RONEO DFGSM2 KB 2014 – N°13 – S2 Vos Respo-ronéo
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RONEO DFGSM2 KB 2014 – N°13 – S2 J’aime quand c’est un petit peu beaucoup plus calme. Si on vous manque ou si vous avez des questions : [email protected] ou : Constance Rio : 06.89.46.41.57 Léa Marie : 06.35.28.79.81 Gwendal Bloch : 06.43.45.61.10 Camille Lecardonnel : 06.69.39.15.22 Love, Vos Respo-ronéo Numéro Nb de de pages : pages : Ronéo 8 : 1. Reins Embryo : Embryologie de la glande mammaire……..…………………………………. 2. App. Dig Pharmaco n°1 : 3. Immuno n°9 21 - 34 14 pages : Immunité anti-tumorale……...…………………….………………………………….………. 4. App. Dig Sémio clinique n°14 35 - 38 4 pages : Infections abdominales localisées……………………………...…………………………………….. 5. App. Dig Sémio clinique n°15 : Sémiologie du rectum et de l'anus…………..………..…………..……………………. 39 - 48 6. Immuno n°10 49 - 58 10 pages : Paroi abdominale et diaphragme…………………………………………………………………. 6bis.App. Dig Sémio clinique n°15bis 59 - 70 : Les glucocorticoïdes………...…………………………………………………………. Médicaments du tube digestif 5 - 12 8 pages 13 - 20 8 pages 10 pages 12 pages 7. App. Dig Sémio clinique n°16 Sémiologie des voies biliaires 6 8. Hormono Biochimie n°14 Les hormones gonadiques 8 9. App. Dig Sémio clinique n°17 Plaies et traumatismes abdominaux et thoraco-abdominaux 6 10. App. Dig Sémio clinique n°18 Occlusions intestinales aigües 12 11. Immuno n°11 Mécanismes de l’allergie et autres formes d’hypersensibilité 10 12. Hormono Physio n°6 Le cycle menstruel 12 13. Hormono Physio n°7 La fécondation 6 14. Hormono Physio n°8 La ménopause 6 15. Immuno n°12 Immunité anti infectieuse 12 Les cours du 14/05 de 16 à 17h et du 16/05 de 9 à 10h ont été annulés UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 EMBRYOLOGIE ET HISTOLOGIE DES GLANDES MAMMAIRES I. EMBRYOGENESE Glande mammaire = glandes sudoripares à fonction de lactation par parturition. La lactation prend donc le relai sur le placenta après la naissance. Formation crête mammaire (ou ligne lactée) : 4eme semaine = épaississement ectoblastique sur du mesoblaste par migration et concentration cellulaire de l'entoblaste. De la crête on passe à une série de bourgeons mammaires puis à deux bourgeons pectoraux, avec disparition des bourgeons axillaires, abdominaux, inguinaux. Le nombre des bourgeons est le double du nombre de petits que la mère peut porter. Formation des bourgeons : − invagination en profondeur du bourgeon − dépression superficielle = champ alvéoloaire − formation des cordons épithéliaux (3eme mois) Avec secretion d'haprine sulfatée et d'acide hyaluronique − 5eme mois : 15 à 20 cordons − 6eme mois : canaux épithéliaux (=futurs canaux galactophores primaires) − 8eme mois : 15 à 20 pores galactophores à la surface du champs alvéolaire. Soulèvement du mamelon : par densification du tissu conjonctif en fibres élastiques accompagnées de muscle lisse et terminaisons nerveuses. Différenciation cellulaire : cellules secretrices et cellules myoépithéliales Induit par le derme. A la naissance les glandes mammaires sont identiques chez l'homme et la femme. Après la naissance : arrêt brutal d'apport d'hormones maternelles induisant une hyperplasie transitoire des glandes avec parfois secretion lactée. Garçon : pas de stimulation hormonale : la glande reste au repos. Fille : 4 étapes : pré-pubertaire/pubertaire/grossesse/allaitement 1 UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 Periode pré-pubertaire : galactophore intra lobulaire Galactophore inter lobulaire Canal galactophore Conjonctif palléal Conjonctif fibreux Une vingtaine de lobes par glande. Période pubertaire croissance et ramification des canaux galactophores + apparition de canaux galactophores de 4ème ordre intra-lobulaires. Prolifération épithéliale Sinus galactophores +++ tissu conjonctif Vascularisation du tissu adipeux 2 UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 Contrôle histologique prépubertaire : Contrôle histologique pubertaire : 3 UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 Les glandes sont en place à la fin de la puberté : − glandes de Montgomery : sécrétion lipoïde lubrifiante + phéromone − glandes sudoripares et sébacées Circulation lymphatique : MI = mammaire interne SC = sus-claviculaire AX = axillaire 4 UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 Variations morphologiques en fonction du cycle : Phase pré-ovulatoire Phase post-ovulatoire Grossesse : − oestrogènes : activation des canaux galactophores − progestérone : activation des glandes et stimulation de la vascularisation On a également une regression du tissu adipeux, expansion des lobules, sécrétion de colostrum, augmentation du volume des seins, pigmentation de l'aréole et croissance des tubercules de Montgomery. 5 UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 Après l'accouchement : − Sécrétion de colostrum durant 2 à 3 jours − Au 3eme jours augmentation des sécrétions graisseuses et le colostrum se transforme en lait. Colostrum : riche en protéines, vitamines, immunoglobulines. Fonctions : stimulation de la flore intestinale, défense immunitaire du bébé et fonction laxative Lactogénèses : − Phase de repos − Phase de charge : accumulation des grains de secrétion au pôle apical − Phase d'excrétion : mérocrine puis apocrine : accompagnée de lipides et de fragments de RE Sécrétion d'1 à 2 L par jour. Composition du lait : Eau (87%) Sels minéraux Protéines Lactose Lipides IgA Facteurs anti-bactériens Fonctions: − Nutrition − Protection − Maturation du système digestif − Analgésique (endomorphine) − Empreinte maternelle II. REGULATION HORMONALE Avant l'accouchement : Le Prolactin Inhibitor Factor sécrété par l'hypothalamus stimulé par la progestérone inhibe l'anté-hypophyse et donc le cycle de la prolactine ce qui empêche la lactation. A l'accouchement : L'oestrogène prenant le relais sur la progestérone inhibe la synthèse du PIF par l'hypothalamus ce qui débloque la synthèse de prolactine par l'anté-hypophyse. La prolactine stimule les cellules glandulaires et la sécrétion lactée commence = galactopoïèse. La prolactine peut parfois rejoindre le sang foetal, coduisant à la sécrétion du "lait de sorcière" par le nourrisson à la naissance et d'un développement léger des ses glandes mammaires. 6 UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 Pendant l'allaitement : La stimulation mécanique du mamelon par la succion maintient l'inhibition de la synthèse du PIF de l'hypothalamus et induit le sécrétion d'ocytocine agissant sur les cellules myoépithéliales qui contribuent à l'expulsion du lait. En parallèle l'ocytocine active aussi les glandes de Montgomery dont les phéromones guident le nourrisson vers le mamelon. III. INVOLUTION Involution post gestationnelle : La suppression des tétées laisse le PIF reprendre son action : arrêt de la production de prolactine et accumulation du lait. La régression du tissu glandulaire consiste en : − apoptose des cellules epithéliales − destruction par les macrophages − inhibition des facteurs protéiques du lait. Le tissu conjonctif et adipeux reprennent du volume. Involution après la ménopause : Dans les lobules : − régression du nombres d'acini, des cellules épithéliales, de la lumières des canaux − hypertrophie des cellules myoépithéliales, des membranes basales Dans le tissu conjonctif : − transformation du tissu palléal en tissu hyalin dense − affaissement du collagène − développement du tissu adipeux IV. ANOMALIES CONGENITALES Anomalies de nombre par défaut : − Amastie : absence de glande − Athélie : absence de mamelon (syndrome de Poland = aplasie mammaire, très rare) Anomalie de nombre par excès : Corps mammaire, mamelon, aréole, tissu glandulaire (qui peut devenir fonctionnel) − Polymastie : accessoire si sur la ligne lactée Le plus souvent juste sous le sein normal − Ectopique sinon Anomalie de volume : − Hypomastie : glande mammaire de petite taille androïde (+/- insuffisance ovarienne et hyperandrogénisme) − Hyperplasie : augmentation du volume de la glande (corpulence normale) − Hypertrophie : augmentation de la graisse mammaire (+obésité) Gynécomastie : chez l'homme Très fréquent : 60% gynécomastie physiologique Ronéo : Théophile et Lucas Relecture : Léa (désolée pour la mise en page bizarre, on a travaillé avec une conversion odt/doc et ça rend chelou). 7 UE Rein et Appareil Génital – Embryologie 12/05 1 Savez quel spécialiste doit consulter un patient immuno-déprimé ? Un immuno-psychiatre. Haha. 8 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 12/05 [10h-12h] Médicaments du tube digestif Dans ce cours, sont abordés : I. Médicaments antiulcéreux et anti acides II. Médicaments anti émétiques III. Médicaments laxatifs IV. Médicaments anti diarrhéiques I – Médicaments anti-ulcèreux I - Médicaments anti-ulcéreux et antiacides : 1) Anti-ulcèreux : Anti-sécrétoires : Inhibiteur Pompe Proton (IPP) Antihistaminiques H2 Prostaglandines Mucoprotecteurs : Sucralfate 2) Antiacides : Gels d’alumine et Mg2+ Ils traitent les ulcères gastriques et/ou duodénaux. Un ulcère est la rupture de la muqueuse et l’érosion de celle-ci, du fait d’une hyperacidité dans la lumière de l’organe. Il est à l’origine de saignements : - Chroniques : Ces saignements répétés et discrets donnent lieu à une perte de fer du sang vers le tube digestif. Hors le fer est un composant de l’hème des GR. Un manque en fer donne donc lieu à une anémie. - Aigue : ce sont des hémorragies digestives, une grande quantité de sang est perdue et peut entrainer le décès. Etiologie de l’ulcère : - Helicobacter Pylori : la plupart des ulcères ont une origine infectieuse. Ils feront alors l’objet d’une double médication : AntiBiotiques (destruction de l’agent pathogène) + antiulcéreux (diminution de l’acidité) - AINS : Les prostaglandines produites par les Cyclooxygénases ont un rôle de protection de la muqueuse gastrique. Les AINS, en inhibant l’action de ces enzymes et donc la production des prostaglandines, exposent la muqueuse à l’acidité gastrique. - Facteurs favorisants : tabac, stress, alcool, café. Les antiulcéreux sont des médicaments largement utilisés et représentent à ce titre une des deux premières sources de dépenses de médicaments. En 1997, une étude aux USA a montré que l’utilisation des AINS (induisant ulcères et hémorragie digestive) faisant presque autant de morts que le SIDA. 1 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 1) Anti-ulcéreux : Antisécrétoires : 12/05 [10h-12h] A – Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Chef de file : Omeprazole Rm : les IPP portent tous le suffixe – prazole Indications : Curatives : - ulcères gastriques et/ou duodénaux - Zollinger Ellison : tumeur à gastrine (hypersécrétion de gastrine induisant une hypersécrétion d’H+) - Oesophagite par RGO Préventive : - Ulcère par utilisation de AINS Mécanisme d’action : Inhibition de l’H+/K+ ATPase (= pompe à proton) : réduit de 80% l’acidité gastrique en 24h Tolérance : excellente - rares troubles digestifs - exceptionnelles atteintes hématologiques ou hépatiques Rares intéractions médicamenteuses : baisse de l’absorption car ce sont de puissants inhibiteurs du CYP2C19 Dose : traitement pendant 4 à 6 semaines S’il y a atteinte par HP (hélicabacter pylori) : Clarythromycine et amoxicilline. B – Antihistaminiques H2 2 médicaments utilisés : 1) Cimétidines : molécule en vente libre, faibles doses 2) Ranitidine : fait office de chef de file, c’est réellement lui qui est le plus utilisé. Indications : Curatives : - Ulcères gastriques et/ou duodénaux - Zollinger Ellison - Oesophagites par RGO Mécanismes d’action : Ce sont des antagonistes du récepteur à l’histamine (de type 2 → H2) Ils diminuent la sécrétion gastrique induite normalement par l’histamine, la caféinne et les aliments (ligands du récepteurs H2) Tolérance : Bonne - Rares allergies, atteintes hépatiques ou hématologiques - Pour la cimétidine, possibilité de gynécomastie ; Rm : le prof a dit, pour info, que les plus grands pourvoyeurs de gynécomastie chez les hommes sont les médicaments. IM : la cimétidine, pour des doses supérieures à 900mg/jour, est un inhibiteur de CYP. Il baisse donc l’absorption intestinale de quelques médicaments. Dose : 4 à 6 semaines + Si HP : clarythromycine et amoxicilline 2 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 12/05 [10h-12h] C – Prostaglandines (PGE2) : Médicament utilisé : misoprostol Indications : Curatives : - Ulcères gastriques et/ou duodénaux - Lésions gastroduodénales des AINS Prévention : - Lésions gastroduodénales aux AINS chez les sujets à risque chez qui les AINS sont indispensables. Mécanisme d’action : Les récepteurs PGE2 inhibent indirectement la pompe à proton. L’utilisation d’un agoniste diminue donc le sécrétion d’acide gastrique. De plus, c’est un protecteur de la muqueuse = cytoprotecteur local (sécrétion mucus + bicarbonate) Tolérance : Bonne Uniquement diarrhée, nausées et vomissements. Pas d’IM : - Cependant, ce sont des médicaments contre-indiqués pendant la grossesse parce qu’ils contribuent à dilater le col de l’utérus (ils seront utilisé lors de l’accouchement) Dose : 4 à 8 semaines à raison de 4 prises de 200µg par jour Si ce médicament est prescrit en prévention d’un traitement aux AINS alors la durée du traitement durera celui des AINS. Association possible AINS + prostaglandines : Diclofénac (AINS) + Misoprostol Les mucoprotecteurs Sucralfates (Ulcar ® ) C’est une substance qui en milieu acide se transforme en gel visqueux qui tapisse la muqueuse gastroduodénale. Elle a donc un effet protecteur de type mucus, on dit donc que c’est un mucoprotecteur. C’est un antiacide local Dose : 4 à 6 semaines à raison de 4 prise par jour Rm !!! : A éviter en cas d’HP car cette protection va recouvrir la bactérie et empêchant ainsi l’action des AB. Cette substance peut aussi diminuer l’absorption d’autres médicaments, elle doit donc être prise à distance dans le temps par rapport à ces autres médocs. 2) Anti-acides Gels d’alumine ou Mg2+ Ils n’ont qu’un effet tampon H+ local. Ce ne sont pas des antiulcéreux, juste des antiacides. Leur effet est transitoire : 1 à 2h Chez les insuffisants rénaux il y a risque d’intoxication à l’aluminique. Ils peuvent diminuer l’absorption d’autres médicaments (ils doivent être pris à distance) Conclusion : En pratique, ce sont les IPP qui sont utilisés en première intention. Les autres ne sont utilisés que si allergie ou EI aux IPP 3 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 12/05 [10h-12h] 4 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 12/05 [10h-12h] II – Anti-émétiques TYPES Neuroleptiques ACTION INDICATIONS ondansétron Antagoniste des récepteurs sérotoninergiques Prévention + ttt des nausées et vomissements pendant chimiothérapie ou postopératoire Anti-histaminiques H1 Antagoniste récepteur H1 Prévention +ttt mal des transports Antagoniste de la substance P (nerokinine 1) Inhibiteur du CYP3A4 Très cher avec ondansétron +dexamétasone Tolérance efficacité CI Dompéridone (effet périph) : Risque trouble du rythme QT, torsade de pointe Métoclopramide ( CI avant 18 ans) Métopimazide : Extrapyramidaux, hypotension orthostatique, somnolence, aménorrhée/galactorrhée Antagoniste D2 (dopaminergique) Dompéridone Métoclopramide Métopimazide Antagoniste 5-HT3 EI Prévention nausée +vomissement aigus et retardés dus à la chimiothérapie hautement émétisante associé à la cisplatine Céphalée, flush hoquet, constipation, hypotension orthostatique, douleur thoracique, trouble du rythme, bradycardie Sédation Effet anti cholinergique (bouche sèche, trouble accommodation ; mydriase, palpitation, rétention d’urine), hypotension orthostatique, confusion Céphalée, hoquet, diarrhée/constipation, élévation des transaminases Bonne tolérance, très efficace Glaucome à angle fermé, rétention d’urine bonne Cannabinoide III – Laxatifs 5 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 12/05 [10h-12h] Il existe 5 types de laxatifs : - Laxatifs osmotiques (lactulose, MgSO4) 1ère intention - Laxatifs du lest : Mucillages - Laxatifs lubrifiants (huile de paraffine, vaseline) - Laxatifs « mouillants » - Laxatifs stimulants (anthraquinones) Classes Effets voulus Effets indésirables Remarque / exemple Laxatifs osmotiques (lactulose, MgSO4) 1ère intention Non absorbés effet osmotique : appel d’eau dans le Tube digestif effet osmotique : appel d’eau dans le TD peuvent entrainer de la diarrhée Salins Polyéthylène gycol: Forlax®, Transipeg® Sucres et polyols : Duphalac®, Lactulose®, Sorbitol® Laxatifs du lest : Mucillages Substances inertes, souvent d’origine naturelle augmentent le volume du bol fécal, pas d’appel d’eau Remplace les fibres de l’alimentation Peuvent entrainer des obstructions intestinales : occlusions Agar-Agar Tonilax® Gomme de Karaya : Normacol® Son de blé: Infibran® Graines diverses : Spagulax®, Transilane® Laxatifs lubrifiants (huile de paraffine, vaseline) Traitement de courte durée Utilisés pour fécalome Suintement anal Accoutumance Diminue l’absorption de vitamines liposolubles Pneumopathies d’inhalation (huileuses) Lansoyl®, Laxamalt® Laxatifs pour la constipation aux opiacés antagoniste opioïde non absorbé Laxatifs stimulants (anthraquinones) irritants = ne devraient plus être prescrits chronique +++ Méthylnaltrexone Relistor®: en cas de prise chronique : déshydratation extracellulaire - Hypokaliémie - Stéatorrhée, perte digestive d’albumine - Carences vitaminiques diverses Dérivés anthraquinones (dragées Fuca®, tisanes diverses, Tamarine® Huile de ricin, Ducolax® Il y a aussi : - Laxatifs voie rectale, composés anioniques Ducolax®, Microlax®, Normacol® Préparation en vue d’une coloscopie, par voie orale PEG: Colopeg®, anthracénique : Xprep® 6 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 12/05 [10h-12h] IV – Anti-diarrhéiques Types / indications Ralentisseurs du transit =opiacés Action agoniste opioïde des récepteurs μ Action locale les diarrhées chroniques, neuropathies végétatives diabétiques… Antisécrétoires En cas de diarrhée aigue, infectieuse. inhibiteur de l'enképhalinase intestinale (peptidase membranaire dégradant les enképhalines) Empêche la destruction des enképhalines qui via la stimulation des récepteurs opioïdes delta effets Chef de file diminue le péristaltisme intestinal en particulier le temps de transit colique. Très faiblement absorbé. Lopéramide favorise la réabsorption de l'eau et des électrolytes. Racécadotril Activité antisécrétoire intestinale, ne modifie pas le transit gastrointestinal et n’entraîne pas de constipation secondaire ou de ballonement. Contre indication / Rq diarrhée infectieuse (pullulation microbienne). Attention constipe ++ Ne doit pas faire oublier la réhydratation si nécessaire Ne doit pas faire oublier l’antibiothérapie si nécessaire (Typhoïde) Résumé Médicaments antiulcéreux et antiacides : 1) Anti-ulcèreux : Anti-sécrétoires : - Inhibiteur Pompe Proton (IPP) - Antihistaminiques H2 - Prostaglandines Mucoprotecteurs : - Sucralfate 2) Antiacides : Gels d’alumine et Mg2+ Médicaments anti-émétiques : 1) Neuroleptiques 2) Antagonistes 5-HT3 3) Antihistaminiques H1 4) Antagoniste de la substance P (NK1) Médicaments laxatifs : 1) Laxatifs osmotiques 2) Laxatifs du lest 3) Laxatifs lubrifiants 4) Laxatifs « mouillants » 5) Laxatifs stimulants Médicaments anti-diarrhéiques 1) Ralentisseurs du transit = opiacés (lopéramide) 2) Antisécrétoires 7 UE Appareil Digestif Pharmacologie n°1 (Laurent Becquemont) 12/05 [10h-12h] Ronéo : Marion et Lisa Relecture : Léa Blagues : A vous police de la ronéo, vous n’êtes pas obligé d’accepter cette « blague » si médiocre : ‘’ Cette ronéo nous a bien fait « chier » ‘’ (subtil et raffiné) Si vous voulez la garder dites qu’elle vient de Lisa ! Je sais qu’il y en a qui me comprennent : 8 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 L'immunité anti-tumorale De l'immunosurveillance naturelle à l'immunothérapie I) Introduction • L'immunité anti-tumorale est la capacité du système immunitaire à s'ériger contre les cellules transformées, ce n'est pas une immunité à anticorps mais une immunité cellulaire qui vise à immuniser contre des antigènes exprimés par la cellule tumorale, ces antigènes vont être présentés par des cellules présentatrices aux CD4 et aux CD8. L'immunité anti-tumorale sert a protéger contre la croissance de la tumeur et les métastase, elle permet d'induire une réponse immunitaire (Lymphocytes CD4, CD8, T) spécifique des antigènes du cancer. •La carcinogénèse est l'accumulation d'erreurs génétiques, ces erreurs génétiques vont être visibles par les éléments du cycle cellulaire servant à réparer l'ADN, et en cas de non-réparation et d'accumulation d'événements, la cellule va former une tumeur. En fait le cancer se définit également par un micro environnement facilitateur des anomalies du tissu hôte qui laisse proliférer les cellules anormales : notion d'immunosurveillance contre la tumeur. Le cancer n'est donc pas qu'une accumulation d'erreurs mais concerne aussi le dérèglement de l'inflammation et la non reconnaissance de la tumeur par le Système Immunitaire ou l'inactivation du SI. Sujet du cours : comment le système immunitaire combat il ou favorise il les tumeurs ? En fait au départ la cellule tumorale est visible [par le SI] mais elle va trouver le moyen d'y échapper puis sécréter des facteurs immunosuppresseurs qui vont l'inactiver. Schreiber (Josef de son nom) a montré que si on mettait un agent carcinogène dans la peau de souris et qu'on comparait l'incidence de cancers dans les souris immunocompétentes et immunodéficientes, elle était beaucoup plus importante dans les souris immunodéficientes. Cette diapo résume à peu près tout ce qu'il y a savoir sur les parties I et II. La prof a dit que si on la connaissait par cœur, « on a tout ce qu'il faut pour l'examen » 1 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 • Les trois phases de l'immunité anti-tumorale : Elimination, équilibre et échappement L'immunosurveillance naturelle repose sur l'interféron gamma et sur les lymphocytes T (qui eux mêmes tuent par la voie perforine et la voie des récepteurs TRAIL) Les cellules présentatrices d'antigènes doivent être polarisées interféron type 1 ou IL-12 pour faire des CD4 producteurs d'interféron gamma. Une bonne immunité anti-tumorale c'est avant tout des cellules présentatrices d'antigènes qui vont polariser les lymphocytes T pour qu'ils sécrètent du gammainterféron. Les lymphocytes peuvent se polariser IL-10, IL-4, IL-5, IL-13, ce sont des mauvaises polarisations qui sont très favorables à des immunités pro-tumorales. Les cellules tumorales expriment des motifs, qui vont être pris en charge par les cellules dendritiques et permettre que des CD4 et CD8 soient polarisés TH1 interféron gamma, et le SI exprime une pression sur les cellules tumorales transformées. Il va y avoir une phase d'équilibre, puis à la faveur de stress, d'immunosuppressions exogènes ou endogènes, ou des pressions de mutagénèse épigénétiques, la cellule tumorale ne va plus être reconnue et sécréter des immunosuppresseurs (TGF-ß, IL-10, VEGF). Notion d'Antigène : Pour pouvoir éduquer des lymphocytes contre elle, la cellule tumorale doit avoir des motifs antigéniques présentables dans les CMH de classe 1 pour les CD8 et CMH de classe 2 pour les CD4, ce sont des peptides, entre 9 et 10 mers pour les CD8 et de 19 à 24 mers pour les CD4. En fonction de ces « strechs » d'acides aminés et en fonction du répertoire de l'hôte, il va y avoir une correspondance plus ou moins forte avec certains lymphocytes naïfs et l'éducation va se faire soit très bien, soit pas du tout. La qualité des antigènes présentés par la cellule tumorale est importante pour former une vaccination efficace et pour la protection endogène du patient par rapport à son cancer. Les cancers des fumeurs sont plus antigéniques à cause de mutations induites par les carcinogènes car les antigènes sont très loin des antigènes du soi et donc permettent de bien éduquer les lymphocytes. L'antigénécité du cancer va dicter le répertoire du patient Plan du cours : 1.L'immunité/immunosurveillance anti-tumorale 2.Les mécanismes mis en place lors de l'échappement anti-tumoral 3.L'immunothérapie anti-tumorale II) Immunité/immunosurveillance anti-tumorale 1) Les cellules NK (Natural Killer) Les NK n'ont pas besoin d'être éduqués pour reconnaître leur cible (en fait c'est faux, mais à notre niveau on doit reconnaître que c'est vrai) Les NK fonctionnent au prorata récepteurs inhibiteurs et activateurs : Ils présentent un récepteur activateur NKG2D, récepteur de type lectine qui reconnaît les molécules de « classe 1-like », MIC et ULBP. Si ces ligands sont présents, (ce qui est souvent le cas dans les cellules tumorales), il n'y aura plus d'inhibition et le NK lyse et libère des cytokines. Pas besoin de connaître les ligands par cœur, mais retenir que NG2D est le récepteur activateur. 2 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 Les NK présentent aussi un récepteur inhibiteur qui reconnaît des ligands dans les CMH de classe 1, plus il y en a et plus le NK va être inhibé. Il y a une grande diversité des récepteurs inhibiteurs KIR et de leurs ligands de classe 1 entre les individus et même chez le même individu puisque les NK n'ont pas tous les mêmes récepteurs KIR et ligands, ce qui augmente la probabilité qu'un NK reconnaisse une cellule tumorale. Les NK sont la première barrière. Ils reconnaissent les tumeurs viro-induites, les leucémies aigues myéloblastiques, les neuroblastomes de l'enfant et les sarcomes gastro-intestinaux de l'adulte... Pour les autres tumeurs leur rôle n'est pas clair, ils auraient une fonction anti-métastatique très établie (dans les modèles murins, mais probablement chez l'homme aussi) Les NK sont activés surtout dans les ganglions par les cellules dendritiques et les macrophages (ils n'en ont pas besoin mais c'est plus efficace) NK : Lors d'un greffe allogénique, leucémie : on prend la moelle d'un donneur et les lymphocytes du donneur attaquent la leucémie du receveur. Pour que ca marche, il faut que les lymphocytes sortent tout de suite après le conditionnement greffe. Ce sont les NK ! Et pas les lymphocytes T qui mettent 4 à 6 mois à sortir. Les NKs sont également les meilleurs pour éliminer les blastes dans la moelle du receveur. 2) Les lymphocytes B : Peu importants car les IG ne marchent pas bien contre les tumeurs. Ils font des immunoglobulines qui se fixent éventuellement sur les tumeurs, mais il faut que le complément se fixe sur l'immunoglobuline et/ou qu’un macrophage ou un NK reconnaisse le fragment pour phagocyter et tuer la cellule. Mais ces phénomènes ne se passent pas vraiment dans la nature de façon spontanée. 3 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 3) La cellule présentatrice d'antigène La cellule tumorale morte va être mangée par la cellule présentatrice d'antigène (la cellule dendritique) qui va migrer dans le ganglion et éduquer les CD4 et le CD8 contre le cancer. C'est un phénomène utilisé en thérapeutique. Education = priming. Le récepteur T du CD4/CD8 reconnaît l'antigène sur le MHC de la cellule dendritique, ce groupe a besoin d'un deuxième signal : B7 (dendritique)-CD28(LT). Le co-engagement signal1/signal 2 va polariser le T et selon l'antigène et les facteurs de co-signalisation de l'APC on va avoir des devenirs différents, voir opposés. - Si l'APC sécrète de l'IL-10 ou du TGF-ß on a un lymphocyte T-reg (anti-auto-immunité et procancer). - Si elle sécrète de l'IL-4, on va avoir un lymphocyte TH2 aussi très pro-tumoral. - Si l'APC sécrète de l'IL-12 on a un lymphocyte TH1 anti-tumoral sécrétant de l'interféron gamma. - Si TGF-ß et IL-6 on a un TH17 versatile (il peut être bon ou mauvais selon des phénomènes compliqués). Le TCR (récepteur T) donne une spécificité, mais il faut également l'intervention d'autres facteurs pour que le LT se polarise dans un sens ou dans un autre. Dans un contexte tumoral, les cellules dendritiques ne sont pas les seules à présenter un antigène, il y a aussi : les fibroblastes, des cellules tumorales, des cellules endothéliales qui peuvent aussi présenter des antigènes de tumeur. Quand un LT sécrète du gamma-interféron il va réactiver les APC à sécréter de l'IL-12 et ça va refaire des TH1 qui sécrètent de l'Interféron gamma => effet boule de neige ; Le gamma interféron est un bon éducateur, mais c'est aussi un anti-angiogénique puissant ; Un TH1 bloque la néo-angiogenèse tumorale. 4) Facteurs important dans l'immunité anti-tumorale : Perforine, TRAIL, ING, IL-12, TNF Il faut savoir à peu près quels facteurs sont anti-tumoraux et quels facteurs sont pro-tumoraux Phase d'équilibre : les éléments qui permettent de maintenir l’équilibre sont à peu près les mêmes que ceux qui permettent l'élimination : CD4, CD8, interféron gamma, IL-12, NKG2D Les LT qui sécrètent de l'interféron gamma sont protectrices contre la rechute 4 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 Pourquoi développe-on un cancer malgré l'immunité anti-tumorale ? En fait la tumeur va sécréter ses propres facteurs. Certains sont également dictés par l'interféron gamma : Molécules dictées par l'ING : PD-L1, IDO (anergise les lymphocytes en transformant le tryptophane en cynurénine), Arginase. Non dictés par l'ING (facteurs co-inflamatoires du foie): IL-6, IL-10 (anergise macrophages, LT), TGFß (anergise macrophages, NK), ces molécules sont « les plus immunosuppressives qu'on puisse imaginer », également VEGF. Ce qui fait leur force est que chacun agit de façon différente en anergisant des cellules différentes. - Dans cette situation les LT effecteurs mémoire vont up-réguler des récepteurs inhibiteurs : CTLA-4, PD-1 → ceci va entrainer l'anergie et l'apoptose des lymphocytes - Le priming lui se fait dans un contexte TGF-ß, IL-6 IL-10, et donc on va primer des T-Reg • Les monocytes inflammatoires qui arrivent au sein de la tumeur vont tourner eux aussi et au lieu de sécréter des cytokines (ING, TNF) ils vont faire de l'Arginase et de l'IL-10 et devenir des MDSC ( Myeloid Derived Supressor Cells) ou M2. Ils sont plus plastiques que macrophages, pas complètement différentiés. Ils proviennent de la moelle osseuse et de la rate. En up-régulant les récepteurs inhibiteurs (CTLA4, PD-1) sous la pression d’une mauvaise stimulation, les lymphocytes deviennent mauvais : T-reg, B-reg, TH2. Le lymphocyte est alors inhibé. •Les TAM (Tumor Associated Macrophages) « collaborateur n°1 de la pousse des tumeurs » sécrètent de l'Arginase, IL-10, TGF-ß Tous ces éléments ont été étudiés chez la souris, mais il y a aussi des arguments en faveur d'un lien entre tumeurs et immunité : -Les patients immunodéprimés (greffe, SIDA) ont une incidence de tumeurs plus importante -Le nombre de lymphocytes infiltrant une tumeur a un effet déterminant sur le pronostic : plus il y en a plus le pronostic est bon. Au point que la classification TNM (Tumeurs, Adénopathies (Node en angl.) 5 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 Métastase) de certains cancers est en train d'être détrônée par l'immunoscore : on quantifie le taux de CD8 producteurs d'ING. Plus il y en a moins le patient rechute. ING : anti-angiogenèse (bloque les vaisseaux tumoraux), priming de macrophages, polarisation des LT en TH1. Immunothérapie : anti-facteurs anti-immunité Question : Rôle de l’interféron gamma : -­‐ L’anti-angiogenèse -­‐ Ça prime un macrophage ou une MDSC : quand une MDSC ou un macrophage ne sais pas s’il doit être bon ou mauvais, le fait d’avoir un signal interféron va les rendre pro-TH1 càd que ce macrophage va exprimer beaucoup de classe 2, va sécréter du TNF, du MGSF… → ça rend les macrophages plutôt APC-like. -­‐ Polarisation des lymphocytes T naïfs pour qu’ils deviennent TH1. Les TH1 sont influencés par les interférons-gamma et en plus ils en sécrètent. Les interférons gamma sont sécrétés par les TH1 essentiellement et par les NK. C’est feed-back loop. III) Immunité anti-tumorale L’immunothérapie va viser à couper toute l’immunosuppression. Elle va essayer de restaurer la phase d’équilibre voire, dans l’idéal, retourner à la phase d’élimination. Donc tout anticorps anti-IL6, antiTGFβ, tout inhibiteur d’IDO, sera bon à prendre. Et tout est exploité actuellement dans de nombreuses biotech (les bloqueurs d’IL10 posent problème car IL10 sont partout et peuvent déclencher de fortes autoimmunités). On va aussi chercher à bloquer les CTLA4, les PD1 pour tout restaurer. Donc si on bloque tout ça, on peut espérer retourner à un équilibre. Et on peut même espérer aller à l’élimination si on pousse le système. ! Il y a 3 types d’immunothérapie : • Par anticorps monoclonaux • L’immunothérapie passive qui vise à réintroduire des lymphocytes tout prêts (ils ont été fait ex-vivo, congelés et on peut les réintroduire aux patients) • L’immunothérapie active, qui est la vraie vaccination. Elle vise à générer un répertoire T qu’on n’avait pas. 6 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 1) Les anticorps monoclonaux : Les anticorps anti-CD20, anti-HER2, et anti ERBB2 (cancer du colon) sont les traitements qui visent à injecter un anticorps qui reconnait un Ag de cancer qui est important pour l’oncogénicité. Mais l’Ac a sont fragment Fc qui fait une ADCC très forte (c’est une IgG2A) et qui va faire que les macrophages s’agglutinent, les NK également et on va avoir dégranulation de ces macrophages et NK entrainant la mort de la cellule tumorale => on a donc une destruction par inhibition de la voie de prolifération mais aussi par le système ADCC. La plupart des Ac monoclonaux ont cette vertu ADCC. Les anti-angiogéniques ont l’air de promouvoir l’entrée des lymphocytes dans les tumeurs. L’utilisation des anticorps monoclonaux se fait en synergie avec la chimio- et la radiothérapie 2) L’immunothérapie passive : ! Elle est constituée par des lymphocytes de plusieurs types : -­‐ Ceux qui infiltrent les tumeurs et qu’on peut aller chercher et cultiver : les TILs (Tumorinfiltrated Lymphocytes) -­‐ Ceux du sang, qu’on peut aller chercher dans leur spécificité anti-tumorale et expandre : les PBL (Peripheral Blood Lymphocytes) -­‐ Les transgéniques où on remplace un TCR de faible affinité par un TCR de haute affinité par un rétro-virus ou un anti-virus -­‐ Un LT chimérique qui va posséder un récepteur pour un Ag exprimé par la tumeur. C’est une sorte de lymphocyte T qui a un anticorps à sa surface : les LT CARs (Chimeric Antigen Receptor ) Ce qui fonctionne le mieux ce sont les CARs. Ils sont utilisées dans les leucémies lymphoblastiques chroniques et guérissent les patients. Marquage des TILs en coloration : On peut aujourd’hui faire un mapping des tumeurs. On peut cartographier si une tumeur ou des métastases possèdent ou non des lymphocytes et s’ils sont bons ou mauvais. On peut même quantifier la topographie (s’ils infiltrent la tumeur ou s’ils restent à la frontière). Representative pictures of lymphocyte infiltration in EOC. TILs were observed both in cancer stroma and within cancer epithelium (i.e., intraepithelial). 7 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 En pratique : Le chirurgien excise la tumeur du patient. On fait ensuite de petits fragments de la tumeur et qu’on place dans des boites de culture avec des facteurs de croissance. De nombreux clones font alors pousser : on va sélectionner chacun des clones contre la tumeur autologue du patient qu’on aura gardé et les clones qui sécrètent de l’interféron gamma seront retenus (en gros, on teste les clones formés dans les boites contre un bout de la tumeur qu’on aura gardé). Seuls ceux-là seront sélectionnés et réintroduits au patient. A la fin, au bout de 3 semaines, on peut 12 avoir jusqu’à 10 lymphocytes spécifiques de la tumeur. Conditionnement du patient : les chercheurs se sont rendu compte que s’il n’y avait pas de place pour les nouveaux lymphocytes qu’on va injecter, ils ne seraient pas accueillis par les lymphocytes préexistants. On fait alors une TBI (= Total Body Irradiation) ce qui irradie spécifiquement les Treg et les mauvais lymphocytes T pour faire de la place dans les niches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Donc quand on réinjecte nos lymphocytes cultivés (LT effecteurs TH1), on va aussi réinjecter des précurseurs des lymphocytes qui vont se mettre dans les niches et qui vont donner d’autres lymphocytes de la même classe (L TH1) = cela a permis de guérir de façon spectaculaire des maladies énormément dégoutantes. ! → Plus il y a d’interféron gamma dans la culture réinjecté et plus les objectifs de réponse clinique sont importantes. → Le conditionnement du patient est très important. Cela permet une meilleure réponse au traitement! Maladies qui ont pu être guéries : 8 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 Questions : « Il y a de la chirurgie dans ce cas là ? » → Non c’est inopérable. Même une intervention de confort n’est pas envisageable car la tumeur rentre trop profondément dans la chair (il faudrait que le chirurgien creuse profondément et ensuite faire une greffe. Or sur un tissu tumoral, une greffe ne fonctionne pas et il y a un haut risque d’infection). De plus les patients étaient poly-métastatiques. « Si on détruit par l’irradiation (la TBI), cela veut dire qu’on détruit aussi tous les lymphocytes T mémoire ? » → Les LT mémoire sont radio-résistants. Ils ont donc moins tendance à être éliminé contrairement aux Treg. Les LT naïfs sont aussi assez radio-résistants. « A quoi servent les Treg ?» → Ils se définissent par un facteur de transcription appelé FOXP3 qui active que des cytokines suppressibles (IL10, TGFβ). Un Treg est programmé pour anergyser une cellule dendritique, un macrophage. Un Treg agit avec une cellule dendritique pour l’inhiber et interagit également avec un T effecteur pour le bloquer par les voies CTLA4 et PD1 Pool de cellules nécessaires. Ils nous protègent contre les maladies auto-immunes. Comme des tumeurs ont des Ag du soi et que les Treg sont du répertoire du soi, on a une grande augmentation des Treg dans les tumeurs. Les agents alkylants tuent très spécifiquement les cellules FOXP3 positives. « Si ces Treg sont radiosensibles, il n’y a pas un risque de tomber dans une maladie auto-immune ? » → Justement si, beaucoup de malades développent des maladies AI avec cette technique (beaucoup d’ hypophysite et de thyroïdites). Ces malades sont souvent guéris au prix d’une auto-immunité. Conclusion sur les TILs : -­‐ Elles sont plus intéressantes que les LAK -­‐ Elles sont spécifiques des tumeurs -­‐ Il y a une réponse objective dans 30 à 50% Les limites sont : -­‐ Il faut que les TILs soient de bonne qualité -­‐ Elles ont une action assez courte in vivo. Or pour bien guérir, il faut que leurs actions persistent dans le temps. Comment améliorer: Utiliser des cellules T qui reconnaissent des antigènes tumoraux avec une forte avidité et une persistance à long terme De façon simple, l’immunothérapie passive a 2 cadres : -­‐ Les Ac monoclonaux à vertu ADCC -­‐ La réinjection de lymphocytes 9 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 3) L’immunothérapie active Cela concerne les peptides, les cellules dendritiques et les TLR agonistes. a) Les peptides : Un lymphocyte s’éduque par un peptide enclavé dans un class I ou un class II pour générer des CD4 ou des CD8 et des effecteurs mémoires. Le peptide doit aussi être adjuvantisé pour qu’une réaction inflammatoire puisse être active. En gros, les chercheurs ont décidé de faire synthétiser des petits peptides de 9 à 10 AA pour les class I et de 19 à 20 AA pour les class II qui correspondent aux Ag de la tumeur du patient. Du coup on vaccine de façon tout à fait personnalisé ! 