Segmentation de la graisse en scanner : cancer colo-rectal métastatique

Segmentation de la graisse en scanner :
un outil pronostique majeur dans le
cancer colo-rectal métastatique
La graisse viscérale : 1er facteur prédictif et pronostique à l’Avastin®
Boris Guiu 1,2
Jean-Michel Petit 2,3
Franck Bonnetain 4
Sylvain Ladoire 2,5
Séverine Guiu 2,5
Jean-Pierre Cercueil 1
Denis Krausé 1
Patrick Hillon 2,6
Bruno Chauffert 2,5
François Ghiringhelli 2,5
1
Département d’Imagerie Médicale – C.H.U. Dijon
2 INSERM U866 « Lipides, Nutrition, Cancer »
3 Département d’Endocrinologie – C.H.U Dijon
4 Département de Biostatistiques – C.G.F.L. Dijon
5 Département d’Oncologie Médicale – C.G.F.L. Dijon
6 Département d’Hépatogastroentérologie – C.H.U. Dijon
[email protected]
Introduction (I)
• Obésité et cancer colo-rectal
– Obésité = facteur de risque de développement d’un CCR
Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997
Calle EE., N Engl J Med 2003
– Obésité = facteur de risque de récidive et de décès après
chimio adjuvante
Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006
– Mécanismes ??
• IGFs ? VEGF ?
• Graisse viscérale (GV) et graisse sous-cutanée (GSC)
– mesurées sur 1 seule coupe de CT
– Secrètent des cytokines, différentes selon origine
– La GV secrète du VEGF
Miyazawa-Hoshimoto S, Diabetologia 2003
Introduction (II)
• Le bevacizumab (Avastin ®) = Anti-VEGF =
standard en 1ère ligne métastatique
• L’influence du BMI, de la GV, de la GSC sur le
devenir des patients métastatiques n’a jamais
été étudiée
• Objectif :
Etudier l’influence du BMI, GV, GSC sur la
réponse et la survie des patients traités en
1ère ligne métastatique
Matériel et Méthodes
• 120 patients traités en 1ère ligne métastatique
• LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab
• 2 groupes
– Groupe Chimiothérapie+Bevacizumab (Avastin ®)
– Groupe Chimiothérapie seule
Groupe Bevacizumab
N = 80
Sexe
Homme
Femme
WHO PS
0
1
2
3
Métastases
Foie
Extra-hépatiques
Foie + autre(s)
Chimio
LV5FU2
FOLFOX
FOLFIRI
Réponse à 2 mois
Réponse complète
Réponse partielle
Stabilisation
Progression
Groupe Chimiothérapie
N = 40
P
Nombre
%
Nombre
%
34
46
42.5
57.5
21
19
52.5
47.5
0.300
36
32
12
0
45
40
15
0
21
11
6
2
52.5
27.5
15
5
0.169
23
19
38
28.75
23.75
47.5
26
5
9
65
12.5
22.5
0.001
6
39
35
7.5
48.75
43.75
0
9
31
0
22.5
77.5
0.001
6
30
31
13
7.5
37.5
38.75
16.25
3
13
11
13
7.5
32.5
27.5
32.5
0.232
Groupe Bevacizumab
N = 80
Groupe Chimiothérapie
N = 40
P
Nombre
%
Nombre
%
Progression durant le ttt
Oui
Non
16
64
20
80
12
28
30
70
Décès
Oui
Non
58
22
72.5
27.5
18
22
45
55
Moyenne
Médiane (min/max)
Moyenne
Médiane (min/max)
Age (années)
62.6
62 (25 – 91)
66.0
67.5 (30 – 83)
0.026
Poids (kg)
68.1
65 (41 – 110)
68.5
67.5 (43 – 100)
0.747
BMI (kg/m2)
24.6
23.6 (16.9 – 41.4)
24.5
23.6 (16.8 – 39.1)
0.938
Aire de GSC (cm2)
Aire de GV (cm2)
233.07
117.78
193.92 (11.05 – 1279.79)
117.58 (16.11 – 279.20)
216.73
122.465
212.60 (42.51 – 528.92)
116.83 (26.43 – 229.22)
0.987
0.597
ACE (ng/ml)
947.6
12 (0 – 53890)
732.7
22 (0 – 18380)
0.185
Mesure des aires de GSC et GV
• ImageJ software (http://rsb.info.nih.gov/ij/)
• Densités: -190 HU à -30 HU
Yoshizumi T., Radiology 1999
Image non traitée
GSC = 215.41 cm2
GV = 72.08 cm2
Résultats
• Suivi médian
– Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 – 70]
– Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 – 84]
• Réponse au traitement
– Groupe Bevacizumab (Wilcoxon)
• BMI chez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m2, p=0.0022
• GSC chez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm2, p=0.0023
• GV chez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm2, p=0.00001
– Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon)
• BMI chez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m2, p=0.8360
