4 -/WT MyD88 -/- Variabilité individuelle face à l’infection Facteurs environnementaux Non microbiens (co-infections, tabac, médicaments) Microbiens (virulence…) Phénotype clinique Agent infectieux Réponse innée Réponse adaptative Phénotype biologique Terrain Facteurs génétiques Facteurs liés à l’hôte D’apres Casanova JL; Nat Rev Immunol 2004 Variabilité génétique et infection grave Etudes animales - Susceptibilité/résistance à certaines infections chez la souris - Phénotype de susceptibilité/résistance chez la souris K.O Etudes chez l’homme - Variabilité clinique - Différences ethniques - Etudes de jumeaux - Etudes chez les enfants adoptés Variabilité génétique et infection grave Etudes animales - Susceptibilité/résistance à certaines infections chez la souris - Phénotype de susceptibilité/résistance chez la souris K.O Etudes chez l’homme - Variabilité clinique - Différences ethniques - Etudes de jumeaux - Etudes chez les enfants adoptés Variabilité génétique: fréquence allélique et pénétrance Prédisposition mendélienne : monogénique Variants communs: effet polygénique Variabilité génétique: dépendante de l’âge Quel déficit immunitaire pour quel pathogène récepteurs Récepteurs Molécules Bustamante et al. Curr op Immunol 2008 Infections sévères chez l’enfant: polygénique? Stratégies de recherche: - SNP - GWAs - Séquençage Alcais A. Ann. N.Y. Acad Sci 2010 MBL polymorphismes et survie dans les pneumonies communautaires Garcia-Laorden I. J Allergy Clin Immunol 2008;122:368-74 Variant MBL associé à la sévérité et survie dans la mucoviscidose Low serum MBL Normal serum MBL Gènes modificateurs Séquençage de l’ Exome des phénotypes extremes DCTN4 = gène modificatieur infections à Pseudomonas aeruginosa dans la mucoviscidose • 43 enfants avec début précoce d’infection à P. aeruginosa • 48 enfants plus agés qui n’ont pas encore d’infection à P. aeruginosa Conclusion • Il existe une variabilité inter-individuelle face à l’infection • Devant pneumopathie grave: chercher le facteur de risque • Virulence mais aussi… • Hôte • Rechercher déficit immunitaire (transmission mendélienne) • Ig, réponse vaccinale, mais aussi.. • Défaut fonctionnalité du PNN • Déficit au sein des voies de signalisation de la réponse immune • Nouvelles technologies : identification FDR génétiques (SNP) • Genotypage est facile, le séquençage est compliqué, mais l’interprétation encore plus • Il faut bien identifier le phénotype infectieux • Médecine personnalisée (marqueurs, thérapeutique)