2 contextes précis pour que ça fonctionne : Ø Il faut de longs peptides qui seront dégradés par les cellules présentatrices d’antigènes car les courts peptides sont dégradés par le microenvironnement. Donc la synthèse de longs peptides qui contiennent les peptides class I et class II est beaucoup plus efficaces que la synthèse de peptides de class I et de class II séparés. Ø Dans le cas des tumeurs du col de l’utérus, du vagin, ORL, et du pénis qui sont dus à HPV16/18, l’oncogène E6/E7 du virus est suffisamment pourvoyeur de zones antigéniques pour qu’on puisse synthétiser des peptides et les adjuvantiser avec Montanid qui est ne solution eau dans huile activant le système immunitaire. Résultat d’une étude : Chez des patientes ayant un cancer du vagin superficiel (stade 2/3) 9/19 ont été guéries complètement 5/5 n’avaient plus de virus dans les tissus Des réponses immunitaires contres plusieurs épitopes du virus ont été détectés en postvaccination mais uniquement chez les répondeurs. Plus on reconnait d’Ag viraux et plus on est répondeur. Etudes chez des patientes atteintes du cancer du vagin 10 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 b) Les cellules dendritiques La cellule dendritique est la seule cellule qui a compris comment passer de l’Ag à l’immunogène. C’est la chef s’orchestre de notre système immunitaire. Sans cellule dendritique on ne survit pas (ex : les enfants bulle). Ce sont les seules cellules de notre organisme capables d’aller chercher un Ag en périphérie, dans une lésion, de migrer dans la lymphe vers les ganglions, de primer les lymphocytes qui reviennent ensuite aux tumeurs. Du coup les investigateurs tentent de générer ex vivo des dendritiques autologues. Pour ce faire, on est obligé de partir des CD34 de la moelle ou de monocytes pour faire des dendritiques immatures qu’on fait maturer avec des adjuvants et qu’on nourrit avec l’AG de tumeur provenant d’un lysa tumoral, par exemple. Et donc notre cellule dendritiques est autologue, elle a vu la tumeur autologue, elle a vu les facteurs de croissance et les facteurs de maturation. On réinjecte le tout au patient par voie IV ou sous-cutanée et ensuite on constate (ou non) l’élimination de la tumeur. Pour qu’une cellule dendritique décide d’avoir Signal I, Signal II et cytokines, il faut qu’elle soit activée par des Toll Like Recepteurs agonistes (PAMP, MAMP). Ces signaux activent les cellules dendritiques de manière à ce que tout ce qu’elle aura mangé soit apprêté avec pleins de signaux de co-stimulation et des chimiokines qui lui permettent de vraiment activer correctement et de primer les lymphocytes naïfs en lymphocytes T mémoires TH1. La dendritique migre au ganglion, éduque le lymphocyte T qui retourne au tissu → dans un contexte d’infection, ce mécanisme fonctionne très bien contrairement à un contexte de tumeur. ! Au niveau de l’épithélium, on a un danger : la dendritique capture l’Ag avec le danger et va dans lymphe. Dans les ganglions elle prime les lymphocytes T effecteurs, mémoire… Le tout retourne au lieu de la tumeur avec des Ac et ça élimine les cellules tumorales. (Vu le nombre de fois qu’elle a répété ce mécanisme, je pense qu’il serait judicieux de l’apprendre) 11 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 Le père de l’immunothérapie anti-tumorale est William Colley qui, à l’époque a été le premier à guérir le sarcome osseux avec des injections de Streptococcus pyogenes et de Serratia Marcescens. Il avait donc découvert qu’en mettant deux bactéries dans la tumeur on avait des régressions de tumeur. Il a été pris pour un fou mais il a quand même injecté plus d’une 100taine de patients. C’est basé sur le fait que certaines tumeurs guérissaient après une maladie infectieuse (ex : tuberculose). Alors qu’il essayait de démontrer que sa théorie était la bonne, les américains ont découvert les bases de la chimiothérapie contre les leucémies. Tous les pharmacologues se sont alors tournés vers la chimiothérapie et l’immunothérapie est morte à ce moment là. Mais les prix Nobel de 2011 (Jules A. Hoffmann, Bruce Beutler, Ralph M. Steinman) ont découvert les bases de la résistance d’une drosophile aux pathogènes, les bases de la résistance aux chocs endotoxiniques d’une souris et ont découvert la cellule dendritique. Ces découvertes majeures sont réutilisées dans le cadre de l’adjuventisation des vaccins : Les cellules dendritiques qui sont à un stade de repos vont s’activer en présence d’adjuvants càd de ligand des Toll Like Recepteurs (TLR). Du coup, une cellule dendritique qui est plutôt IL10, VEGF, TGFβ positif et qui va plutôt interagir avec des TAM, des MDSC ou des Treg va soudainement, sous l’action d’une action TLR, devenir IL12+, interféron gamma, TNF et va activer des TH1 et va faire maturer les dendritiques intra-tumoraux. Il n’y a que 3 ligands de Toll-Like Recepteur qui sont des agonistes approuvés par la FDA et l’EMA : Ø Le BCG Ø Le MPL (Mono Phosphoryl Lipid) Ø Imiquimod Chacun de ces 3 est utilisé dans certains cadres de pathologie (Imiquimod est utilisé pour les tumeurs de la peau des basocellulaires et dans les lésions génitales. MPL est utilisé pour générer des vaccins contre des virus et le BCG est utilisé pour essayer de prévenir la tuberculose). Les cellules dendritiques sont produites à partir de monocytes en immature puis en mature avec tout un tas de stimulants à chaque fois pour donner les meilleures cellules capable de capturer et d’activer les lymphocytes. Actuellement, on s’en sert pour vacciner les patients contre différents types de tumeur. Il n’y a qu’un seul vaccin dendritique approuvé par la FDA : utilisé dans le cancer de la prostate avec des métastases osseuses. Il y a 3 injections à faire. Mais étant très cher, il n’est actuellement pas en développement en France. La raison pour laquelle les cellules dendritique ont connu une phase assez défavorable c’est parce que celles produites ex vivo ne migrent pas bien aux ganglions, engendrent des réponses mémoires faibles et qu’on avait difficultés à avoir un monitoring in vivo pour vacciner réellement les malades. De plus, le cout de l’opération était trop important. 12 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 L’avenir : Ciblage in vivo des DCs →Strategie: 1- Anti-DC antibody (Targeting one or several specific DC subsets) 2- + bon Ag (Viral, Cancer, Self) 3- + bon Adjuvant (TLR Ligand) Les Immunothérapies combinées et personnalisées sont les réelles thérapies d’avenir c) Les PD-1 et CTLA4 Ce sont deux molécules inhibitrices des lymphocytes T. Un chercheur a généré un Ac anti-CTLA4 et un Ac anti-PD1 et il s’est rendu compte qu’il guérissait les mélanomes. C’est une révolution idéologique ! On arrive grâce à ça à guérir plus de 40% des mélanomes. Cependant c’est un problème de fond car ça coute plus de 80 00 euros et ce n’est pas remboursé = problème de santé publique majeur En temps normal Dans une tumeur Avec des anti-­‐CTLA4 et des anti-­‐PD1 Molécule utilisée : Ipilimumab. Mais elle peut provoquer des toxicités sur la peau, sur les glandes pituitaires, et sur l’intestin. d) La chimio-immunogène Il y a différents types de morts cellulaires : les morts ignorées, les morts tolérées et les morts immunogènes. Certaines chimio sont capable de générer des morts cellulaires immunogènes : on vaccine sans le savoir en tuant de façon immunogène les cellules tumorales. Stratégies d’immunothérapie à connaitre par cœur !!! Toutes ces différentes approches peuvent synergiser ensemble : on va pouvoir, dans le futur, faire des chimio-immunogènes suivies d’un checkpoint bloqueur qui sera anti-PD1 suivit d’un vaccin qui générera un nouveau répertoire. Ce sera à adapter à chaque cancer. Ronéo : Stéphanie et Simon Relecture : Léa 13 UE Immunologie ; Lundi 12 mai 2014 ; 16h-­‐18h ; ZITVOGEL Laurence; Cours n°9 14 UE Appareil digestif Brouquet Antoine Sémio clinique n°14 Mardi 13 Mai 2014 de 9h-10h Infections abdominales localisées Remarque préliminaire : La sémiologie digestive est simple mais néanmoins essentielle au diagnostic. Malgré l'importance qu'ont pris les examens complémentaires, il faut reprendre rigoureusement l'histoire de la maladie et les différentes hypothèses diagnostiques. Appendicite aiguë 1 Il s’agit d’une affection fréquente et d’une urgence chirurgicale : le traitement est l'appendicectomie. Le diagnostic se fait par l’examen clinique et est confirmé par examen complémentaire : pas d'opération inutile ! Caractérisation de la plainte : Douleur à la fosse Iliaque Droite (FID) Antécédent : Les antécédents et notamment chirurgicaux sont très importants. Exemple : s'il y a eu une diarrhée, des opérations pour l'abcès de la marge, penser à une maladie de Crohn. penser aux occlusions sur brides après chirurgie. Interrogatoire : Douleur à la fosse Iliaque Droite (FID) mais a pu débuter par une gêne épigastre. Douleur spontanée, récente, permanente. Signes fonctionnels associés : fièvre 38°C, constipation, vomissements. Vérifier l’état général du patient : FC, TA, T°C, signe de choc, … Les signes généraux caractérisent l'urgence de l'intervention Irradiation : Pas d’irradiation particulière. Intensité : Croissante ou/puis constante. Examen physique : Inspection : Langue saburrale (pâteuse) et respiration abdominale conservée. Palpation : On commence par les endroits non douloureux, avec la table à niveau de hanche. On peut s’asseoir également à droite du patient. On palpe avec le bout des doigts à plat sur le ventre pour ne pas appuyer fort directement. ◦ Douleur provoquée lors de la palpation de la FID, C'est une défense car on peut déprimer un peu l'abdomen qui, ensuite, se contracte. Un niveau supérieur de douleur est la contracture ou ventre de bois où on ne peut pas déprimer la paroi abdominale. On recherche également ces signes : Douleur à la décompression de la FIG : signe de Blomberg. Abdomen souple par ailleurs. Le toucher rectal ne sert à rien dans l'appendicite aigüe mais il peut être intéressant pour trouver une complication de l'appendicite tel un abcès du douglas. Sans complication, on trouve une douleur latéralisée à droite. Percussion, auscultation : peu indicatives. Examens complémentaires : NFS : hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. Ce n'est pas spécifique de l'appendicite aigüe mais ça fait partie du tableau clinique. ASP n’a pas sa place pour le diagnostic d’appendicite. Il arrive quelque fois que l’on puisse voir une stercolithe (concrétion de selle compacte) ou une distension intestinale à cause de l'iléus (arrêt du transit). L'échographie ou TDM confirme le diagnostic. On préfère l'échographie pour les enfants qui sont généralement maigres : on les protège des radiations. Pour les adultes, on fait quasi 1 Il faut penser et hiérarchiser les diagnostiques en terme de fréquence. Devant une douleur de la FID, appendicite avant toutes choses. Page 1/4 UE Appareil digestif Brouquet Antoine Sémio clinique n°14 Mardi 13 Mai 2014 de 9h-10h systématiquement un scanner qui est plus sensible que l'écho. On recherche ces signes dans les deux cas : ◦ Épaississement de la paroi appendiculaire. ◦ Infiltration de la graisse péri-appendiculaire. ◦ Epanchement péri-appendiculaire. Illustration 1: TDM d'appendicite On voit sur l'image : l'épaississement de la paroi, à côté du cæcum, un stercolithe au niveau de l’appendice, l'infiltration de la graisse périappendiculaire 2. Elle est hyperdense par rapport à la graisse abdominale sous-cutanée car il y a de l'eau et de l’hyperémie même sans injection de produit de contraste, c'est plus marqué avec le produit de contraste. Le tableau clinique de l'appendicite est simple mais en pratique cela peut être un peu plus compliqué si la douleur est moins claire (comme par exemple progressive depuis 15 jours). Une source de variabilité est les variations de la topologie de l'appendice. En effet, l'appendice est généralement en FID mais cela peut varier un peu et c'est fréquent, 30 à 40 % des appendicites. 2 On retrouve ce type d'image d'infiltration autour du site de l'inflammation pour toutes les infections de la région. Page 2/4 UE Appareil digestif Brouquet Antoine Sémio clinique n°14 Mardi 13 Mai 2014 de 9h-10h Formes topographiques de l’appendicite aiguë Appendicite aiguë rétrocaecale. Assez fréquente L'appendice peut être développée à partir de la partie postérieure du cæcum, dans ces cas-là, comme le cæcum est collé au péritoine pariétal postérieur par le fascia de Todd l'appendice n'est plus dans la cavité péritonéale mais est rétro-péritonéale, en arrière du cæcum. Cela se traduit par : des douleurs abdominales plus modérées. Comme l'appendice va être accolé au muscle psoas, cela se traduit par : une douleur à la marche, psoïtis (inflammation de l’aponévrose du psoas), un flexum (la hanche est en flexion) vomissement absent. Appendicite aiguë mesocaeliaque. Piège diagnostique. Appendice est assez long et va se perdre dans les anses intestinales. douleur péri-ombilicale droite vomissements importants et tableau d’occlusion fébrile. Appendicite aiguë pelvienne Appendice descend dans la région pelvienne douleurs pelviennes. Irritation de la vessie avec signes urinaires: douleur mictionnelles, pollakiurie. Appendicite aiguë sous hépatique douleur de l’hypocondre droit Appendicite aiguë compliquée Abcès appendiculaire Douleur intense et pulsatile. Altération de l’état général. Fièvre élevée 39-40°C Palpation : asymétrique. Empâtement (masse) de la FID. Cas particulier : abcès du cul-de-sac de Douglas (plus souvent une complication postopératoire) : Douleurs pelviennes vives pulsatiles, avec des signes urinaires et majoration de la douleur au passage des selles. Diagnostic par le toucher rectal : Bombement du cul de sac de Douglas, collections à la face antérieure du rectum. On va d'abord drainer l'abcès avant de toucher à l'appendice. Plastron appendiculaire : cellulite pariétale de la FID et du flanc (Pas important, très rare) douleur de la FID et du flanc droit très forte altération de l’état général, fièvre 39 – 40° infiltration inflammatoire de la paroi abdominale, masse inflammatoire de la paroi abdominale Péritonite appendiculaire Douleur en FID au début, puis diffuse à tout l’abdomen. Très intense. Altération de l’état général et fièvre. Palpation : défense généralisée, contracture. On cherche l'étiologie de la péritonite, on fait une ASP, s'il y a un pneumopéritoine, cela vient d'un organe creux, si pas de pneumopéritoine, cela peut être appendiculaire. Page 3/4 UE Appareil digestif Brouquet Antoine Sémio clinique n°14 Mardi 13 Mai 2014 de 9h-10h Diverticulite aiguë Les diverticules sont des hernies de la muqueuse au travers la paroi musculaire intestinale et qui surviennent avec l’âge (60-70 ans). Il peut y en avoir sur tout le tube digestif mais le plus souvent ils se forment au niveau du colon sigmoïde. 70% des gens ont des diverticules sur le colon. Le plus souvent c'est bénin, on ne fait rien. Un diverticule donne deux types de complication : Complications infectieuses Complications hémorragiques Diverticulite aiguë non compliquée Douleur en FIG. Permanente. Pas d’irradiation. fièvre à 38°C La diverticulite aiguë ressemble à une appendicite aiguë mais à gauche. Cependant, l’appendicite touche plutôt les sujets jeunes, alors que la diverticulite peut toucher des sujets plus âgés, plus de 50 ans. A la palpation, on découvre une douleur provoquée de la FIG avec une défense. Au toucher rectal, on observe une douleur latéralisée à gauche. Diverticulite compliquée Abcès diverticulaire Douleur intense, pulsatile. Altération de l’état général. Fièvre élevée. Empâtement de la FIG, défense. Péritonite par perforation diverticulaire C’est une perforation du colon qui va provoquer un pneumopéritoine. Douleur brutale, intense, diffuse, début en FIG. Altération de l’état général avec fièvre. Défense généralisée, contracture généralisée. Elle est associée à un pneumopéritoine (mis en évidence par un ASP, apparition d'une clarté gazeuse sous diaphragmatique), contrairement à la péritonite appendiculaire. Fistule colovésicale La diverticulite a tendance à s'abcéder quand c'est assez sévère. Le mode de guérison d'un abcès quand on ne fait pas d'opération, est de se vider dans l'intestin, se résorbe, ou se vide dans le sigmoïde ou dans la vessie. Si l’abcès s’ouvre dans la vessie : communication entre colon et vessie et on observe : Pneumaturie (air dans les urines). Fécalurie (matière fécale dans les urines). Ronéo : Paul et Léa Relecture : Gwendal Page 4/4 UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA Sémiologie du rectum et de l’anus 1. Rappels anatomiques Le rectum correspond à la partie terminale du gros intestin : ce sont les 15 derniers cm de gros intestin. On divise le rectum en trois parties : - de 10 cm à 15 cm : c’est le haut rectum. Cette partie est au dessus du cul de sac de Douglas, c’est la partie intra péritonéale du rectum, qui ressemble beaucoup à du colon. - de 4 cm à 10 cm : c’est le moyen rectum. Il passe en dessous du cul de sac de Douglas et devient infra péritonéal, entouré d’un espace cellulo-graisseux (qui contient des ganglions et des vaisseaux) appelé le mésorectum. Il faut connaître l’existence de cet espace car lorsqu’il y a un cancer du rectum, l’extension du cancer se fait souvent vers cet espace, le mésorectum. - de 0 cm (à partir de la marge anale) à 4 cm : c’est le bas rectum. Il se termine au niveau de la ligne pectinée. Au dessus de la ligne pectinée on a une muqueuse glandulaire (en cas de cancer dans cette zone on parle d’adénorcarcinome) ; en dessous de la ligne pectinée on a le canal anal composé d’une muqueuse malpighienne (en cas de cancer dans cette zone on parle de carcinome épidermoïde). Dans sa partie terminale, le bas rectum (comprenant le canal anal) est entouré d’un appareil sphinctérien. Cet appareil sphinctérien est composé de deux parties : Un sphincter externe : c’est un prolongement du muscle élévateur de l’anus, c’est un muscle strié volontaire. Un sphincter interne : il est en fait simplement inclus dans le canal anal, il correspond à une hypertrophie des fibres musculaires lisses de la circulaire du colon. C’est lui qui nous permet de vivre notre vie normalement, sans se vider de gaz et de selles en permanence, il assure la continence. Rappel d’histologie du colon = On trouve successivement les couches suivantes : muqueuse, musculaire muqueuse, sous muqueuse, musculeuse (circulaire interne et couche longitudinale externe), séreuse. UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA 2. Motifs de consultation les plus fréquents Quels sont les signes cliniques qui vont faire consulter le patient et orienter le clinicien vers une pathologie ano-rectale ? 