Acides gras et insulinorésistance

03/12/2008
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Effet des acides gras libres sur la sécrétion et l’action de l’insuline: aspects
physiopathologiques
Effet des acides gras libres sur la sécrétion et l’action de l’insuline: aspects
physiopathologiques
Christophe Magnan
[email protected]
Université Paris 7 CNRS UMR 7059
Diabète de type 2
Première épidémie non infectieuse
Diabète de type 2
Première épidémie non infectieuse
Population Diabétique Mondiale (OMS):
135 millions en 1995
300 millions en 2025
tolerance normale intolerance début du diabète diabète confirmé diabète non traité
Glycémie Secretion d'insuline Sensibilité à l'insuline
Etiologie du diabète de type 2
sécrétion d’insuline
augmente
sensibilité à l’insuline
diminue
Euglycémie
?
Prédiabète Diabète

03/12/2008
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Facteurs génétiques de prédisposition
Principal facteur environnemental:
L’obésité
Principal facteur environnemental:
L’obésité
•30% des individus obèses développent un diabète de type 2
•85% des patients diabétiques de type 2 sont obèses
LipotoxicitéLipotoxicité
Accumulation
intramyocellulaire
de triglycérides
Exemple du rat Zucker
(mutation du récepteur de la leptine)
Obèse: ZFF
Obèse et diabétique: ZDF
Normal: ZL
Exemple du rat Zucker
(mutation du récepteur de la leptine)
Obèse: ZFF
Obèse et diabétique: ZDF
Normal: ZL
(Unger, Diabetes, 1995)
Les lipides les plus toxiques: Les Acides Gras Libres (AGL)Les lipides les plus toxiques: Les Acides Gras Libres (AGL)

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AGLAGL
Sécrétion Sécrétion
d’insulined’insuline
Pancréas
Endocrine
InsulinoInsulino--
résistancerésistance
Tissu AdipeuxTissu Adipeux
Muscle
Foie
Comment les AGL peuventComment les AGL peuvent--ils altérer l’homéostasie glucidique ?ils altérer l’homéostasie glucidique ?
AGL et sécrétion d’insulineAGL et sécrétion d’insuline
Pancréas
Endocrine
L’hypothèse qui tient ± la route…
Glucose
G-6-P
Pyruvate
Acetyl-CoA
Glucose
FA Oxidation
Mitochondria
ATP
ATP
KATP Channel Exocytosis
CPT1
FAS
Acyl-CoA
Fatty Acid overload
Fatty Acids
TG
synthesis
(ectopic storage)
(fine regulation)
OAA
Malonyl CoA
ACC
OAA
Acetyl-CoA

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Acyl CoA
Stimulation de l ’exocytose
Acylation de protéines
(PKCs, PLCs)
Apoptose
Effets génomiques
(GLUT2, GK, PDX1, insuline),
via PPARs
Modifications
membranes
Interférence avec
le métabolisme du glucose
Précurseurs de
2nd messagers
(DAG, AA)
Acyl CoA et sécrétion d ’insuline
AGL et NO…

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Le côté obscur des relations AGL/cellule BLe côté obscur des relations AGL/cellule B
Autres pistes ?Autres pistes ?
Itoh et al, Nature 2003
Mesure du calcium intracytoplasmique dans CHO-GPR40 ou CHO Mesure du calcium intracytoplasmique dans CHO-GPR40 ou CHO