• GSC chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm2, p=0.8684
• GV chez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm2, p=0.8684
Réponse : Groupe Bevacizumab
Le réponse à l’avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée
Guiu B. et al, Gut (In Press)
Réponse (suite)
• Groupe Chimiothérapie
– Aucun facteur n’est associé avec la réponse en univarié
– Pas d’analyse multivariée
• Tests d’interaction (population totale, n=120)
– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.039
– Interaction ttt par Bevacizumab et GSC, p=0.093
– Interaction ttt par Bevacizumab et GV, p=0.005
TTP : Groupe Bevacizumab
Le temps à progression est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée
Guiu B. et al, Gut (In Press)
TTP (suite)
• Groupe Chimiothérapie
– Cox univarié
•
•
•
•
WHO PS 1 : HR = 3.24 [1.25 – 8.40], p =0.016
WHO PS 2 : HR = 3.86 [1.33 – 11.14], p = 0.013
ACE : HR = 1.0002 [1.00002 - 1.0003], p = 0.028
BMI, GSC, GV négatifs
– Pas d’analyse multivariée
• Tests d’interaction (population totale, n=120)
– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117
– Interaction ttt par Bevacizumab et GSC, p=0.236
– Interaction ttt par Bevacizumab et GV, p=0.022
Le TTP n’est influencé par la graisse viscérale que chez les patients traités par bevacizumab
GSC
BMI
P=0.0105
P=NS
P=0.0008
P=NS
BMI
GV
GSC
P=NS
GV
P=NS
Les courbes de survie (TTP) confirment l’effet pronostique de la graisse viscérale
Guiu B. et al, Gut (In Press)
Survie globale : Groupe Bevacizumab
L’effet pronostique de la graisse viscérale est vrai aussi pour la survie globale !
Guiu B. et al, Gut (In Press)
Discussion
• L’obésité est un facteur de risque connu de CCR
• BMI = meilleure mesure de l’obésité ??
Griggs JJ., J Clin Oncol 2008
• Périmètre abdo = mieux
mais…
Pischon T., J Natl Cancer Inst. 2006
• Pas de distinction entre la graisse abdo et sousKuk JL., Am. J Clin. Nutrit. 2005
cutanée
• Intérêt du scanner : 1 seule coupe +++
Tokunaga K., Int. J. Obes. 1983
La graisse est considérée comme un organe endocrine et paracrine
La graisse secrète des cytokines
différentes selon l’origine
(GV ou GSC)
Van Gaal LF., Nature 2006
La GV secrète du VEGF +++
Cao Y., J Clin Invest. 2007
• Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++
Cao Y., J Clin Invest. 2007
• Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GV
Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003
• L’accumulation de GV est associée
–
–
–
–
avec la formation d’adénomes Otake S., Clin Cancer Res. 2005
avec la carcinogénèse colique Cowey SL., Cancer 2005
avec le risque de développer un CCR Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999
Moon HG., Ann Surg Oncol. 2008
avec la PFS des patients opérés
• Le Bevacizumab (Avastin®) est
le traitement standard du CCR
métastatique en 1ère ligne
Hurwitz H., New Engl J Med. 2004
• Le VEGF sérique est associé à
la progression tumorale et au
pronostic
Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005
• Aucun facteur pronostique
validé à ce jour…
“ Until now and despite extensive investigation,
there are no known predictive biomarkers of
VEGF-targeted therapy ”
Ellis LM., Nature reviews 2008
Conclusion
L’aire de GV est le 1er biomarqueur :
- Prédictif de la réponse
- Pronostique de la PFS (TTP)
- Pronostique de la survie globale
…dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin®
Perspectives
• Validation dans une série externe (en cours)
• Vérification des hypothèses physiopathologiques (dosage
VEGF…) en prospectif sur un protocole multicentrique
(projet en cours)
• Application à d’autres cancers (en cours, 1er résultats fin
novembre 2009)
• Les solutions aux grands problèmes viennent
toujours (souvent) de la radiologie*…
*Citation
personnelle n’engageant que le 1er auteur…