L Prise en charge pratique des patients atteints d’un syndrome HNPCC P

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Prise en charge difficile
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La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006
Prise en charge pratique des patients
atteints d’un syndrome HNPCC
Management of HNPCC syndrome
IP T. Lecomte*
L
e syndrome HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal
cancer), aussi connu sous le nom de syndrome de Lynch,
est une forme de prédisposition héréditaire aux cancers
liée à la présence d’une mutation constitutionnelle sur l’un des
gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN
MMR (mismatch repair), mutation qui se traduit dans les cellules
tumorales par un phénotype RER+ (replication error positive) ou
MSI+ (microsatellite instability) [1]. La première description du
syndrome HNPCC date de 1913 et a été complétée en 1966 par
Henri Lynch (2, 3). Parmi les cancers associés à ce syndrome,
les deux plus fréquents sont le cancer du côlon et le cancer de
l’utérus. Les trois principaux gènes MMR impliqués dans la
survenue de ce syndrome sont les gènes hMSH2, hMLH1 et,
plus rarement, hMSH6 (4). Une mutation délétère constitution-
nelle d’un de ces gènes MMR est identifiée dans environ 70 %
des cas. La prévalence des altérations constitutionnelles de ces
gènes dans la population générale est estimée à 1/3 000, ce qui
fait du syndrome HNPCC une maladie génétique fréquente
(5). Le syndrome HNPCC est responsable d’environ 3 % des
cancers colorectaux (6, 7).
BIOLOGIE MOLÉCULAIRE DES CANCERS
ASSOCIÉS AU SYNDROME HNPCC
Les gènes MMR codent pour des enzymes de réparation des
mésappariements de l’ADN. Il s’agit principalement des gènes
hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1 et PMS2 (8). Le syndrome
HNPCC est lié à une mutation délétère constitutionnelle d’un
de ces gènes. Le processus de carcinogenèse observé dans ce
syndrome est lié à des défauts de réparation des erreurs commises
par l’ADN-polymérase lors de la réplication de l’ADN au cours de
la division cellulaire. La transformation cancéreuse d’une cellule
chez un sujet porteur d’une mutation délétère constitutionnelle
d’un gène MMR nécessite l’inactivation de l’autre allèle du même
gène MMR par une altération génétique ou épigénétique délétère
somatique (délétion, mutation ponctuelle ou hyperméthylation
du promoteur). Il s’agit d’un événement précoce, observé dès
le stade d’adénome. Contrairement à l’inactivation d’un gène
suppresseur de tumeur, l’inactivation d’un gène MMR n’inter-
vient pas directement dans la transformation maligne, mais elle
induit secondairement, via des mutations sur des gènes cibles
contenant des séquences microsatellites tels que le gène BAX
et le gène du récepteur de type II du TGFβ, une altération du
contrôle de l’apoptose et du cycle cellulaire. L’inactivation du
POINTS FORTS
Chez un patient atteint d’un cancer colorectal, une enquête
familiale rigoureuse est la première étape permettant de suspecter
le diagnostic de syndrome HNPCC (hereditary nonpolyposis colo-
rectal cancer).
Les deux principaux cancers associés au syndrome HNPCC
sont le cancer du côlon et celui de l’endomètre.
Le syndrome HNPCC est lié à des mutations délétères consti-
tutionnelles des gènes MMR de réparation des mésappariements
de l’ADN, principalement hMSH2 ou hMLH1.
Un diagnostic génétique est possible chez 70 % des patients
atteints de syndrome HNPCC, qu’il sera ensuite possible de
proposer aux apparentés informés par le cas index de la possi-
bilité d’un diagnostic génétique.
Les cancers colorectaux associés au syndrome HNPCC présen-
tent constamment un phénotype tumoral instable RER+ ou MSI+,
qu’il est possible de déterminer au moyen de l’analyse par biologie
moléculaire de marqueurs microsatellites.
La dénition clinique du syndrome HNPCC selon les critères
d’Amsterdam est peu sensible et trop restrictive ; d’où un élargisse-
ment de ces critères et une démarche diagnostique à deux étapes,
dont la première est la détermination du statut tumoral MSI+.