2.1 Saignements C’est le motif de consultation le plus fréquent en ce qui concerne le rectum et l’anus, cela représente 40% des motifs de consultation. Questions à poser au patient : - depuis combien de temps a-t-il ces saignements ? à quelle fréquence : tous les jours, de temps en temps, plusieurs fois par jour ? est ce abondant ? rapport avec les selles : est ce avant, après ou pendant les selles ? est ce que c’est associé à un prurit ? est ce que c’est associé à des douleurs ? y a-t-il des évacuations anormales ? est ce que c’est provoqué par l’alimentation ou par l’introduction d’un corps étranger ? signes d’accompagnement Apprécier le retentissement de ce saignement : Il est en général nul, la plupart du temps ce sont de petits saignements. Les malades sont très inquiets dès qu’ils ont du sang dans les selles donc ils viennent consulter très rapidement, du coup c’est rarement quelque chose de très grave comme une hémorragie. Cela dit il faut quand même évaluer le retentissement hémodynamique : prendre la tension etc. On ne va pas vraiment se retrouver face à des patients en choc hémorragique mais il faut se méfier car on a souvent affaire à des petits saignements chroniques (pour des hémorroïdes par exemple). Le malade perd un peu de sang tous les jours, mais au bout d’un an il peut arriver à 5g d’hémoglobine et une polypnée ! Il ne s’en rend pas forcément compte lui-même car ça s’installe progressivement mais au final il se retrouve avec une anémie ferriprive sévère. Question du rapport avec les selles : c’est une question très importante car cela nous donne tout de suite une orientation diagnostique. Origine hémorroïdaire : sang qui éclabousse la cuvette en fin de selle. Origine fissuraire : trainée de sang sur la selle ou le papier ; le malade saigne juste après être allé à la selle. Origine tumorale : sang qui survient n’importe quand, tantôt isolé, tantôt mélangé aux selles ; le malade saigne un peu n’importe quand, ça évoque plutôt un cancer. Quand un malade dit qu’il a du sang dans le selles, quel que soit son âge, quelle que soit l’abondance et le retentissement, il faut impérativement l’examiner complètement : inspection, toucher rectal, anuscopie, rectoscopie, avant de le renvoyer chez lui avec un diagnostic commun (« oh vous êtes jeune, c’est sûrement juste des hémorroïdes »). Il faut toujours se méfier du cancer du rectum ou du canal anal ! UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA Souvent la rectorragie minime isolée est le seul signe de ce cancer et souvent cela se manifeste sous la forme de deux-trois jours avec un peu de sang, puis plus rien pendant un mois, puis ca revient, etc. Toujours se méfier d’une simple explication locale aux saignements et toujours penser au cancer du rectum. 2.2 Douleurs anales C’est le deuxième motif de consultation juste après les saignements. Questions à poser au patient : - siège de la douleur irradiations (souvent il n’y en a pas) caractère de la douleur chronologie de la douleur par rapport à la défécation Liste des types de douleurs : le prof a dit qu’il n’y aurait PAS de questions là-dessus cette année, il a déjà préparé ses questions. épreintes = envie impérieuse et douloureuse d’aller à la selle. ténesme = sensation de corps étranger intra rectal (sensation de contracture du sphincter). Epreintes et ténesme témoignent souvent d’une tumeur dans la région, une tumeur du canal anal ou du bas rectum. sphinctéralgie = douleur aigue brutale déclenchée par la selle et qui dure quelques minutes. Douleur typique d’une fissure anale. C’est une douleur très intense et très brève, presque syncopale. Cela traduit une déchirure de la muqueuse du canal anal, une ulcération du sphincter interne. autres douleurs (mises juste à titre d’exemple pour les voir vite fait, très rares) - - proctalgie fugace = douleurs paroxystiques nocturnes à type de crampes anales (assez difficile à traiter). syndrome du canal d’Alcock = sorte de brulure du pelvis, c’est une douleur à type de brûlure très caractéristique : les patients sont très douloureux quand ils sont assis et ont moins mal quand ils sont debout. C’est une compression du nerf qui passe dans le canal d’Alcock. algie ano-rectale essentielle = douleur à type de brûlure qui gène énormément les patients, elle provoque une sorte de prurit, de piqûres au niveau de l’anus. Elle est présente uniquement en journée mais pas la nuit. 2.3 Prurit Prurit = sensation qui conduit au besoin impérieux de se gratter. Il faut se méfier du prurit ! (Selon le prof : « on se gratte un peu le cul mais on n’y fait pas trop attention, enfin qui s’endort avec le cul qui gratte se réveille avec le doigt qui pue ») On ne s’en préoccupe pas trop et on n’y fait pas trop attention mais pendant des semaines voire des mois, le prurit est souvent la première manifestation d’une maladie ano-périnéale qui peut être grave : tuberculose, syphilis, maladie de Crohn, cancer épidermique de l’anus. UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA Cause infectieuse de prurit très fréquente chez les enfants : les oxyures (petits vers). Les femelles sont dans le caecum et se reproduisent avec les mâles. Après tous ces exploits les mâles restent se reposer dans le caecum par contre les femelles vont dans l’ampoule rectale et vont pondre leurs œufs dans le canal anal la nuit. Pour protéger leurs œufs, elles « mordent » un peu la peau pour enfoncer les œufs, et c’est ça qui provoque la démangeaison ! Les enfants se grattent le derrière, ils se retrouvent avec des œufs coincés sous les ongles, puis ils mettent leurs doigts dans la bouche ou le nez, mangent leurs crottes de nez : ils s’auto infectent et peuvent infecter leurs frères et sœurs. Si les enfants se grattent surtout après le bain ou pendant la nuit, il faut penser aux oxyures. Le traitement consiste en un comprimé seulement, il faut aussi cela dit laver les draps (œufs dans les draps). 2.4 Ecoulements Les écoulements peuvent être jaunâtres, verdâtres, marrons, purulents, nauséabonds… Ils peuvent traduire une infection, un abcès, une fistule etc. 2.5 Formations tumorales Parfois les patients consultent car ils ont une boule, une excroissance anormale au niveau de l’anus. Ca inquiète toujours beaucoup mais paradoxalement souvent ce n’est pas très grave : c’est souvent une hémorroïde (veine dilatée), une marisque (hémorroïde qui s’est vidée de son sang et qui laisse une boule de chair), un molluscum (une sorte de verrue), une thrombose hémorroïdaire (extrêmement douloureux). Il faut apprécier le siège, le nombre, la coloration (etc) de ces formations de chair. 2.6 Manifestations liées à la défécation Syndrome rectal = association épreintes + ténesme + faux besoin. En présence d’un syndrome rectal il faut absolument rechercher une pathologie cancéreuse recto colique, cela peut se manifester par l’apparition d’une boule lors de l’exonération, un prolapsus, une constipation ou une diarrhée chronique, des évacuations difficiles, troubles de la continence, gaz, selles trop liquides ou trop solides, etc. 3. Interrogatoire et examen clinique 3.1 Interrogatoire A chaque fois qu’un patient vient pour un symptôme, on le questionne sur les signes sémiologiques sur le symptôme en question : couleur, abondance, fréquence, rapport aux selles signes associés, douleurs, prurit, etc. En plus de ça on demande toujours des renseignements complémentaires systématiques : - altération de l’état général associée ? hygiène de vie et alimentation (aliments qui constipent ou qui donnent la diarrhée, épices qui aggravent les ulcérations anales) profil psychologique et mœurs UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA - - prise de médicaments : laxatifs irritants, suppositoires anti inflammatoires (qui peuvent donner des ulcérations), antiagrégants plaquettaires et anticoagulants (peuvent transformer des rectorragies minimes en rectorragies abondantes et fréquentes) antécédents familiaux (cancers digestifs) antécédents personnels (diabète, tuberculose) séjours exotiques (turista, infection à Colibacille ou Salmonelle) interventions chirurgicales ou obstétricales (accouchement par voie basse difficile, épisiotomie, utilisation des forceps sont des sources de traumatismes sphinctériens qui peuvent se manifester des années après par une incontinence) Anecdote du prof : Il voit un patient en consultation pour des rectorragies, un homme, marié, cadre, 50 ans.., tout ce qu’il y a de plus banal. Il fait une rectoscopie pour essayer d’en savoir un peu plus mais ne voit pas grand-chose, juste une fissure mais pas au niveau habituel dans le canal anal, vraiment au niveau du rectum. Il fait alors des prélèvements pour éliminer les quelques hypothèses diagnostiques possibles : maladies inflammatoires du rectum (maladie de Crohn, mais il n’a pas trop l’âge pour une maladie de Crohn et puis d’habitude il y a plusieurs ulcérations donc ça ne colle pas vraiment), deux trois autres diagnostics mais aucun qui concorde vraiment pour ce patient… Mais dans le doute il fait quand même les prélèvements ! Tous les résultats des prélèvements sont négatifs, il se dit alors qu’il ne reste plus qu’une hypothèse : l’ulcération traumatique (en gros « le mec s’est mis un truc dans le cul » d’après le prof). Il est un peu embêté donc décide de revoir le patient en consultation pour lui donner les résultats des prélèvements et lui poser la question pour savoir si il s’enfonce des trucs dans le derrière ! Mais le jour J : le patient se ramène avec sa femme à la consultation… Le prof face au patient ne sait plus sur quel pied danser et comment lui poser la question ! Il lui propose alors d’aller le ré examiner vite fait en salle d’examen histoire de pouvoir le prendre à part mais le patient lui sort : « oh bah ma femme peut venir ? » ; il finit par craquer et lui dire que le seul diagnostic possible serait un choc traumatique… Le patient lui répond alors « aaaaah vous voulez dire genre un gode ?! Oh bah oui chérie, ça nous arrive etc » et le prof lui part en fou rire… Conclusion = se renseigner sur les mœurs et habitudes sexuelles du patient ! 3.2 Examen physique L’examen se fait en trois temps : [Le prof est passé dessus très rapidement car il a déjà présenté cette partie dans un autre cours.] Inspection → On regarde pour voir s’il y a des hémorroïdes, des formations tumorales… Il ne faut pas oublier que parfois ce n’est pas une maladie du canal anal ou du rectum mais une maladie de la peau : on peut alors voir sur la peau un psoriasis, un eczéma. Elle se fait dans les mêmes positions que le toucher rectal. Palpation → Toucher rectal : il se fait soit en position génupectorale (image 1) (mieux pour examiner la face postérieure) soit en décubitus dorsal en repliant les genoux (image 2) (mieux pour examiner la face antérieure du rectum). On amadoue d’abord le sphincter puis on rentre le doigt jusqu’à la dernière phalange (image 3). Ca permet de palper éventuellement une anomalie muqueuse, d’évaluer l’appareil sphinctérien (sa tonicité lors de la contraction). Lorsqu’on demande au malade de pousser en même temps, on peut pratiquement palper des choses qui sont jusqu’à 10 cm au dessus. UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA Anuscopie → C’est un petit examen qu’on pratique grâce à un anuscope, c’est un petit instrument pas plus gros qu’un doigt avec une petite lumière au bout pour regarder l’intérieur du canal anal. 4. Pathologies AVERTISSEMENT : Images pouvant choquer la sensibilité des plus jeunes ….Interdit au moins de 19 ans (Alice cache tes yeux !). 4.1 Cancer du rectum → 10 000 nouveau cas / an en France, assez fréquent. On retrouve peu de signes fonctionnels, des rectorragies minimes intermittentes, des émissions anormales glairo-sanglantes par les selles. Et parfois on retrouve un syndrome rectal plus évocateur. L'inspection de la marge anale et le toucher rectal sont très importants car ils donnent des renseignements évocateurs pour le cancer du rectum : • Tout d'abord il permet de palper la tumeur du moyen ou bas rectum (le haut rectum est non accessible par le TR). → La tumeur digestive en général, est une formation bourgeonnante ulcérée en son centre, dure qui saigne au contact. La particularité du cancer du rectum est qu'on peut y accéder par le TR et toucher ce bourgeon ulcéré. • Il permet en plus d'apprécier le siège du cancer (s’il est très bas ou très haut). On regarde aussi si il est sur la face antérieure ou postérieure, important à différencier car : Sur la face antérieure, chez la femme on retrouve à 1 cm le vagin pouvant être envahi par la tumeur rectale sur la face postérieur du vagin. Sur la face postérieure, on retrouve beaucoup de gras, de mésorectum sur au moins 4 cm, donc il y a moins de risque d'envahissement tumoral sur d'autres organes. → Seul le TR peut faire cette différence. • On va apprécier la taille et les limites de la tumeur ainsi que la distance entre le pôle inférieur de la tumeur et l'appareil sphinctérien. Il n'y a quasiment que le TR qui peut donner cette information le plus efficacement. C'est une donnée fondamentale car c'est cette distance qui va donner la possibilité d'enlever la tumeur en rétablissant la continuité digestive ou non. C'est à dire savoir si le patient pourra garder son anus ou alors avoir une mise en place de poche définitive. C'est à chaque fois, la première chose que veut savoir le patient lors de la consultation. UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA • Et enfin on va apprécier la mobilité de la tumeur. - Si la tumeur est mobile c'est qu'elle reste limitée à la paroi de l'intestin sans avoir envahi la graisse et les organes avoisinants, elle est donc résécable. - Si la tumeur est fixe, c'est qu'elle a envahi le sphincter ou le vagin ou le sacrum en arrière, elle n'est donc pas résécable. 4.2 Hémorroïdes Les hémorroïdes sont des formations vasculaires normales, présentes dans le canal anal, qui sont des petites anastomoses entre le système porte et le système cave. Le haut de l'anus se draine dans la veine cave, et tout ce qui vient de l'intestin (du bas rectum) se draine via le système mésentérique inférieur dans la veine porte. On trouve donc au niveau de l'anus, les hémorroïdes qui sont des petites veines normales entre le bas rectum et la peau du canal anal. On a tous des hémorroïdes (ce n'est pas une maladie) sauf que de temps en temps cela donne lieu à des manifestations cliniques, c'est à dire à une maladie hémorroïdaire qui peut se traduire par des petites émissions de sang rouge, typiquement à la fin des selles. Cela peut être aussi un prolapsus hémorroïdaire où les veines gonflent devenant visibles à l'inspection de l'anus. Ces veines dilatées peuvent présenter des caillots à l’intérieur on appelle alors ça des thromboses hémorroïdaires. Les thromboses hémorroïdaires donnent des petites boules violettes, extrêmement dures à la palpation. On retrouve des facteurs prédisposant à cette maladie hémorroïdaire comme la constipation, des diarrhées, la grossesse ou la station assise prolongée. → Exemple donné par le prof d'individu sujet à des hémorroïdes: l'étudiante en médecine souvent assise enceinte mangeant du riz (Diane tu n'as pas intérêt à tomber enceinte !) Photo d'un prolapsus hémorroïdaire localisé : on observe un anus normal, un épithélium kératinisé pileux, un épithélium non kératinisé non pileux puis la muqueuse du canal anal (avec une zone transitionnelle entre muqueuse glandulaire et muqueuse épidermique). → On retrouve une veine un peu dilatée puis une autre un peu joufflue. Présentant des symptômes ou non. UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA Photo d’une marisque : c’est une cicatrice de la veine vidée de son sang avec une peau épaissie, inesthétique et asymptomatique. Thrombose hémorroïdaire : une petite boule autour de l'anus excessivement douloureuse, à l’inspection arrondie et violacée, traitée par un coup de bistouri permettant de sortir le caillot enlevant la douleur dans l'immédiat (le patient est alors super reconnaissant et prend le médecin pour un magicien dixit le prof). 4.3 Fissure anale C'est l’ulcération de la muqueuse qui va exposer les fibres musculaires du sphincter interne. Lors du passage à la selle, ces fibres musculaires exposées, vont être traumatisées à la dilatation ce qui est très douloureux juste après l'émission de la selle. Cela siège pratiquement tout le temps sur la ligne médiane, la fissure peut être essentielle (sans cause et sur la ligne médiane) ou la fissure peut être secondaire à une maladie (non médiane). Ce qui est très caractéristique, c'est la douleur très intense et très fugace juste après l’émission de selle nommée sphincteralgie. UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA La fissure si elle est non typique et donc qui ne se trouve pas sur la ligne médiane peut être la traduction de rares maladies comme la tuberculose ou la syphilis, mais surtout la maladie de Crohn, où l'on retrouve des fissures avec des verges un peu surélevées, chroniques et peu douloureuses. Cela peut être aussi un cancer épidermoïque de l'anus. → Il faut donc toujours faire un prélèvement sur les fissures pour être sûr qu'il ne cache pas quelque chose derrière. 