En cas de diagnostic de syndrome HNPCC, des mesures de préven-
tion et de dépistage sont à mettre en œuvre chez tous les apparentés
d’une personne atteinte quand on ne dispose pas d’un diagnostic
génétique, et chez les seuls porteurs d’une mutation délétère consti-
tutionnelle quand on dispose du diagnostic génétique.
Les recommandations de prévention et de dépistage concer-
nent principalement le côlon et l’utérus.
Chez un patient atteint d’un syndrome HNPCC, l’utilisation de
la chromoendoscopie à l’indigo carmin lors d’une coloscopie de
dépistage, recommandée tous les 2 ans à partir de 20 ans, permet
de détecter un plus grand nombre d’adénomes.
Mots-clés : Syndrome HNPCC – Gènes MMR – Cancer du côlon – Can-
cer de l’utérus – Instabilité des microsatellites – Chromoendoscopie.
Keywords: HNPCC syndrome – MMR gene – Colonic cancer –
Endometrial cancer – Microsatellite instability – Chromoendos-
copic colonoscopy.
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours.

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Sujet 1 : (CA) x 24
Sujet 2 : (CA) x 26
Sujet 3 :
Sujet : 1 2 3
Séquence microsatellite (répétition de CA)
Amplication par RCR
puis analyse des produits
d'amplication par
électrophorèse qui permet
de distinguer les variants
du microsatellite étudié
(CA) x 21
Figure 1. Un exemple de marqueur microsatellite.
Microsatellite non
altéré
Instabilité du
microsatellite
N T N T
Exemple de prol d'instabilité
du microsatellite monomorphe
BAT26 dans le cas d'une
tumeur MSI+
Figure 2. Typage d’un marqueur microsatellite. En cas de mi-
crosatellite polymorphe, il est nécessaire de comparer l’ADN
normal à l’ADN tumoral. L’analyse des produits d’amplica-
tion par électrophorèse permet de séparer les deux allèles du
microsatellite en fonction de leur taille (N : ADN normal, T :
ADN tumoral).
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système de réparation de l’ADN MMR confère à la cellule cancé-
reuse un phénotype moléculaire mutateur RER+ se traduisant
généralement par une instabilité des microsatellites, dite MSI+
(9). Les microsatellites sont des séquences d’ADN, généralement
non codantes, constituées de la répétition en tandem d’un motif
de 1 à 4 nucléotides (figure 1).
Ils sont remarquablement abondants et uniformément distri-
bués dans l’ensemble du génome humain. Le motif de base le
plus courant est une répétition de CA (ou de GT), dont il existe
plusieurs dizaines de milliers d’exemplaires dans notre génome.
Chaque microsatellite est présent en un point précis du génome,
le même chez tous les individus ; mais le nombre de répétitions
du motif de base varie énormément d’un individu à l’autre. Les
microsatellites, du fait de leur structure répétée, sont difficiles
à répliquer. Au cours de la réplication de l’ADN, ces séquences
sont des cibles privilégiées d’erreurs de l’ADN-polymérase (ajout
ou élimination d’une partie des motifs répétés) responsables de
mésappariements de l’ADN. Mais ces erreurs sont normalement
réparées par les enzymes du système de réparation de l’ADN
MMR. En cas de défaillance de ce système, on observe au niveau
des microsatellites une accumulation d’erreurs qui se traduit par
l’apparition de nouveaux allèles n’existant pas à l’état constitu-
tionnel (figure 2). Ce phénomène, appelé MSI+, est observé dans
les cellules tumorales des cancers survenant chez les patients
atteints d’un syndrome HNPCC. Cependant, ce phénotype
moléculaire n’est pas spécifique du syndrome HNPCC, puisqu’il
est observé dans 10 à 15 % des cancers colorectaux sporadiques,
et il est le plus souvent lié à une hyperméthylation du promoteur
du gène hMLH1 conduisant à l’inactivation de la transcrip-
tion de ce gène (10-12). Classiquement, le génotypage de cinq
marqueurs microsatellites comprenant deux marqueurs quasi
monomorphes (BAT25 et BAT26) et trois marqueurs dinucléo-
tidiques polymorphes (D2S123, D5S346 et D17S250) permet la
caractérisation du phénotype d’instabilité microsatellitaire (13).