4.4 Fistule anale Ca se situe entre le bas rectum et le canal anal. A cet endroit, on retrouve des zones transitionnelles entre la muqueuse glandulaire et malpighienne (kératinisée). Sur la jonction entre les deux, on trouve les petites valvules de Morgagni avec des petites glandes au fond qui sécrètent un lubrifiant pour que les selles passent facilement. Parfois, au fond de ces petits sacs contenant les glandes, cela s'infecte et le plus souvent sans s'en rendre compte cela se vide dans le canal anal. Mais parfois l'abcès, va traverser la paroi du rectum et chercher la sortie en essayant de se vider du mauvais côté, il va y traverser l’appareil sphinctérien et sortir au niveau de la fesse un peu à distance. Donc si l'abcès de la fesse est à une distance inférieure à 2 cm du sphincter, il faut alors se demander si il communique par un trajet fistuleux avec l’intérieur du canal anal (et ne pas directement penser à un abcès d'un poil). Et si on ouvre l'abcès celui-ci continue à couler longuement du pus car c'est alimenté par le canal anal. → Tableau d'un abcès typique de la marge anale : on verra une tuméfaction rouge chaude douloureuse pulsatile, avec de la fièvre et une hyperleucocytose. 4.5 Sinus pilonidal C'est une suppuration péri-anale localisée toujours sur la ligne médiane postérieure, à la pointe du coccyx. On retrouve un abcès à cet endroit, ce n’est pas un abcès de la marge anale mais une cavité occupée par des poils et qui s'infecte. Le facteur favorisant, ce sont surtout des hommes poilus souvent assis faisant de l'équitation par exemple (Arnaud, tu nous caches des choses?). Ronéo : Amélie & Marine (sont heureuses de vous avoir fait une ronéo sur le trou d'balle). Relecture : Gwendal Blagues : Valentine et Loïse un peu éméchées décident de dormir dans la rue. - Tiens, on devrait se mettre contre cet arbre-là, déclare Loïse. - Crois-moi, on sera bien plus à l’abri au milieu de la route ! répond Valentine. Interloquée, Loïse finit par se laisser convaincre, (car trop influençable par Valentine) et elles s’installent donc au milieu de la route. Une voiture arrive à toute allure, les évite de justesse et va s’encastrer dans l’arbre (c'était Denis qui conduisait normal). - Tu vois, je te l’avais dis qu'on était plus en sécurité ici ! argumente Valentine. Une dame rentre dans un bar, et s'approche du comptoir pour commande . Là Thomas saoul lui lance : - P'tain que t'es laide ! Et en plus t'es grosse ! - Et vous, vous êtes bourré ! répond choquée la grosse. - Ouaip ! Mais moi demain, ça ne se verra plus ! UE APPAREIL DIGESTIF – Sémiologie cours n°15 14/05/14 10h – 11h Pr Christophe PENNA Les kékés du bled' alias, Toto Denis et Vinh ! Graouh. Deux employés (Vinh et Denis) qui faisaient l'amour dans un bureau ont été surpris par le chef de service. Ils sont convoqués chez le directeur accompagnés par un délégué du personnel pour les défendre (Paupaul). - C'est une faute très grave et vous êtes licenciés tous les 2 sur le champ! leur dit le directeur. Paul intervient immédiatement: - Mais enfin monsieur le directeur avec tout le respect que j'ai pour vous, vous ne pouvez tout de même pas virer 2 gars qui se défoncent le cul au boulot!!! Les santé put' vous font la bouche anus pour ce magnifique cours ! Et la KBL chagasse aussi !!! Immunologie Y.Taoufik Cours n°10 Mardi 13 Mai 2014 de 11 à 13h Tolérance et immunité de greffe A partir de la diapo 128 du diapo système immunitaire 2014. I. Definitions Greffe autologue : greffe d’un tissu d’un individu sur lui-même = autogreffe. C’est souvent une greffe de moelle osseuse. Comme le donneur et le receveur sont une seule personne, il n’y a pas de risque de rejet car les molécules HLA sont identiques. Greffe isogénique : greffe d’un tissu d’un individu sur un individu génétiquement identique (jumeaux vrais) pas de rejet non plus. Greffe allogénique : cas majoritaire. Greffe d’un tissu d’un individu sur un individu génétiquement différent mais de la même espèce. Comme il est presque impossible de trouver 2 individus HLA identiques, il y a rejet en l’absence d’immunosupresseurs car le système immunitaire du receveur va attaquer le greffon et entrainer la nécrose de ce dernier. Greffe xénogénique : N’est plus utilisé. Greffe entre 2 individus d’espèces différentes. Rejet = réponse du système immunitaire du receveur vis-à-vis des cellules du donneur reconnues comme étrangères. Les antigènes en cause sont les antigènes d’histocompatibilité = molécules HLA. La présentation des peptides est à l’origine de la réponse allogénique : c’est un phénomène essentiel. La notion de réponse immune à l’allogénie est due essentiellement au polymorphisme du CMH. Deux individus non apparentés n’ont aucune chance de posséder les mêmes allèles des CMH de classe 1 et 2 (1 chance sur 4 dans une fratrie) et donc les mêmes antigènes. Avant la greffe, on réalise systématiquement le typage HLA pour rechercher le donneur le plus compatible possible (ex : besoin d’une compatibilité élevée pour les greffes de moelle). Tolérance : acquisition d’un état de non réponse vis-à-vis d’une molécule reconnue par le système immunitaire. Elle est induite par les immunosuppresseurs que l’on diminue petit à petit (jamais complètement, la tolérance ne sera jamais absolue). Tolérance centrale : tolérance du soi par l’élimination des lymphocytes T autoréactifs. Certains passent à travers le filtre thymique et seront contrôlés par des mécanismes de tolérance périphérique. Tolérance périphérique : plusieurs mécanismes - - les LT régulateurs, sous population de CD4+ qui expriment de manière constitutive le récepteur à l’IL2 grâce à l’expression d’un facteur de transcription : Foxp3. Ces LT régulateurs inhibent continuellement la prolifération et l’activation des autres lymphocytes (en particulier les LT allogéniques dans notre cas). Ils jouent donc un rôle dans le phénomène de tolérance. Lors de la reconnaissance par un TCR d’un peptide CMH classe 1 ou 2 avec activation de la réponse immune, mais sans co-signal d’activation, les lymphocytes rentrent dans un processus d’anergie, ils deviennent non réactifs définitivement. Ces mécanismes peuvent être sollicités par voie thérapeutique ou se mettre en place à force d’avoir un antigène qui persiste. 1 Immunologie Y.Taoufik II. Cours n°10 Mardi 13 Mai 2014 de 11 à 13h Mécanismes immunologiques des rejets de greffes allogéniques En général, c’est la réponse immunitaire du receveur dirigée contre le greffon, sauf pour le cas particulier de la réaction du greffon contre l’hôte dans la greffe de moelle principalement (ou la greffe de foie ou d’intestin car ce sont des organes très riches en lymphocytes). Dans la moelle injectée il y a des lymphocytes qui reconnaissent les antigènes HLA du receveur comme étant étrangers, et donc les attaquent. Il y a 3 types de rejet : - Rejet hyper aigu : dans les 24h Présence d’anticorps anti-HLA préexistant qui reconnaissent des antigènes sur le greffon, ce qui entraine l’activation du complément et la lyse des cellules. Cela entraine un processus inflammatoire par recrutement massif de neutrophiles. Finalement il y aura une inflammation massive, une thrombose et une ischémie du greffon. Pourquoi y a-t-il des anticorps anti-HLA préexistant (pré-sensibilisation) ? Le patient a pu avoir des transfusions répétées (plaquettes), d’autres transplantations. Cela peut aussi être le cas pour les femmes ayant eu plusieurs grossesses (les antigènes HLA du fœtus pouvant différer de ceux de la mère et entrainer une réaction). Pour éviter ce type de rejet, on réalise un CROSSMATCH : on recherche les Ac anti-HLA dans le sérum du receveur. On prélève le sérum du receveur qui contient les Ac anti-HLA (si il y en a) et les lymphocytes du donneur que l’on met en présence avec du complément. On regarde s’il y a lyse ou non, si oui alors il y aura un rejet hyper aigu, donc on ne fait pas la greffe. L’autre cause de rejet hyper aigu est l’incompatibilité ABO car les Ac anti-ABO peuvent se fixer sur tous les tissus et pas seulement les GR. Cette compatibilité est donc indispensable pour une greffe. - Rejet aigu : sur une période de 5 à 90 jours après la greffe (continu). Il est lié aux cellules dendritiques présentes dans le greffon. Il y a un rôle central des lymphocytes T CD4 lors de ce rejet. La réponse immunitaire se met en place, c’est une réponse de médiation cellulaire. Cette réponse est liée à la présentation allogénique directe : les cellules présentatrices de l’antigène (APC) du donneur (cellules dendritiques) vont être activées lors de la greffe (perception de signaux de danger, ex ischémie transitoire liée à l’absence de perfusion entre le prélèvement du greffon et son implantation) et présenter leurs CMH avec leurs peptides physiologiques. Elles migrent dans les organes lymphoïdes secondaires. On se retrouve avec des microchimérismes dans les ganglions qui drainent le greffon : les lymphocytes du receveur vont reconnaitre les molécules HLA des cellules dendritiques du donneur. Les cellules du donneur présentent des peptides physiologiques dans le HLA allogénique du donneur. 2 Immunologie Y.Taoufik Cours n°10 Mardi 13 Mai 2014 de 11 à 13h Les LT CD4 et CD8 du receveur reconnaissent les molécules HLA classe 1 et 2 liées aux peptides physiologiques du donneur, sont activés, vont au greffon (grâce aux informations de localisation transmises par la cellule dendritique) et il y a une infiltration massive du greffon par ces LT activés. Des CD4 en particulier de type Th1 qui en sécrétant de l’interféron gamma, du TNF, etc, vont attirer et activer les macrophages. Cette voie de rejet est très sensible aux traitements immunosuppresseurs. - Rejet chronique Le rejet aigu se termine quand toutes les cellules dendritiques du greffon disparaissent et sont remplacées par celles du receveur. Il n’y a donc plus de microchimérisme car les cellules qui vont aller dans les ganglions présenteront des CMH du receveur. Il y a donc une baisse de la présentation allogénique directe. Cependant il y a en même temps mise en place d’un processus plus chronique lié aux APC du receveur : les macrophages du receveur vont présenter les peptides issus de la dégradation du complexe HLA du donneur, c’est la présentation indirecte. On va reconnaitre non plus les complexes CMH (ce qui était le cas lors de la présentation directe) en entiers mais uniquement des peptides dérivés de ces complexes. Le macrophage a un rôle très important dans le rejet chronique : un macrophage est activé dans le rejet aigu par les macrophages Th1 qui sont créés lors du rejet aigu. Ce macrophage va ensuite présenter les peptides du CMH du donneur et déclencher la réponse chronique. C’est une voie de rejet chronique, donc moins puissante que la aigue, elle est cependant moins sensible aux immunosuppresseurs. Que ce soit dans la reconnaissance directe ou indirecte, on aura à la fin des lymphocytes T CD4 et CD8 qui seront activés, des cytokines qui vont activer des macrophages. On va avoir création de lymphocytes B qui vont créer des alloanticorps (anticorps dirigés vers les antigènes du greffon). On va aussi avoir des LT CD8 qui vont detruire les cellules par les mécanismes habituels (perforine granzyme). Tout cela va petit à petit détruire les cellules du greffon. 3 Immunologie Y.Taoufik III. Cours n°10 Mardi 13 Mai 2014 de 11 à 13h Les immunosuppresseurs Ils sont indispensables dans la majorité des cas. On peux les distinguer en 3 classes différentes selon le niveau où ils agissent : - Le premier signal correspond au moment de la reconnaissance entre le TCR et le complexe HLA+peptide. Les molécules de coactivation (B7, CD28, CD40) vont agir au niveau du « deuxième signal ». La liaison entre l’interleukine 2 et son récepteur suite à l’activation des LT CD4 pour entrainer l’expression de CD25 : l’IL2 stimule l’expression de son propre récepteur pour pouvoir avoir une transduction efficace du signal. C’est le troisième signal. Les inhibiteurs utilisés au niveau du premier signal sont la cyclosporine (moins maintenant) et la FK506 (aussi appelée Tacrolimus). Ces molécules vont agir sur les phénomènes de transduction générés par l’activation du TCR. Ils vont en particulier inhiber la calcineurine, ce qui entraine le blocage du signal calcique qui provient du complexe TCR/CD3. Les inhibiteurs du second signal vont agir sur les signaux de coactivation. Ces médicaments sont en pleine expansion et peuvent agir sur de nombreux facteurs tels que CTLA4 (signal qui va se fixer sur B7 avec une plus forte affinité que CD28, ce qui va entrainer son déplacement) : on injecte du CTLA4 fixé sur une queue d’IGG, ce qui va empêcher la fixation de CD28 sur B7. Il n’y aura donc pas de transmission du deuxième signal. On peut aussi utiliser des anticorps anti CD40 liguant. Tout cela entraine une anergie, et donc une tolérance périphérique : le lymphocyte ne reçoit pas de signal de coactivation, donc il ne s’active pas. Enfin, il y a les inhibiteurs du troisième signal. Il va y avoir une inhibition de la voie IL2. Pour cela on utilise la RAPAMUNE, le sirolimus (qui inhibe la voie de signalisation d’IL2), et les anticorps anti CD25 : ce sont des AC qui vont se fixer sur les récepteurs CD25, qui apparaissent sur le lymphocyte une fois activé, et qui empêchent la fixation d’IL2 sur ce récepteur. Il en existe deux types : un anticorps chimérique partiellement murin et un autre complètement humanisé, le basiliximab. Le seul problème avec ces anticorps, c’est qu’il va aussi se fixer sur les CD25 des LTregulateurs qui sont exprimés de manière constitutive : ils vont donc en même temps inhiber une voie de la tolérance périphérique (cela entraine par exemple de nombreuses allergies alimentaires chez les enfants). Le prof a tenu à faire un rappel sur le devenir possible des LTCD4 naïfs « c’est plus de la culture générale mais c’est important a savoir »: Quand un lymphocyte naïf s’active, il peut donner un Th1 ou un Th2 selon le contenu cytokinique de son microenvironnement. Or ce contenu cytokinique est influencé par la nature de la cellule présentatrice de l’antigène. Par exemple : IL12 prédispose à la différenciation en Th1 alors que IL4 prédispose à la différenciation en Th2. Cette différenciation est liée et l’expression à des taux élevés de certains facteurs dans la cellule, ce qui va inhiber certains promoteurs et en activer d’autres. Th1 intervient dans les processus de type cellulaire, antitumoral, antiviral, rejet de greffe, autoimmune,… Th2 intervient dans les infections parasitaires et les allergies. 4 Immunologie Y.Taoufik Cours n°10 Mardi 13 Mai 2014 de 11 à 13h Une nouvelle population a été décrite : les Th17. Ce sont des CD4 qui secrètent de L’il 17 et qui jouent un rôle important dans l’immunité antibactérienne et dans des processus de maladies auto-immunes. Il y une autre population : les Treg qui se caractérisent par un facteur de différenciation qui est le foxp3. Une cellule naïve CD4 va pouvoir, en fonction de son microenvironnement, se différencier en différentes populations dont la fonctionnalité est différente. Ronéo : Alexis et Cédric, noyés sous une tonne de cours à rattraper Relecture : Gwendal En guise de blague, je vais juste vous renvoyer à l’organisation de la fac et à la durée de notre « période de révision » 5 Immunologie Y.Taoufik Cours n°10 Mardi 13 Mai 2014 de 11 à 13h 6 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Sémiologie chirurgicale - Paroi abdominale et diaphragme Une hernie de la paroi abdominale est l’issue spontanée des viscères en dehors des limites normales de la cavité abdomino-pelvienne. A travers la paroi abdominale, il va y avoir un diverticule de péritoine qui va passer dans une brèche musculaire. Ce diverticule de péritoine peut contenir des viscères, et cela va être développé au niveau d’un point faible de la paroi abdominale. La zone où ce diverticule passe est appelée le collet herniaire. Une hernie est donc une brèche musculaire, souvent sur un point de la paroi abdominale déjà faible spontanément. Il existe deux types de hernie : Les hernies congénitales : elles sont moyennement fréquentes, elles sont dues à une anomalie embryonnaire, en général c’est la persistance d’un canal qui au lieu de s’atrophier au cours de la vie embryonnaire persiste à l’âge adulte. Il n’y a pas vraiment de faiblesse de la paroi. Comme c’est congénital, la hernie apparait dès la jeune enfance ou chez des adultes jeunes chez qui on ne l’avait pas vu au départ. Les hernies acquises sont beaucoup plus fréquentes. Là il y a une faiblesse de la paroi. Il faudra chercher la cause de cette faiblesse. Le cas le plus classique correspond aux gens qui font un déménagement. Ils soulèvent un truc très lourd et la paroi craque. On les retrouve donc chez les adultes. En termes de topographie, concernant les hernies de la paroi abdominale : -La hernie ombilicale : elle peut être congénitale, elle est due à un retard de l’oblitération de l’anneau ombilical, et il persiste un petit canal. On peut donc voir une hernie ombilicale chez le nourrisson et en général il ne faut rien faire dans l’immédiat parce que ça peut se fermer spontanément avec une atrophie de ce petit diverticule de péritoine congénital à l’âge de 2-3 mois. Bien entendu, ça peut aussi se voir chez des adultes, et plus souvent chez des adultes un peu obèses. Sur la photo ci-contre, on a une hernie ombilicale chez un nourrisson. En général on rentre la hernie, on met un bandage, et on attend que ça régresse spontanément. Et si ça ne régresse pas, on les opère plutôt vers l’âge de 6-7 ans. -La hernie de la ligne blanche : les grands droits sont entourés d’une aponévrose antérieure et une aponévrose postérieure à droite et à gauche, qui se rejoignent sur la ligne médiane, au niveau de la ligne blanche. C’est toujours une hernie acquise. -La hernie de Spiegel : à la réunification des muscles transverses avec les muscles grands droits. Entre les deux il y a une ligne de faiblesse. -La hernie inguinale : la plus classique. Par définition, ce sont des hernies qui sont dans l’aine. (Attention, tombe beaucoup aux partiels, mais aussi à l’ECN !) Il y a une ligne que l’on appelle ligne de Malgaigne (ligne qui va de la symphyse pubienne jusqu’à l’épine iliaque antéro-supérieure du bassin). Dans l’aine, toutes les hernies qui seront au-dessus de cette ligne seront des hernies inguinales et toutes celles qui seront en dessous seront des hernies crurales. Dans les hernies inguinales, on distingue deux types de hernies : les hernies indirectes (ou obliques externes) et les hernies directes (ou obliques internes). 1 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Les hernies indirectes sont des hernies congénitales car elles sont dues à la persistance du canal péritonéo-vaginal, par lequel sont descendus les organes génitaux externes. Et le péritoine au lieu de s’atrophier, est resté. D’un point de vue anatomie, pour les reconnaitre, elles sont en dehors des vaisseaux épigastriques. Ça peut descendre dans la bourse, puisque le canal ne s’est pas du tout atrophié. Ca va plus concerner les sujets jeunes. Les hernies directes sont quasiment toujours acquises. C’est dû à une faiblesse de la paroi, due à la vieillesse, à un effort musculaire. Ca va concerner les sujets plus vieux. Elles ne sont pas du tout obliques externes, elles sont directes puisqu’elles sont en dedans des vaisseaux épigastriques. (Encore une fois, ça tombe bcp dans les QCMs.) On avait fait une étude où on demandait aux externes avant le bloc, de déterminer si la hernie était directe ou indirecte. Puis on a demandé aux internes, chefs, et professeurs. Tout le monde se trompait 1 fois sur 2. C’est dur à reconnaitre à l’examen clinique. Il faut surtout savoir que quand c’est inguino-scrotal c’est forcément indirect par exemple. Question d’une élève : où sont les vaisseaux épigastriques ? Ils vascularisent le grand droit. Ils sont dans le prolongement des vaisseaux fémoraux, et c’est les vaisseaux fémoraux qu’on sent bien. -La hernie crurale : elle est en dessous de la ligne de Malgaigne. Elle passe au niveau de l’orifice crural, c’est-à-dire à l’endroit où passent les vaisseaux fémoraux (entre l’abdomen et le tronc). C’est une hernie quasiment toujours acquise. Elle est beaucoup plus fréquente chez la femme que chez l’homme (alors que la hernie inguinale est plus fréquente chez l’homme). Quand on a à la fois une hernie inguinale et une hernie crurale, on appelle ça une distension de l’aine. La sémiologie est commune à toutes les hernies : Les signes fonctionnels sont peu importants en général. Le patient consulte à cause de l’apparition d’une « boule », une tuméfaction. Cela inquiète le malade, mais surtout le médecin du travail en général. C’est le motif de consultation le plus fréquent. A l’interrogatoire, il faut toujours demander le mode d’installation. Est-ce que c’est connu depuis l’enfance ? Est-ce apparu au cours d’un effort ? (souvent lors du soulèvement d’une masse ou lors d’un déménagement, en général le patient a entendu le craquement). Autre chose qui est importante à l’interrogatoire, caractéristique d’une hernie inguinale : la hernie varie de volume au cours de la journée, contrairement à toutes les autres causes de boules dans l’aine comme les ganglions. En fait, comme c’est une brèche de péritoine qui s’est formée dans la paroi musculaire, si les gens sont au repos, la hernie rentre (la pression abdominale est nulle). Dès que le patient fait un effort et crée une hyperpression intra abdominale (pousse pour aller à la selle, rigole, tousse, se lève, marche …), cela pousse sur la hernie. Le plus souvent elle augmente ou apparait donc en position debout ou à l’effort, et disparait au repos ou en se couchant. Le matin le patient ne l’a pas, puis elle ré apparait dans la journée. Dans les autres maladies de l’aine comme les lymphomes par exemples, les ganglions ne bougeront pas. La variation de volume est caractéristique des hernies inguinales. Le diagnostic positif est surtout clinique. C’est exceptionnel que l’on demande des examens complémentaires. La forme la plus classique et non compliquée est une boule indolore a la palpation, réductible (elle rentre quand on appuie dessus), et impulsive (elle sort quand on provoque l’hyperpression intra abdominale, c’est-à-dire quand on demande au patient de tousser). Une hernie non compliquée dans sa forme classique est donc indolore, réductible est impulsive (3 mots fondamentaux). 2 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h On peut demander un examen dans la hernie de Spiegel et la hernie crurale chez l’obèse. On demandera alors un scanner. Mais dans 90% des cas, pas besoin de scanner. Pour examiner une hernie inguinale : On met les malades en position debout. Chez un homme, pour réduire la hernie, on met son doigt dans le scrotum, et on va aller remonter au contact de la hernie. Si on la réduit par un trajet oblique, alors ce sera une hernie oblique externe. SI au contraire on la réduit par un trajet plus droit, alors ce sera une hernie directe. Une fois qu’on l’a rentré, on laisse le doigt dans l’orifice inguinal, on refait tousser les gens, et on va sentir la hernie qui vient pousser sur le doigt. Pour examiner une hernie crurale : C’est un peu plus compliqué car c’est dans un pli plus difficile. On met aussi le patient en position debout, mais le plus souvent on allonge les patients et on fait pendre la jambe (du côté de la hernie) pour déplisser la région de l’aine au maximum pour pouvoir voir les tuméfactions. Si on sent une tuméfaction juste en dedans et au contact des vaisseaux fémoraux, qu’on arrive à réduire et à faire réapparaitre, alors on est vraiment au contact d’une hernie crurale. Mais sinon ça reste difficile à voir, surtout chez « la femme un peu grosse ». Il faut toujours, chez un adulte dont on pense qu’il a une hernie acquise, trouver des facteurs favorisants. Et notamment parce que parfois la hernie est juste le symptôme d’une maladie. Il faut donc demander aux gens s’ils toussent beaucoup, s’ils ont une bronchite chronique ou s’ils fument. Il faut rechercher une cause urinaire, et notamment un adénome de la prostate (les patients poussent pour uriner ; parfois la hernie inguinale est le premier symptôme d’un adénome de prostate avec la pollakiurie ; il faudra donc traiter la prostate puis la hernie). Enfin il faut chercher des causes digestives. La hernie inguinale peut être le premier symptôme du cancer colorectal (il faut donc chercher troubles du transit récents, des rectorragies récentes, et faire un TR et une coloscopie pour rechercher un cancer du rectum). Question d’un élève : Pourquoi le cancer colorectal fait il sortir une hernie ? Car le tube digestif lutte au-dessus du cancer pour progresser et crée donc une hyperpression intra abdominale. Le diagnostic différentiel est le ganglion de l’aine. En général il y a une tuméfaction, qui souvent est douloureuse contrairement à la hernie, mais pas toujours. Mais surtout elle ne disparait pas au repos, elle est non réductible, et non impulsive. Complications : -Engouement herniaire : Ca précède l’étranglement. Ca concerne des gens qui viennent avec leur hernie qui est devenu douloureuse et qui ne se réduit pas spontanément, ni quand ils essayent de la réduire. Elle est très peu impulsive. Mais le médecin confirmé arrive à la réduire sans trop de difficulté. -Etranglement herniaire : en général ce sont des hernies qui ont un petit collet, l’intestin sort par la « boule ». Quand il y a beaucoup d’intestin qui est sorti, il est complètement coincé à cet endroit. Les gens n’arrivent donc pas à réduire en appuyant. Et ce qui a coincé au niveau du collet, c’est certes le tube digestif mais aussi les vaisseaux ! Le contenu de la hernie va complètement se nécroser si l’on ne fait rien. A ce stade, elle est extrêmement douloureuse car quelque chose qui est en ischémie c’est très douloureux. Donc ces gens consultent en général pour une hernie qui est extrêmement douloureuse, spontanément, sans qu’on y touche, car ils sont déjà au stade de l’ischémie. Même s’il n’y a que de la graisse dans la hernie et que ça ne va pas être grave, ça reste très douloureux (de manière générale, l’ischémie est toujours ultra douloureuse car les tissus sont en hypoxie). Elle est non impulsive, non réductible. Si dans la hernie il y a de l’intestin grêle, alors cette hernie étranglée peut être responsable d’un syndrome occlusif, voire d’une nécrose de l’intestin. Mais il ne faut surtout pas attendre le syndrome occlusif pour « s’exciter ». 3 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Il peut donc y avoir lors d’une hernie étranglée un arrêt des matières et des gaz, des nausées et des vomissements. Si un malade vient aux urgences, que l’urgentiste dit « syndrome occlusif », et qu’on l’envoie au scanner sans l’examiner alors qu’il a une hernie il perd 6h on l’opère c’est nécrosé… Devant toute occlusion, il faut donc regarder les orifices herniaires !! Traitement : Le traitement d’une hernie en général ne peut être que chirurgical, sauf chez l’enfant pour les hernies ombilicales, où on peut avoir des guérisons spontanées avant 5 ans. Les hernies inguinales obliques externes chez les enfants on les traite avec des bandages, avant l’âge de 6 mois, pour éviter que les hernies sortent tout le temps. Les patients pensent que s’ils font du sport (abdo, gym) alors ça ira, mais en fait ça ne va qu’aggraver la hernie. Donc le seul traitement est le traitement chirurgical. Mais on n’est pas obligé d’opérer toutes les hernies. Dans les hernies non compliquées, l’indication est surtout fonction de la gêne des malades. Cette gêne peut être physique, ou encore esthétique. Certains ont peur de l’étranglement (quand on a une hernie inguinale non compliquée, le risque est inférieur à 1%), mais ce n’est pas une indication. Chez les sujets jeunes, on a tendance à plus opérer car la hernie ne va jamais guérir et surtout grossir progressivement. Après l’opération, certaines personnes ont des douleurs chroniques nerveuses sur la cicatrice par exemple, donc il ne faut opérer que les gens qui sont très gênés par leur hernie. Hernie engouée : hernie douloureuse que l’on n’a pas réussis à réduire = indication formelle en semiurgence (opération dans le mois) Hernie étranglée : chirurgie en urgence (<6h) même si pas d’occlusion et sans examen (si on n’arrive pas à réduire la hernie on sait que c’est une hernie étranglée et donc bloc en urgence sans examen) Anecdote : L’éther permet de réduire une hernie étranglée (non réductible normalement) car l’éther est très froid et provoque une vasoconstriction et en appuyant très fortement permet de réduire la hernie : mais ce n’est ABSOLUMENT pas le traitement de la hernie étranglée et très dangereux car pouvant provoquer une péritonite généralisé si l’intestin est trop ischémisé pour récupérer et s’ouvre dans le ventre (juste pour info). => Ne jamais réduire une hernie étranglée L’éventration de la paroi abdominale C’est la même chose que la hernie mais au lieu que ça arrive au niveau d’un orifice pré-existant ça arrive au niveau d’une brèche pariétale faite par le chirurgien. => éventration = hernie au niveau d’une cicatrice (concerne n’importe quelle cicatrice de la paroi abdominale) La sémiologie de l’éventration est exactement la même que celle de la hernie (on fait tousser, c’est réductible…). Les complications sont également les mêmes que la hernie mais sont moins fréquentes car les collets sont très larges et il y a donc beaucoup moins de risque que ça s’étrangle. Pour vous assurer que les éventrations sont bien plus big que les hernies … 4 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Hernie à différencier d’un diastasis des grands droits : les grands droits sont un petit peu ouvert mais ce qui est devant c’est de l’aponévrose et non du péritoine (pas important) Hernies diaphragmatiques I. Définition Issus de viscères abdominaux en dehors de la cavité abdomino-pelvienne et allant dans le thorax. En général ça se fait au travers d’un orifice diaphragmatique : Anormal par sa taille (orifice naturel entre thorax et abdomen) : concerne essentiellement l’orifice hiatale (soit l’orifice hiatale est trop grand et il y a des choses qui passent par cet orifice de l’abdomen dans le thorax Anormal par sa présence (la cause la plus fréquente est lors d’un traumatisme) II. - Classification Hernie congénitale du nouveau né (pas à savoir pour l’examen) Hernie traumatique de l’adulte Hernie non traumatique de l’adulte Eventration diaphragmatique (correspond à hernie traumatique et hernie non traumatique en même temps) 1) Hernies diaphragmatiques congénitales : Hernie de Bochdalek : Correspond à la persistance du canal pleuro-péritonéal : vaste orifice postérieur et gauche qui fait que les viscères passent dans l’hémithorax gauche. 3 formes : er - Forme mortelle à la naissance au 1 cri (la plus fréquente) Forme du nouveau né : Cyanose de la face et des extrémités Dyspnée Vomissement profus 5 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Forme du nourrisson (la plus fréquente de nos jours) : Du fait que l’intestin est un peu pris ça crée des syndrômes pseudo occlusifs donc les nourrisson vomissent et en général inhalent un peu de ce qu’ils vomissent et donc font des infections pulmonaires Vomissement Retard pondéral Infection pulmonaire récidivante Pas de question sur la hernie de Bochdalek ... il a promis !! 2) Hernie non traumatique de l’adulte Hernie de la fente de Larrey (connaître juste le nom) : Ce sont des hernies antérieures rétrocosto-xyphoïdienne (souvent ça commence souvent comme une hernie de la ligne blanche et ensuite passe dans le thorax en sous xyphoïdien) Extrêmement rare !! Hernie hiatale (très très fréquent) = élargissement de l’orifice hiatale (l’orifice hiatale est formé par un pilier du diaphragme et contient l’œsophage et l’aorte) Sur la photo d’une opération par coelioscopie on voit l’orifice hiatal qui est très large et l’intestin qui est parti à l’intérieur de l’orifice, l’opération consiste à tirer l’intestin pour réduire la hernie et fermer les piliers pour que ça ne recommence pas Sémiologie de la hernie hiatale : Douleur épigastrique : - de type brulure ou torsion - avec une irradiation ascendante qui est rétrosternale et qui peut aller vers l’épaule et le cou - avec des facteurs déclenchants assez caractéristiques : la toux, la posture (signe du lacet : lorsque la personne se baisse pour faire ses lacets ça lui provoque une douleur) RGO (pas spécifique : des gens peuvent avoir une hernie hiatale sans RGO et des RGO sans hernie hiatale) Eructation sonore Hoquet récidivant Signe thoracique parfois : toux, dyspnée (souvent quand il y a très volumineuses hernies hiatales avec pleins de choses qui sont montées dans le médiastin et don ça pousse sur les poumons qui arrivent pas bien à ventiler parce qu’ils sont gênés) Dysphagie si Oesophagite associée (surtout dû aux reflux) 6 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Donc une symptomatologie qui évoque une pathologie de l’estomac avec parfois des signes thoraciques fait fortement penser à une hernie hiatale ! 2 types de hernie hiatale : - hernie par glissement : c’est la jonction entre l’œsophage et l’estomac (cardia) qui remonte progressivement dans le thorax (de loin les + fréquentes) - hernie par roulement : la jonction entre l’œsophage et l’estomac reste dans le ventre mais c’est une autre partie de l’estomac qui remonte. Diagnostique positif d’une hernie hiatale Deux examens : Fibroscopie : - permet de très bien voir la hernie - permet de voir si RGO et oesophagite associée - MAIS ne permet pas de dire si c’est une hernie par roulement ou par glissement TOGD qu’on a remplacé maintenant par la TDM (scanner) avec opacification : - voit parfaitement la hernie - permet de dire si c’est une hernie par roulement ou par glissement - MAIS ne permet pas de dire s’il y a une oesophagite associée Question: A quoi sert de savoir si c’est une hernie par roulement ou par glissement ? Réponse : C’est parce que toutes les hernies par roulement doivent être absolument opérées. Comme le cardia est resté en place et que c’est le reste de l’estomac qui remonte dans le thorax, les hernies par roulement sont généralement beaucoup plus grosses et le risque est beaucoup plus important 7 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h d’entrainer un volvulus de l’estomac. De plus compte tenu de leur taille, les hernies par roulement risquent de comprimer les cavités cardiaques et d’entraîner un arrêt cardiaque. Les hernies par glissement elles ne sont opérées que chez les gens très symptomatique notamment si ils ont un reflux invalidant associé. Estomac dans le thorax Complications hernies hiatales : - hémorragie digestive : quand il y a une ulcération au niveau du collet de la hernie ou qu’il y a une oesophagite (on a déjà dit que lorsqu’il y avait une hernie hiatale il y avait souvent un RGO, et un RGO entraîne une oesophagite qui elle fait saigner) Thrombophlébite récidivante troubles du rythme cardiaque : compression des cavités cardiaques par les hernies a roulement (c’est pour cette raison qu’on les opère toutes) Etranglement herniaire (très rare): Diagnostique difficile car en général ce sont des gens qui vont avoir un syndrome occlusif avec vomissement alimentaire incoercible et quand on les examine, contrairement aux personnes qui ont une occlusion habituellement du grêle, il n’y a pas de météorisme (ce qui est normal car au niveau de l’estomac). Souvent quand il y a un syndrome occlusif c’est rarement un étranglement herniaire car l’orifice est vraiment très large mais ce qui peut se passer c’est un volvulus de l’estomac à l’intérieur de la hernie. 3) Hernie diaphragmatique traumatique - Très violent accident de voiture qui entraîne un éclatement de la coupole Rarement découverte au moment du traumatisme Assez souvent découverte très longtemps après : Soit de manière brutale car étranglement de la hernie et syndrome occlusif Soit de manière atténuée chez des gens qui ont des troubles digestifs vagues, des troubles respiratoires avec douleur et dyspnée Diagnostique positif d’une hernie traumatique 8 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Deux examens : Radiographie de thorax sur laquelle on va voir une clarté digestive dans le poumon le mieux est le scanner abdominale parce que ça va montrer la hernie et surtout va permettre de voir ce qu’il y a dans la hernie (côlon, rate…) Ici on voit que l’estomac, un bout du colon, la rate sont montés dans le poumon gauche Cas clinique : Femme de 56 qui a eu son accident de la voie publique 20 ans auparavant et qui a une dyspnée modérée depuis 10ans. Elle consulte aux urgences pour douleur basique thoracique droite et de la fièvre. 9 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Une radio de thorax lui est prescrite Les urgentistes pensent à une pneumopathie et elle est donc hospitalisée en pneumo avec démarrage d’antibiotiques. Les pneumologues lors de la visite le lendemain regarde la radio et assurent que non ce n’est pas une pneumopathie et demandent un scanner. Il y’a en fait un éclatement complet de sa coupole et tout le foie (gris clair) est remonté dans l’hémithorax droit. En réalité la dame fait une cholécystite (c’est la raison de sa fièvre) et on voit bien sa vésicule biliaire (gris foncé) qui est remonté dans l’hémi-thorax droit et qui est extrêmement dilatée. 10 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h On lui a fait ensuite une IRM où l’on voit très bien la vésicule biliaire Diagnostique : Cholécystite intra-thoracique dans une hernie diaphragmatique qu’elle a depuis 20 ans (c’est la raison de sa dyspnée) Cette dame s’est faite opéré : tous les organes ont été remis dans le ventre voie thoracique et le diaphragme a ensuite été suturé. AVANT APRES A bien retenir : - Ce qu’est une hernie étranglée - ça ne sert à rien de faire un scanner mais il faut bien examiner les gens - si la hernie est NON réductible et NON impulsive il faut l’opérer en urgence FINISH !!!! 