Les trois marqueurs dinucléotidiques, du fait de leur caractère
polymorphe, nécessitent le génotypage de l’ADN normal (extrait
à partir de la muqueuse colique normale ou des lymphocytes
circulants) et de l’ADN tumoral (extrait des cellules tumorales)
afin de mettre en évidence une instabilité microsatellitaire. Plus
récemment, cinq marqueurs monomorphes microsatellites ont
été définis, permettant de se passer du génotypage de l’ADN
normal pour mettre en évidence une instabilité microsatelli-
taire (14). La détermination du phénotype MSI+, au moyen de
la recherche d’une instabilité microsatellitaire, dans la prise
en charge des patients atteints de cancer colorectal permet la
reconnaissance des cancers se développant dans le cadre du
syndrome HNPCC. À noter que cette recherche nécessite du
matériel tumoral analysable en biologie moléculaire, c’est-à-dire
non fixé dans le liquide de Bouin.
DÉFINITION ET PRÉSENTATION
CLINIQUE DU SYNDROME HNPCC
Le syndrome HNPCC est une maladie à transmission autoso-
mique dominante avec une pénétrance comprise entre 70 et
80 %. La définition clinique du syndrome HNPCC correspond
aux critères d’Amsterdam, établis en 1991 (critères d’Amster-
dam I) puis révisés en 1999 (critères d’Amsterdam II) [tableau I]
(15, 16). Initialement, ces critères n’incluaient que le cancer
colorectal, puis d’autres cancers appartenant au spectre “étroit”
du syndrome HNPCC ont été intégrés dans la version révisée
(cancer de l’endomètre, cancer du grêle et cancer urothélial). Le
spectre “large” du syndrome inclut par ailleurs les cancers de
l’estomac, des voies biliaires et de l’ovaire. Les risques cumulés
des principaux cancers appartenant au spectre du syndrome
HNPCC des sujets atteints sont rapportés dans le tableau II
(17-21).
Chez les patients atteints d’un syndrome HNPCC, le risque
cumulé de cancer toutes localisations confondues à l’âge de
50 ans est d’environ 60 % (22).
Le risque cumulé de cancer colorectal à 70 ans est d’environ
50 %, et il est plus élevé chez l’homme, avec un sex-ratio estimé
à 2 (20). La plupart des études ayant évalué le risque de cancer

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colorectal ont inclus des familles avec une forte pénétrance de la
maladie associée au cancer colorectal car elles répondaient aux
critères d’Amsterdam I (au moins trois apparentés au premier
degré atteints de cancer colorectal), d’où un possible biais de
recrutement associé à une surestimation de ce risque (23). L’âge
moyen de survenue d’un cancer du côlon chez les sujets atteints
de syndrome HNPCC est de 44 ans et, dans 70 % des cas, les
cancers sont localisés entre le cæcum et l’angle colique gauche
(6). Sur le plan anatomopathologique, ils présentent souvent
une faible différenciation, une composante mucineuse et un
infiltrat lymphoïde important. Ces caractéristiques anatomo-
pathologiques sont fréquentes pour l’ensemble des cancers
caractérisés par un phénotype MSI+, qu’ils soient sporadiques
ou liés au syndrome HNPCC. Contrairement à ce que son nom
suggère, le syndrome HNPCC est associé à un processus de
carcinogenèse colorectale via la séquence adénome-cancer. Le
risque élevé de cancer colorectal est dû à une carcinogenèse
colorectale accélérée à partir du stade de l’adénome qui s’engage
plus précocement et rapidement dans le processus de carcino-
genèse. Ceci correspond au concept de l’adénome “agressif”
(24, 25). Il s’agit d’un adénome à risque élevé de transformation
maligne, capable de se transformer en cancer en 2 à 3 ans. Dans
une population ayant un risque de 50 % d’être atteinte d’un
syndrome HNPCC, et soumise à une coloscopie de dépistage,
la prévalence des adénomes varie de 14 à 41 % selon les études
(26-29). Quant à la prévalence des adénomes sur des pièces de
colectomie de patients opérés d’un cancer colorectal et atteints
d’un syndrome HNPCC, elle varie de 20 à 39 % selon les études
(25, 30, 31). En fait, la prévalence des adénomes chez les sujets
atteints d’un syndrome HNPCC est au moins comparable, voire
supérieure, à celle observée dans la population générale, et en
particulier chez les sujets de moins de 40 ans. La répartition des
adénomes sur le cadre colique est différente de celle observée
dans la population générale, avec une prédominance entre le
cæcum et l’angle colique gauche. La prévalence des adénomes
en dysplasie de haut grade semble plus élevée que celle observée
dans la population générale, et elle est également plus élevée
pour les adénomes de petite taille (24). De même, comme dans
la population générale, les adénomes plans sont fréquents et, en
raison de leur caractère plus agressif, ils ont probablement un
rôle important dans le processus de carcinogenèse colorectale
lié au syndrome HNPCC (27). À noter que le caractère instable
des microsatellites est observé dès le stade d’adénome au cours
du syndrome HNPCC (32).
Le risque cumulé d’adénocarcinome de l’endomètre est estimé
entre 40 et 60 % à l’âge de 70 ans (19, 20). L’âge moyen au
diagnostic de cancer de l’endomètre est de 46 ans et, dans environ
un quart des cas, le cancer de l’endomètre est la première mani-
festation tumorale chez les femmes atteintes (22).
Le risque cumulé de développer un cancer colorectal métachrone
20 ans après un premier cancer colorectal est d’environ 50 %, et
celui de développer un cancer du côlon 20 ans après un cancer
de l’endomètre est d’environ 70 % (22).
Enfin, deux variantes phénotypiques du syndrome HNPCC ont
été rapportées (33) :
– le syndrome de Turcot en cas d’association à des tumeurs
cérébrales du type glioblastome ;
– le syndrome de Muir-Torre en cas d’association à des tumeurs
cutanées (kystes sébacés, kérato-acanthomes).
DIAGNOSTIC GÉNÉTIQUE
En cas de suspicion de syndrome HNPCC chez un patient atteint
d’un cancer du spectre du syndrome HNPCC (cas index) il
convient de l’adresser en consultation d’oncogénétique (34).
Les objectifs de cette consultation seront d’établir un arbre
Tableau I. Critères d’Amsterdam établis par l’International Collabo-
rative Group – HNPCC.
Critères d’Amsterdam I (critères classiques)
Famille comportant au moins trois parents atteints de cancer colorectal
histologiquement prouvé et présentant tous les critères suivants :
– l’un des parents atteints est apparenté au premier degré
avec les deux autres sujets atteints
– au moins deux générations successives sont atteintes
– au moins un des diagnostics de cancer colorectal est porté avant l’âge de 50 ans
– une polypose adénomateuse familiale doit être exclue
Critères d’Amsterdam II (critères révisés)
Famille comportant au moins trois parents atteints d’un cancer histologiquement
prouvé appartenant au spectre du syndrome HNPCC (cancer colorectal, cancer de
l’endomètre, cancer de l’intestin grêle, cancer de l’uretère ou des cavités rénales
excrétrices), et présentant tous les critères suivants :
– l’un des parents atteints est apparenté au premier degré
avec les deux autres sujets atteints
– au moins deux générations successives sont atteintes
– au moins un des diagnostics de cancer est porté avant l’âge de 50 ans
– une polypose adénomateuse familiale doit être exclue
Tableau II. Risques cumulés sur la vie des cancers du spectre du syn-
drome HNPCC chez les patients porteurs d’une mutation délétère
d’un gène MMR.
Site Risque
Côlon-rectum 80 %
Endomètre 50-60 %
Ovaire 10 %
Estomac 10 %
Tractus biliaire 5 %
Urothélium 5 %
Grêle 1-5 %

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CANCER (côlon-rectum, utérus, grêle, urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire)
Côlon droit
Consultation d'oncogénétique
Côlon
gauche/rectum
ou adénome
Analyse constitutionnelle des gènes MMR
IHC : immunohistochimie
* Antécédent de cancer du spectre
du syndrome HNPCC.
Extinction
MSH2/MSH6
< 40 ans ou
antécédent*
personnel
40-60 ans ou
antécédent*
1er degré
MSI ?
IHC recommandée
MSI+
MSI–
IHC
Extinction
MLH1
Figure 3. Indications de consultation d’oncogénétique et d’ana-
lyse génétique constitutionnelle des gènes MMR (d’après
Olschwang et al. [34]).
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généalogique, de valider les diagnostics de cancer, de demander
la recherche d’un phénotype tumoral RER+ ou MSI+ au moyen
d’une analyse des cellules tumorales en biologie moléculaire si
cela n’a pas été réalisé, et de poser ou non l’indication d’une
analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR. Si le
diagnostic de syndrome HNPCC est retenu, il sera proposé, en
collaboration avec les différents médecins concernés (gastroenté-
rologue, gynécologue, etc.), une surveillance médicale du patient
et de ses apparentés, en attendant l’éventuelle identification
d’une mutation délétère d’un gène MMR chez le cas index, qui
permettra de ne proposer une surveillance qu’aux apparentés
porteurs de la mutation délétère.
La sensibilité des critères d’Amsterdam II pour la reconnaissance
de familles présentant une mutation délétère constitutionnelle
d’un gène MMR est d’environ 80 %, avec une spécificité d’environ
50 % (8). Ces critères sont en fait peu sensibles et trop restrictifs
et, appliqués à la lettre, ils ne permettent pas d’identifier de
nombreuses familles atteintes d’un syndrome HNPCC. Ils ne
tiennent pas compte, en particulier, de l’effectif de la famille et
des cas de cancers multiples chez un ou plusieurs individus d’une
même famille. En pratique, une approche clinico-biologique
moins restrictive est nécessaire pour identifier cette forme de
prédisposition héréditaire au cancer et permettre ainsi de sélec-
tionner les patients à adresser en consultation d’oncogénétique
(34). Elle repose sur une stratégie à deux étapes pour les patients
ne remplissant pas les critères d’Amsterdam. La première étape
est basée sur la recherche d’une instabilité microsatellitaire
tumorale. Les cancers se développant au cours de ce syndrome
sont quasi constamment de phénotype instable MSI+. Cette
particularité moléculaire sert à la reconnaissance de ces formes
familiales lorsque les critères d’Amsterdam sont incomplets, ce
qui est fréquemment le cas. Le but de la recherche d’un phéno-
type instable MSI+ est de repérer, parmi les patients ayant un
cancer colorectal, le sous-groupe de patients pouvant bénéficier
d’un diagnostic génétique de recherche d’une mutation délétère
constitutionnelle d’un gène MMR. En pratique, la recherche d’un
phénotype instable MSI+ doit être proposée assez largement
afin de ne pas méconnaître des familles à risque très élevé de
cancer qui pourraient bénéficier d’une prise en charge efficace.
Toutefois, la recherche systématique d’un phénotype tumoral
instable MSI+ chez tous les malades atteints d’un cancer colo-
rectal n’est pas réalisable en pratique, car plus de 90 % des cancers
colorectaux ayant un phénotype instable MSI+ surviennent dans
un cadre sporadique. Le recours à quelques critères cliniques
simples pour poser l’indication de ce test permet cependant
d’accroître nettement son efficacité (35). Ainsi, afin d’améliorer
la sensibilité de détection des patients porteurs d’une mutation
constitutionnelle délétère sur un gène MMR au sein d’une popu-
lation atteinte de cancer colorectal, d’autres paramètres, non
limités aux critères d’Amsterdam et prédictifs de la présence
de cette instabilité microsatellitaire, ont été proposés. Il s’agit
tout d’abord des critères dits de “Bethesda”, établis en 1997 puis
révisés en 2004 (36, 37) :
– cancer colorectal diagnostiqué avant l’âge de 50 ans ;
– deux cancers synchrones ou métachrones du spectre large du
syndrome HNPCC, quel que soit l’âge de diagnostic des cancers ;
– cancer colorectal ayant les caractéristiques anatomopatho-
logiques des cancers MSI+ (infiltrat lymphocytaire important,
réaction lymphocytaire Crohn’s-like, cellule en bagues à chaton,
composante mucineuse importante) à un âge inférieur à 60 ans ;
– cancer colorectal avec au moins un apparenté du premier degré
atteint d’un cancer du spectre du syndrome HNPCC, et dans un
cas un âge au diagnostic de cancer inférieur à 50 ans ;
– cancer colorectal avec au moins deux apparentés du premier ou
du deuxième degré atteints d’un cancer du spectre du syndrome
HNPCC, quel que soit l’âge au diagnostic de cancer.
La présence d’au moins un de ces critères est une indication à
la recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+.
Plus récemment, l’expertise collective française pour la prise
charge du syndrome HNPCC a proposé un élargissement
des critères d’Amsterdam pour la recherche d’une mutation
constitutionnelle délétère d’un gène MMR et, en l’absence de
ces critères élargis, une stratégie en deux étapes, utilisant la
recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+ (figure 3) [34].
Afin de privilégier la sensibilité de détection de mutations des
gènes MMR, l’indication d’une consultation d’oncogénétique en
vue d’une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR
sera proposée aux patients atteints d’un cancer du spectre large
du syndrome HNPCC dans les situations suivantes : présence des
critères d’Amsterdam II “élargis” (deux apparentés au premier
degré au minimum, et non trois), cancer diagnostiqué avant
l’âge de 40 ans et/ou antécédent personnel de cancer du spectre
large du syndrome HNPCC.
Quant à la recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+, elle
est à demander pour les patients opérés d’un cancer du côlon
et ayant au moins un des critères suivants : âge au diagnostic
entre 40 et 60 ans ou antécédent au premier degré de cancer
du spectre large du syndrome HNPCC. En cas de phénotype
tumoral instable MSI+, l’indication d’une consultation d’onco-
génétique sera retenue pour une analyse génétique constitu-
tionnelle des gènes MMR.

Prise en charge difficile
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La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006
En cas d’impossibilité d’obtenir une détermination du phénotype
tumoral MSI, l’indication d’une consultation d’oncogénétique en
vue d’une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR
sera proposée en présence de deux apparentés au premier degré
atteints d’un cancer du spectre large du syndrome HNPCC
avant 60 ans ; elle sera à discuter en unité de concertation pluri-
disciplinaire de cancérologie pour les patients avec un cancer
colorectal diagnostiqué entre 40 et 60 ans.
L’immunohistochimie permet d’étudier l’expression par les
cellules tumorales des protéines de réparation des mésappa-
riements de l’ADN hMLH1, hMSH2 ou hMSH6, qui d’ordinaire
sont exprimées dans le noyau des cellules normales (34, 38). L’im-
munohistochimie à la recherche d’une extinction des protéines
hMLH1, hMSH2 ou hMSH6 au sein du tissu tumoral est complé-
mentaire de la recherche d’un phénotype tumoral instable MSI+
en biologie moléculaire. En effet, le taux de faux positifs de
l’immunohistochimie, c’est-à-dire l’absence d’extinction d’une
de ces trois protéines alors que le phénotype tumoral est un
phénotype instable MSI+ en biologie moléculaire, est d’environ
10 %. Ce phénomène est en partie lié au fait que les mutations
de ces gènes ne modifient pas toujours l’épitope reconnu par
l’anticorps. Par conséquent, le diagnostic de syndrome HNPCC
ne peut être rejeté face à l’absence d’extinction d’une protéine
hMLH1, hMSH2 ou hMSH6 en immunohistochimie. En
revanche, après la détection d’un phénotype tumoral instable
MSI+ en biologie moléculaire dans le cadre d’une stratégie en
deux temps, l’immunohistochimie est utile pour orienter la
recherche d’une mutation constitutionnelle sur un gène MMR
dont la protéine ne sera pas exprimée. La même démarche sera
effectuée si d’emblée une analyse génétique constitutionnelle
des gènes MMR est proposée, afin d’être orienté vers le gène
à analyser.
LA CONSULTATION GÉNÉTIQUE EN PRATIQUE 34
Certaines règles régissent la prise en charge des patients en
oncogénétique. Dans le cadre des lois de bioéthique, le décret
n° 2000-570 du 23 juin 2000 fixe les conditions de prescription
et de réalisation des examens relatifs aux caractéristiques géné-
tiques d’une personne : “Chez une personne asymptomatique
mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un
examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que
dans le cadre d’une consultation médicale individuelle. Cette
consultation doit être effectuée par un médecin œuvrant au sein
d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences
cliniques et génétiques. Cette équipe doit se doter d’un protocole
type de prise en charge et être déclarée au ministre chargé de la
Santé selon des modalités fixées par arrêté du ministre chargé
de la Santé. Au cours de cette consultation, la personne doit être
informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens
de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement. Les
examens ne peuvent être prescrits chez un mineur que si ce dernier
ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures
préventives ou curatives immédiates.” Ainsi, la prise en charge d’un
patient suspect d’être atteint d’un syndrome de prédisposition
familiale au cancer se fera au sein d’une équipe pluridisciplinaire
(généticien, oncologue, hépatogastro-entérologue, chirurgien,
psychologue, etc.). Généralement, le motif de consultation en
oncogénétique est la suspicion par le clinicien ayant pris en
charge le patient (le cas index) d’une forme familiale de cancer.
Rarement, il s’agit d’une démarche individuelle de la part d’un
patient. Les deux principaux objectifs de la consultation d’on-
cogénétique sont, d’une part, d’établir un diagnostic et, d’autre
part, d’informer les consultants (cas index et/ou apparentés).
L’information concerne les éléments suivants : la nature du risque
génétique de cancer, son mode de transmission, les modalités
de la prise en charge une fois le diagnostic établi et les moyens
d’intervention pour réduire le risque. Lors de la consultation
initiale d’oncogénétique, les éléments suivants seront recueillis
auprès du cas index afin de déterminer le risque familial : les
données diagnostiques (le ou les comptes-rendus endoscopiques,
opératoires, anatomo-pathologiques), la constitution d’un arbre
généalogique et, si possible, la proposition d’un prélèvement
sanguin à la recherche d’une mutation délétère du gène impliqué
dans le syndrome de prédisposition familiale au cancer suspecté.
Le patient devra être informé des objectifs de ce prélèvement et
des implications du test, qu’il soit porteur ou non d’une mutation
délétère. De même, il devra être averti de l’éventualité d’un test
négatif et de sa signification. La deuxième étape, faisant suite à
une période de réflexion et à la proposition d’un entretien avec
un psychologue, sera la réalisation du prélèvement sanguin,
une fois obtenu un consentement écrit. La troisième étape de
la prise en charge en oncogénétique reposera, d’une part, sur
une démarche diagnostique basée sur l’interprétation des tests
de biologie moléculaire, à la recherche d’une mutation délétère
du gène associé au syndrome de prédisposition familiale au
cancer suspecté, et, d’autre part, sur l’annonce au patient du
résultat des tests, laquelle ne se fera qu’en consultation d’onco-
génétique et après s’être assuré que le patient souhaite que ce
résultat lui soit communiqué. En cas de test positif, ce résultat
devra être contrôlé sur un deuxième prélèvement sanguin indé-
pendant du premier. La durée approximative de l’ensemble de
cette démarche effectuée chez le cas index est de six à douze
mois. En cas de mutation délétère diagnostiquée chez le cas
index, il sera proposé un test diagnostique chez les apparentés
qui le souhaitent. La réalisation de ce test basé sur la recherche
chez les apparentés de la mutation délétère identifiée chez le cas
index est simple à réaliser, et le résultat pourra être obtenu en
quelques semaines. Un test négatif chez le cas index n’exclut pas
la poursuite de l’enquête génétique et nécessite parfois celle de
l’analyse moléculaire, en s’orientant, par exemple, vers d’autres
gènes. De plus, un test négatif ne dispense pas de proposer des
mesures de dépistage adaptées au risque suspecté, de même
que dans l’attente du résultat du test. Il appartient seulement
au cas index de contacter ses apparentés et de les informer de
la possibilité d’un test diagnostique génétique prédictif et des
mesures de dépistage à mettre en œuvre au sein de la famille.
L’article L1131-1 de la loi n° 2004-800 du 6 août 2004 précise
que, “en cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave posé