11 UE Appareil Digestif Sémio clinique n°15 bis Mardi 13 Mai de 14 à 15h Ptites blagues des carambars engloutis pendant les révisions (autant dire pour vraiment s’abrutir) : Pourquoi Dijon est la ville où il y a le plus de célibataires ? Réponse : Parce que l’amour tarde (la moutarde) Que dit un crabe à une belle araignée de mer ? Réponse : « J’en pince pour toi baby ! » Quel est le sport préféré des chèvres ? Réponse : L’aérobic Que fait Spiderman à ses heures perdues ? Réponse : Il peint des toiles Quelles sont les lettres qui bougent tout le temps ? Réponse : A J T (agité) Pourquoi les bretons sont tous frères ? Réponse : Parce qu’ils ont Quimper (qu’un père) x) Ronéo : Houda et Claire Relecture : gwendal 12 UE Appareil digestif_ Sémiologie générale cours n° 16, Cours de Christophe PENNA 9h-10h 14/05/2014 Sémiologie des voies biliaires !! ! !! Diapositives disponibles sur DOKEOS. ● Rappel anatomique Les voies biliaires intra-hépatiques se jettent dans le canal hépatique droit et le canal hépatique gauche pour former le canal hépatique commun, qui rejoint le canal cystique commun pour former le canal cholédoque, la voie biliaire principale (VBP). Le canal cystique, le col de la vésicule et la vésicule biliaire forment la voie biliaire accessoire. La voie biliaire se jette à la face interne du 2e duodénum en même temps que le canal de Wirsung, avec parfois un canal commun. Sur le schéma, la ligne pointillée représente le rebord costal. On voit que le foie et les voies biliaires sont audessus du rebord costal et ne sont donc normalement pas palpables. C'est pour cela que, pendant l'examen, on demande au patient d'inspirer profondément afin de pouvoir palper le bord inférieur du foie. La vésicule n'est palpable que si elle est grosse, ou si éventuellement il y a une ptôse du foie. ! !! !! !! !! !! ● Rappel de sémiologie Dans les douleurs biliaires, la douleur typique est celle de la colique hépatique, 2/3 des douleurs biliaires se traduisent par une colique hépatique. Le 1/3 restant présente des signes un peu plus bâtards, on appelle cela la dyspepsie biliaire. ! ➢ La colique hépatique La douleur siège dans l'épigastre ou l'hypochondre droit et irradie vers l'épaule droite ou la pointe de l'omoplate droite. L'intensité est modérée. C'est une douleur à type de crampe, torsion ou broiement. La douleur est continue, avec des pics, des paroxysmes. La douleur dure généralement de plusieurs heures à 1 ou 2 jours (mais moins d'une semaine). Les repas riches en graisse sont des facteurs déclenchants. Il n'y a pas de position antalgique. Nausées et vomissements sont également associés. La douleur augmente quand le patient inspire à fond. ! ➢ La dyspepsie biliaire C’est une sensation de plénitude ou d’oppression gastrique survenant 30 à 45 minutes après le repas. Elle s’accompagne de flatulences, d'éructations, de somnolence, nausées voire vomissements. Il y a une irradiation en demi-ceinture ou dorsale haute. Elle est déclenchée par certains aliments (graisses, œufs, chocolat, baba au rhum..). Elle s’accompagne d’une diarrhée post-prandiale et de troubles allergiques (migraines). Ces signes peuvent faire penser également à la colopathie fonctionnelle (intestin irritable) donc on fait une échographie pour voir si il y a des calculs dans la vésicule pour différencier les deux pathologies. ! !1 UE Appareil digestif_ Sémiologie générale cours n° 16, Cours de Christophe PENNA 9h-10h 14/05/2014 ! ! ! ● Sémiologie générale Devant un patient présentant une douleur évoquant une pathologie biliaire, on recherchera les signes associés (fonctionnels, physiques, biologiques et radiologiques), ! ! ➢ signes fonctionnels − − ➢ signes physiques − − − − !! Fièvre : on va caractériser la fièvre. On peut avoir une fièvre à 38° en continu, plutôt bien tolérée, qui évoque un peu une inflammation, une petite infection de la vésicule biliaire. Ou alors on peut avoir une fièvre à 40° avec des pics et des frissons faisant penser à une infection canalaire suivie d'une bactériémie ou d'une septicémie (les bactéries prolifèrent à partir du canal et vont coloniser les petits vaisseaux et diffusent dans la circulation générale. Altération de l'état général AEG : asthénie, anorexie, amaigrissement (les 3A). Présence ou non d'un ictère (coloration jaune des téguments et muqueuses). L'ictère ne se voit généralement qu'à la lumière du jour, on ne l'observe à la lumière artificielle qu'au dernier stade de la jaunisse. On caractérise donc l'ictère sur un patient dévêtu, si possible à la lumière du jour. La coloration jaune débute généralement au niveau de la sclère, puis s'étend au reste du corps. La coloration est variable selon la cause : citron (ictère hémolytique, à bilirubine libre), verdâtre (ictère à bilirubine conjuguée de la cholestase par exemple). Il faut également caractériser les circonstances de survenue (par exemple si le patient vous dit qu'il a mangé des huîtres pourries récemment, on peut penser à une intoxication et contamination par le virus de l'hépatite A) et l'évolution (ictère d'apparition progressive et croissant, d'apparition brutale), s'il est associé à de la douleur et de la fièvre. Il est important de demander au patient de caractériser ses selles : si il y a une hémolyse le foie conjugue une partie de la bilirubine, mais ses capacités sont dépassées donc il y a de la bilirubine libre dans la circulation, et donc dans les urines. Le patient est donc ictérique, avec des selles et des urines foncées. Dans l'ictère cholestatique, il y a un obstacle sur la VBP. Le foie conjugue le pigment biliaire et l'excrète, mais un obstacle empêche l'écoulement de la bile dans le tube digestif. On a un patient ictérique, avec des selles décolorées, blanches, d’aspects mastic et pâteux et les urines sont rares. On fait une échographie, et si les voies biliaires sont dilatées, c'est qu'il y a un obstacle, sinon, l'ictère n'est pas dû à un obstacle sur la VBP. En cas d'obstruction de la VBP, si la malade présente fièvre et douleur, c'est qu'il y a un calcul. Si au contraire l'obstruction est apparue progressivement, sans douleur, sans fièvre, c'est plutôt un cancer. Il peut aussi y avoir un prurit et des lésions de grattage : les acides biliaires s'accumulent dans le derme et provoquent des démangeaisons sous l'action de la lumière. Palpation : on s'intéresse au foie. On cherche le bord inférieur et le supérieur (à la percussion) afin d'évaluer sa taille. On étudie sa consistance et sa régularité. On va essayer de palper la vésicule biliaire. Si on palpe une grosse vésicule, c'est qu'il y a un cancer, car en cas de calcul la vésicule n'a pas le temps de se distendre (et souvent elle contient des calculs et est donc scléro-atrophique). Pour palper la vésicule, c'est la même méthode que pour palper le foie. S'il y a une grosse vésicule, on sent une masse ovoïde, rénitente, plus ou moins douloureuse, molle et mobile lors des mouvements respiratoires. Signe de Murphy : souvent, on voit le patient après disparition de la douleur. A l'interrogatoire, on demande au patient de bien caractériser la douleur. Si l'interrogatoire indique une douleur biliaire, ou que le patient ne décrit pas bien la douleur, on essaye de retrouver la douleur avec le signe de Murphy. Il ne faut pas confondre le signe de Murphy avec la recherche de défense ou contracture sur un patient douloureux. Le signe de Murphy se recherche uniquement chez un patient dont la douleur a disparu. Le patient est en décubitus dorsal, les jambes semi-fléchies, bras le long du corps et respirant tranquillement la bouche ouverte. Les mains bien à plat, on appuie sur l'hypochondre droit et on lui demande de respirer à fond. La vésicule vient buter sur la main de l'examinateur et cela déclenche la douleur. La présence du signe de Murphy indique une pathologie biliaire, sans préciser laquelle. !2 UE Appareil digestif_ Sémiologie générale cours n° 16, Cours de Christophe PENNA 9h-10h 14/05/2014 ! ➢ signes biologiques − − − ! ! NFS : On observe une hyperleucocytose à PNN (polynucléaire neutrophiles). C'est un marqueur d’infection. Si les plaquettes sont > 400000, c'est un marqueur d'inflammation. HB < 8 g/dl : anémie. Bilan hépatique : un TP bas et un facteur V bas sont des indicateurs d'insuffisance hépatocellulaire, alors qu'un TP bas avec un facteur V normal indique une carence en vitamine K (cholestase). On note que les facteurs de coagulation vitamine K-dépendants sont les II, VII, IX et X. γ-GT et phosphatases alcalines élevées sont des marqueurs de cholestase, accompagnée ou non d'une augmentation de la bilirubine conjuguée (cholestase ictérique). Des transaminases élevées (ASAT et ALAT) indiquent une cytolyse hépatique. On dose l'amylasémie et la lipasémie (indiquée sur la diapo mais le prof n'en a pas parlé). ➢ imagerie − − − − − − Il n'y a pas d'indication d'ASP pour les pathologies biliaires. On peut parfois voir des calcifications sur un ASP fait pour une autre raison, mais la plupart du temps les calculs biliaires sont radio-transparents. L'examen de première intention des pathologies biliaires est l'échographie transpariétale. On observe le foie, la vésicule biliaire, la VBP. On peut explorer quasiment toutes les pathologies hépato-biliaires. En écho, la vésicule apparaît de forme arrondie, ovoïde, anéchogène, avec un renforcement postérieur. Les calculs sont des petites formations hyperéchogènes arrondies ou ovalaires, avec un cône d'ombre postérieur. Parfois on n’individualise pas bien les calculs, on voit une sorte de boue biliaire hyperéchogène déclive, avec un cône d'ombre postérieur, on appelle ça sludge. On peut faire une écho-endoscopie : on fait une fibroscopie en passant par l'estomac puis le duodénum. On est ainsi au contact de la VBP, qui est parallèle au deuxième duodénum. C'est un peu plus précis que l'échographie trans-pariétale pour visualiser la VBP et de petits calculs ou de petites tumeurs. Bili-IRM : on peut bien faire la différence entre les liquides circulants et les liquides stagnants. C'est un examen non irradiant qui permet de visualiser parfaitement l'arbre biliaire et le canal pancréatique. On peut également visualiser le foie, les voies biliaires et le pancréas avec un scanner. La cholangiographie rétrograde endoscopique (CPRE) : l'endoscope est placé juste en regard de la papille, à travers laquelle on injecte du produit de contraste dans la VBP. C'est utilisé surtout en per-opératoire. Echographie trans-pariétale ! !3 UE Appareil digestif_ Sémiologie générale cours n° 16, Cours de Christophe PENNA 9h-10h 14/05/2014 ! ! CPRE per-opératoire !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Bili-IRM ! ! ! ! ! ! ! ● Exemples de pathologies des voies biliaires ➢ Cholécystite aiguë lithiasique C'est une infection, une inflammation des parois de la vésicule biliaire due à un obstacle généralement incomplet au niveau du col de la vésicule. Ces calculs sont très fréquents (à partir de 50 ans, 1/5 a des calculs dans la vésicule biliaire) mais uniquement 10% de ces calculs occasionnent des complications. Elle se manifeste par une douleur dans l’hypochondre droit à type de colique hépatique, de début souvent brutal. La douleur irradie dans l’épaule droite et l’épigastre, accompagnée de nausées et vomissements, bloquant la respiration. La douleur peut être accompagnée de fièvre à 38, 39°C, en plateau, sans frissons, avec une hyperleucocytose à PNN. A la palpation on observe une défense de l'hypochondre droit. On réalise une échographie qui va confirmer le diagnostic de cholécystite en montrant une vésicule à paroi épaissie, parfois feuilletée, qui contient des calculs et parfois un épanchement péri-vésiculaire. On va réaliser une cholécystectomie au plus vite s’il y a des calculs. Si c'est une cholécystite alithiasique (très rare), on draine la bile infectée. ! ! ! !4 UE Appareil digestif_ Sémiologie générale cours n° 16, Cours de Christophe PENNA 9h-10h 14/05/2014 ! ➢ Calcul du cholédoque C'est une complication de la présence de calculs dans la vésicule biliaire. Un petit calcul peut passer le canal cystique et aller se bloquer dans le cholédoque. Typiquement, (pas toujours le cas) on a une succession dans le temps : douleur biliaire, fièvre, ictère. Si on a ces trois signes dans cet ordre, on est presque sûr que c'est un calcul du cholédoque. La fièvre est souvent à 38°, mais on peut avoir des fièvres à 40° car la bile peut s'infecter du fait de la stase. L'ictère est à bilirubine conjuguée, avec selles décolorées, urines foncées et parfois prurit. L’examen physique est pauvre : il n’y a pas de grosse vésicule, parfois il y a un gros foie de cholestase si la cholestase dure depuis longtemps, l’abdomen est souple, sans défense abdominale. ! Il y a différentes formes cliniques : la plus fréquente est la migration lithiasique qui se manifeste par une douleur brutale épigastrique et une élévation des transaminases (3 à 10 fois la normale). La forme la plus grave est l’angiocholite aiguë lithiasique. C’est une septicémie à point de départ biliaire. Elle se manifeste par un début brutal, une douleur abdominale sans défense, un ictère franc ou subictère conjonctival, un syndrome septique sévère (fièvre à 40°C avec frissons et sueurs + signes de chocs infectieux), et une douleur abdominale, plutôt épigastrique, sans défense. ! ! ! ➢ Cancer des voies biliaires Les cancers des voies biliaires sont rares. Quand une tumeur bloque les voies biliaires, il s'agit plus souvent d'un cancer de la tête du pancréas que d'un cancer du cholédoque. Il va se produire un rétrécissement progressif du cholédoque, généralement indolore. L'obstruction se traduit par un ictère nu, c'est à dire sans fièvre et sans douleur. La VBP se dilate, et la voie biliaire accessoire se distend aussi. On peut donc avoir aussi une grosse vésicule (indolore). La présentation clinique classique est un patient souffrant d'un ictère nu, cholestatique (urines foncées, selles décolorées), progressivement croissant et sans rémission. Souvent il y a une petite AEG avec une légère anorexie et un léger amaigrissement. A la palpation on retrouve un gros foie de cholestase, indolore, et surtout une grosse vésicule palpable, ovoïde, rénitente et mobile. !! Ronéo : Anne-Laure et Cindy Relecture : Constance !5 UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h LES HORMONES GONADIQUES L’important est de voir ce qu’il se passe dans la puberté, on ne le verra pas dans cet UE mais la prof espère que ce sera vu en pédiatrie… (bla bla on s’en fiche !) Les diapos sont sur dokeos. Introduction : On a vu précédemment les hormones hypophysaires, la surrénale, la thyroïde, le pancréas, un peu l’épiphyse (en voyant les hormones hypophysaires) et maintenant on va terminer par la fonction testiculaire et la fonction ovarienne. Les fonctions concernées ? Chez l’homme, on a principalement des stéroïdes dont le majoritaire est la testostérone et des peptides gonadiques qui sont l’inhibine B et l’AMH. Quand on fera des explorations gonadiques chez l’homme, on mesurera principalement ces hormones. Chez la femme les stéroïdes gonadiques sont l’estradiol et la progestérone (variant au cours du cycle) et il y a aussi des peptides gonadiques : inhibine A et B et l’AMH (il n’y a pas d’inhibine A chez l’homme). Un nouveau peptide gonadique mesuré est l’INSL3 (INSulin Like factor 3) qui est sécrété au niveau de la fonction leydidienne et qui est un marqueur de cette fonction (la prof travaille dessus dans son petit labo alors elle se fait un kiff de nous en parler). L’inhibine B est un marqueur de la gamétogénèse pour les cellules de Sertoli. Les stéroïdes gonadiques : Ils dérivent du cholestérol. On étudiera la progestérone principalement chez la femme (phase lutéale) : elle est dérivée des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes : noyau pregnane (21) androgènes : testostérones : androstane (19C) oestrogènes : oestradiol dérivant de l’oestrane (18C) On a vu précédemment la progestérone en tant qu’intermédiaire de synthèse et on va voir dans ce cours les circonstances de sa synthèse. La structure : La testostérone possède un noyau androstane (19C) avec une fonction hydroxyle sur le C17, une fonction cétone en C3 et une double liaison 4-5. Cette testostérone est synthétisée dans le tissu interstitiel du testicule, par les cellules de Leydig. L’œstradiol, plus important chez la femme que chez l’homme (bien qu’il soit présent également chez l’homme) possède un noyau oestrane (18C) avec une fonction hydroxyle en C17-beta et en C3, ainsi qu’un noyau phénolique avec une fonction OH. La progestérone possède un noyau pregnane (21C) avec une fonction cétone en C20 et en C3, et une double liaison conjuguée 4-5. Les peptides gonadiques : inhibine et AMH Ce sont des glycoprotéines dimériques de la famille du TGF-β. Leurs gènes sont exprimés dans de nombreux tissus mais seules les gonades (et le placenta pour l’inhibine A en plus) en sécrètent. UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h Les inhibines : ce sont des hétérodimères de 2 chaines α commune (18 kDa, 133 aa) et β (14kDa) reliées par des ponts disulfures : chaine βA pour l’inhibine A avec 111 aa gène sur chromosome 7 chaine βB pour inhibine B avec 115 aa : gène sur chromosome 2 L’AMH : elle est constituée de 2 monomères de 72 kDa reliés par des ponts disulfures. L’INSL3 : c’est un peptide dimérique de la famille des relaxines. Il est constitué d’une chaine α de 26 aa et β de 31 aa. Son gène est principalement exprimé dans les cellules de Leydig. Mécanisme d’action des stéroïdes : En absence d’hormone, on a le : R des androgènes localisé dans le cytoplasme (idem pour minéro et glucocorticoïdes) R de l’œstradiol et progestérone dans le noyau. Pour le R de l’AMH et inhibine B : R à activité enzymatique Ser-Thr-Kinase. Son fonctionnement : l’hormone se fixe sur son R de type 2 qui se fixe alors sur le R de type 1 (structure tétramérique) et ce R de type 2 phosphoryle le R de type 1. Cette liaison de cette hormone entre ces deux types de R entraine un signal. Biosynthèse des stéroïdes gonadiques : On part du cholestérol provenant principalement des LDL. Le cholestérol subit un transport vers la mitochondrie puis rentre dans la synthèse des stéroïdes. La protéine STAR est l’étape limitante car elle doit être transloquée dans la mitochondrie pour qu’il y ait synthèse de toutes les hormones. Mais tout ça a été vu dans tous les autres chapitres. Le testicule : Il a une double fonction : synthétiser des stéroïdes, essentiellement la testostérone assurer la spermatogénèse Au niveau du testicule il y a trois types de cellules (n’apprenez pas ça pour l’histo…) : spermatogonies dans les tubes séminifères cellules de Leidig dispersées dans le TC qui produisent de la testostérone en réponse à la LH (on pourrait ajouter l’INSL3 également) cellules de Sertoli situées au niveau de la membrane basale des tubes séminifères qui permettent de constituer un milieu important pour la différenciation et la maturation des cellules germinales. Ces cellules concentrent différentes hormones et protéines permettant la maturation des lignées spermatiques pour donner ainsi les spermatozoïdes. Biosynthèse de la testostérone : Elle est synthétisée au niveau du tissu interstitiel dans les cellules de Leydig. Rappel sur la synthèse des androgènes surrénaliens. Au niveau de la gonade on a le même schéma : on retrouve la voie donnant le delta-4-androstènedione (cf cours d’avant). Cette dernière se transforme en testostérone mais comment ? UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h La fonction cétone en 17: on a une céto-réductase qui transforme le delta-4 –androstènedione en testostérone avec une fonction hydroxyle en 17. La testostérone résulte de la réduction de la delta-4-androstènedione en C17. La DHT (dihydrotestostérone) a beaucoup plus d’affinité pour le R. En présence de 5α-réductase on a réduction de la testostérone pour donner la DHT. Elle a la même fonction biologique. C’est la voie delta-5 donnant la voie testostérone Il existe la voie delta-4 : à partir de la prégnénolone, on a une hydroxylation de la fonction cétone, un transfert de la double liaison 5-6 en 4-5 pour donner la progestérone. Puis on a l’hydroxylationen 17 donnant directement le delta-4-androstènedione par une lyase. Et pour finir, le delta-4-androstènedione va donner la testostérone. Cette voie est une simple notion mais ce n’est pas à apprendre par cœur La voie prédominante pour la synthèse des androgènes est la delta-5 Rôle de la 5 alpha-réductase : La principale hormone stéroïde masculine est la testostérone. La DHT va se fixer sur le R avec une affinité 10 fois plus importante (même s’il y en a beaucoup moins par rapport à la testostérone). Le rôle de la 5-alpha-réductase : transformer la testostérone en DHT Cette enzyme est présente dans : les testicules, la prostate, les follicules pileux. Chez l’homme il y a beaucoup de testostérone (présente en quantité 10 fois moindre chez la femme) mais aussi un peu d’œstrogènes (même s’il y en a moins que chez la femme). Un patient avec une gynécomastie aura une hyper-androgénie. Biosynthèse des œstrogènes au niveau des cellules de Leydig : Dans le testicule il y a une petite activité de l’aromatase (faible par rapport à celle chez la femme) : elle transforme la testostérone en œstradiol (= testostérone avec un cycle phénol). Le delta-4androstènedione peut aussi se transformer en œstrone par une aromatase. Les œstrogènes jouent un rôle au niveau de l’axe phosphocalcique. Il y a un peu d’oestradiol chez l’homme ! UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h Transport : Ces stéroïdes gonadiques ont des protéines de transport : La TEBG ou SHBG (sex hormone bining globulin, nom le plus courant) ou SBP Ces stéroïdes se lient spécifiquement à la SHBG avec une forte attraction. La testostérone a : partie libre : 2% partie liée à l’albumine : 68% partie liée à la SHBG : 30% C’est la partie non fixée à la SHBG qui se lie au R (c’est à dire libre + liée à l’albumine) : on l’appelle fraction biodisponible. La fraction libre est la plus active et c’est elle qui exerce un rétrocontrôle sur le CHH (complexe hypothalamohypophysaire) La TEBG peut être : augmentée sous l’effet des estrogènes et des hormones thyroïdiennes, les hépatopathies et la dénutrition diminuée sous l’effet des androgènes. Ce qui est intéressant est de mesurer la fraction biodisponible : libre + celle liée à l’albumine car c’est elle qui a une fonction physiologique. Le catabolisme de la testostérone : Réduction de la fonction cétone Suppression de la double liaison Eliminé dans les urines sous forme de sulfates Régulation des hormones en trois niveaux : Hypothalamus : GnRH ou LHRH (il y a des tests à la LHRH qui est une hormone synthétique hypothalamique : ce test permet de stimuler la sécrétion de gonadotrophines) Hypophyse gonadotrophines : LH et FSH Testicule : testostérone La GnRH stimule l’hypophyse via la tige pituitaire. La LH agit sur les cellules de Leydig pour la sécrétion d’androgènes et INSL3 et la FSH agit sur les cellules de Sertoli qui sécrètent de l’inhibine B. L’inhibine B va créer un milieu favorable pour la spermatogénèse. L’inhibine B va rétro inhiber la synthèse de FSH et idem pour les androgènes qui inhibent la LH et la GnRH. La GnRH est un décapeptide au niveau de l’hypothalamus. Sa sécrétion est pulsatile (si sa sécrétion est continue on a une désensibilisation des R et on bloque la synthèse des hormones). LH : - deux SU avec la SU α commune à FSH, TSH, hCG et la SU β spécifique. Pour être active, les deux sous unités doivent être liées. LH et hCG ont une structure voisine : ces deux hormones se lient au même R R transmembranaire, stimulant la synthèse d’AMPc (voie de la protéine Gs) pour entraîner la stéroïdogénèse (voir cours de Trabado). Effets physiologiques de la testostérone : Pendant la vie fœtale : elle va assurer la différentiation des canaux de Wolff, et via la DHT la différentiation des OGE. Pendant la puberté : développement des OGE avec augmentation de la taille du pénis et scrotum, maturation des glandes sexuelles accessoires (prostate, vésicule séminale) développement du système pileux. (axillaire et faciale) en synergie avec l’hormone de croissance (GH), elle assure la poussée de croissance. UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard - Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h effet trophique sur le larynx et les cordes vocales. responsable de la libido et initie la spermatogénèse en modulant les fonctions des cellules de Sertoli stimulée par la FSH. Action anabolique avec le développement des muscles. Dans les tissus exprimant la 5α-réductase (comme la prostate), la testostérone est transformée en DHT, se liant au récepteur des androgènes. Cette transformation en DHT est un mécanisme d’amplification des androgènes. La DHT à une affinité 10x supérieure à celle de la testostérone. Dans le cas d’un adénome de la prostate (androgéno-dépendant) : si on veut le traiter on peut bloquer la synthèse des androgènes chez l’homme en bloquant le récepteur. On va donner au patient un inhibiteur de la 5α-réductase bloquant ainsi la formation de DHT (qui ne peut plus se fixer sur le récepteur). Cf cours de Pussard. Ces médicaments agissent aussi dans le cas de l’alopécie (perte de cheveux). Les hommes perdant leurs cheveux peut être du à une hypersécrétion d’androgènes. On bloque la DHT mais pas la testostérone ! Mais pourquoi ca ne touche que les cheveux ? Parce que le développement du follicule pileux ne doit pas être le même et les cheveux doivent être plus sensibles (bref on s’en fout !) La testostérone régule négativement les ARN messagers des SU α et β de la LH, sans effet sur le messager la SU de la FSH qui est, elle, régulée par l’inhibine B. La testostérone et la DHT régulent la sécrétion de LH au niveau hypothalamique en ralentissant la fréquence des pulses de GnRH La testostérone possède aussi un effet inhibiteur pituitaire direct mais cette action est essentiellement liée à son aromatisation en œstradiol. Elle n’aura donc plus d’action sur l’hypophyse. Elle peut être supprimée par un inhibiteur de l’aromatase. L’INSL3 : C’est un peptide qui est sécrétée par les cellules de Leydig. Sa sécrétion suit celle de la testostérone, effectivement il est sécrété au cours de la vie fœtal et en post-natal, mais il n’a pas d’action car son récepteur est absent. Sa concentration diminue en phase pré pubertaire et augmente à nouveau après la puberté avec un maximum chez l’adulte. Ce peptide est impliqué dans la descente testiculaire intra-abdominale. La cellule de Sertoli et ses peptides gonadiques : Régulation par deux mécanismes hormonaux : la FSH la testostérone venant maintenir un niveau favorable. Une partie va rétro-inhiber la fonction hypothalamo-hypophysaire et une autre va s’accumuler dans les tubes séminifères pour permettre la spermatogénèse. Elle sécrète : l’AMH qui est sécrétée par le fœtus. En son absence, il y a formation de trompes, d’utérus et du tiers supérieur du vagin (les 2/3 supérieurs dans les cours de Gérard). Elle permet la différentiation mâle. L’ABP (androgen binding protein) : elle transporte la testostérone au niveau de l’épithélium du tractus génital mâle et favorise la spermatogénèse L’inhibine B qui va rétro-inhiber la sécrétion de FSH Effets physiologiques des peptides gonadiques chez l’homme : A la naissance on produit beaucoup d’AMH et de testostérone mais les récepteurs des androgènes ne sont pas matures donc il n’y a pas de retro contrôle et pas d’action physiologique car le récepteur est immature. Donc le pic de testostérone ne freine pas l’AMH. Puis l’AMH décroit pour atteindre sa valeur résiduelle après la puberté. L’inhibine : Seule l’inhibine B est synthétisée au niveau des cellules de Sertoli. C’est un marqueur de la gamétogenèse C’est un rétro-inhibiteur de la SU β de la FSH. UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h L’ovaire : - L’ovaire a une double fonction : exocrine : maturation et émission des gamètes femelles (= ovocyte) endocrine : imprégnation hormonale de l’appareil reproducteur nécessaire à la fécondation l’ovocyte et à l’implantation de l’œuf fécondé de Avant l’ovulation, la fonction endocrine est assurée par les cellules de la granulosa du follicule qui sécrètent essentiellement l’œstradiol et l’inhibine B. Après l’ovulation cette fonction est assurée par le corps jaune qui sécrète essentiellement l’œstradiol, la progestérone et l’inhibine A. Le stroma ovarien sécrète des androgènes avec essentiellement l’androsténedione. Biosynthèse des stéroïdes ovariens : L’androsténedione va donner l’œstrone par l’aromatase. La testostérone donne l’œstradiol par l’aromatase. L’aromatase permet de transformer le noyau non aromatique de la testostérone en noyau aromatique. Cette enzyme est présente au niveau de la granulosa. Et présente dans les cellules de Leydig chez l’homme. Dans le placenta, on trouve l’œstriol (obtenu à partir de l’œstrone) qui est l’œstrogène principa à ce niveau. L’aromatase est principalement dans l’ovaire (cellule de la granulosa et corps jaune) mais aussi dans les testicules, tissus adipeux, l’os. L’œstrogène principal est l’œstradiol. Il y a une coopération permanente entre la thèque et la granulosa. La thèque produit des androgènes et la granulosa possède l’aromatase : on a une transformation des androgènes en œstrogènes dans la granulosa. On peut parler d’une compartimentation. Pour la progestérone : au niveau du corps jaune et du placenta on a cette progestérone qui va être sécrétée. Le cholestérol donne la prégnénolone puis la progestérone (cf synthèse des minéralocorticoïdes). UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h Transport et catabolisme des stéroïdes : - TEBG pour l’œstradiol CBG pour la progestérone (car noyau pregnane) Catabolisme : réduction de fonction cétone, suppression de double liaison puis glucuroconjugaison Régulation : - Hypothalamus : GnRH Hypophyse : FSH et LH Ovaire : sécrétion d’œstradiol et progestérone Sécrétion hormonale au cours du cycle menstruel : Au cours de la phase folliculaire, la sécrétion d’œstradiol présente un pic avant le pic de LH. Suite au pic de LH et de FSH on a l’ovulation. Puis la phase lutéale correspond à la synthèse d’œstradiol et de progestérone. En fin de phase folliculaire, on a un rétrocontrôle positif sur la LH car il y a une modification de la sensibilité. En fonction des concentrations, on a augmentation des récepteurs à la GnRH ce qui entraine un pic de LH. Régulation hypothalamo-hypophysaire : en période pré ovulatoire il y a des œstrogènes qui exercent un rétro contrôle positif sur la sécrétion de LH et FSH. Mais en phase lutéale on a une rétro inhibition. Ces gonadotrophines ont une sécrétion pulsatile qui est la conséquence de la sécrétion pulsatile de la GnRH. Les pulses de LH sont à l’origine de la synthèse des différentes hormones. Effets physiologiques des œstrogènes chez la femme : Les œstrogènes stimulent le développement des organes génitaux comme le vagin, l’utérus et influencent leur fonctionnement. L’œstradiol stimule la prolifération de la muqueuse utérine dans la première partie du cycle. Au cours de puberté, il stimule l’apparition des caractères sexuels secondaires. Les œstrogènes favorisent la minéralisation osseuse et la soudure des cartilages de conjugaisons. Donc si la puberté est trop précoce il y a un risque de retard de croissance donc on bloque thérapeutiquement la puberté. Ils freinent la croissance des os longs. Ils influencent aussi les mouvements hydro-électriques en favorisant la rétention de sodium et d’eau. Effets physiologiques de la progestérone chez la femme : La progestérone joue un rôle dans la deuxième partie du cycle menstruel, après l’ovulation, elle prépare la muqueuse utérine à la nidation de l’œuf. Quand on veut suivre une grossesse et voir s’il y a eu une ovulation et que la muqueuse est prête, on va la mesure à J21 au moment du pic de progestérone. Au cours d’une grossesse extra utérine, la progestérone sera souvent « raplapla » (je pense qu’elle a voulu dire «quasinulle»). La progestérone est une hormone sécrétée par le placenta au cours de la grossesse, une chute de sa concentration entraine l’interruption de la grossesse. Le saignement normal à la fin du cycle est lié à une chute de la concentration de progestérone. La pilule abortive (mifégyne) contient le RU 486. Elle est un antagoniste de la progestérone, analogue structural de la progestérone. Il déplace la progestérone de son récepteur intracellulaire et diminue l’effet de la progestérone ce qui conduit à l’interruption de la grossesse. Rôles physiologiques des peptides gonadiques chez la femme : L’AMH : elle est beaucoup moins importante que chez le fœtus male. Produite en faible quantité par les cellules de la granulosa des follicules ovariens en croissance mais encore de petite taille. Elle est produite après la naissance et jusqu’à la ménopause UE Hormono-reproduction S. Brailly-Tabard - Biochimie n°14 13/05/2014 de 16 à 17h C’est un bon index de la réserve ovarienne Les concentrations d’AMH sont corrélées avec le nombre de follicules antraux détectés à l’échographie et l’âge de la patiente. C’est le reflet de la gamétogénèse chez la femme L’inhibine B : Synthétisée par les cellules de la granulosa des follicules inférieurs à 8 mm mais plus gros que les follicules qui sécrète l’AMH Reflet de la réserve ovarienne C’est plus le reflet de la gamétogénèse (spermatogénèse) chez l’homme et à moindre mesure chez la femme. On a une variation cyclique avec un pic au moment de l’ovulation et une chute de l’inhibine B en phase lutéale. Un patient azoosperme n’a pas d’inhibine B. Pour une exploration de la fertilité on mesurera l’inhibine B chez l’homme (et la FSH aussi) L’inhibine A : synthétisée par les cellules de la granulosa du follicule dominant et par les cellules de la granulosa lutéinisées du corps jaune Elle suit la même évolution que la progestérone en termes de concentration : elle suit la variation de progestérone au cours du cycle. Ronéo: Anais and Tristan Relecture : JB (tout ce qui est en gras peut tomber au CC de jeudi) UE Appareil digestif Antoine Brouquet Sémiologie clinique n°17 Mardi 13 Mai de 10 à 11h Plaies et traumatismes abdominaux et thoraco-abdominaux 1) Les plaies ouvertes de l’abdomen Le but de l’examen va être d’évaluer rapidement la gravité et la sévérité potentielle du traumatisme afin d’optimiser la prise en charge du patient. Il faut faire un examen ciblé. Il faudra faire attention à la surveillance après l’opération. Il faut donc guetter une dégradation en refaisant des examens régulièrement. Les plaies de l’abdomen : urgence chirurgicale c’est essentiel ! En effet, on doit toujours les opérer ! Plaies de l’abdomen = on opère. Il y a des risques de complication dont des hémorragies sur la paroi abdominale, ce n’est pas grave mais si on laisse évoluer derrière, on aura des plaies des gros vaisseaux, de la veine cave, de la veine mésentérique ou de l’intestin avec péritonite. L’objectif examen clinique : Savoir si la plaie est pénétrante ! Soit on le sait avant lors de l’examen clinique à l’entrée du patient soit on le sait lors de l’opération. Deux choses à savoir : Plaie de l’abdomen = on opère Et chercher à savoir si la plaie est pénétrante ou pas ! On cherche aussi à savoir la trajectoire de l’objet contendant avec le point d’entrée et de sortie s’il existe. Les plaies par balle (2 par an) sont plus rares que les plaies par couteau (2 par mois). On doit savoir l’horaire précis. Par exemple, s’il y a un trou dans l’intestin, du liquide digestif coule dans le ventre et entraine une péritonite. Si ça fait 6 heures, on va directement faire une stomie. On doit savoir le contexte. Par exemple, si on a une plaie de l’abdomen dû fait d’une tentative de suicide avec un couteau, normalement la plaie ne sera pas pénétrante car psychologiquement c’est dur de s’enfoncer un couteau très profond. On recherche aussi les signes associés pour évaluer le retentissement de la plaie. A savoir on regarde la douleur, le malaise et une hémorragie extériorisée. Objectif : évaluer le retentissement et la sévérité du tableau clinique Les signes de choc hémorragique sont : - trouble de la conscience, syncope, lipothymie, coma - sueurs, pâleur - tachycardie FC>120 - hypotension artérielle TAS<9 (collapsus) qui traduit hémorragie interne et ils vont nécessiter un remplissage. Si le patient ne répond pas à la transfusion, on va introduire des drogues pour maintenir la pression (catécholamine). On dit que le patient est instable hémodynamiquement et il va nécessiter une prise en charge particulière. - marbrures 1 UE Appareil digestif Antoine Brouquet Sémiologie clinique n°17 Mardi 13 Mai de 10 à 11h Les plaies s’explorent chirurgicalement et on ne fait pas d’examen complémentaire sauf pour les cadrans supérieurs de l’abdomen où il peut y avoir un trajet intra thoracique avec atteinte des gros vaisseaux et du cœur. Sinon : opération chirurgicale immédiate. On doit savoir que les plaies des lombes et basi-thoraciques sont l’équivalent de plaies de l’abdomen puisqu'elles peuvent communiquer avec. Parfois, c’est évident, on voit quelque chose qui sort de l’abdomen voire une anse intestinale. Cependant, sur les petites plaies peut se discuter une opération sous anesthésie locale si l’équipe à l’habitude. On va élargir la plaie pour qu’elle soit explorable, on va aller jusqu’au plan musculaire afin de voir si le péritoine est touché. Si le péritoine est touché = plaie pénétrante = bloc opératoire Sinon, ça n’est pas la peine. Attention, les imageries ne répondent pas à la question de savoir si la plaie est pénétrante ! Il faut une exploration chirurgicale ! On a recours à l’imagerie que dans le contexte d’une plaie des cadrans supérieurs pour voir les gros vaisseaux. On fait aussi un examen cardio vasculaire pour voir les signes fonctionnels généraux. Si la plaie est pénétrante : on explore tout l’abdomen soit par cœlioscopie soit par laparoscopie. Et souvent, on sait si c’est pénétrant que pendant l’opération. 2) Les traumatismes fermés de l’abdomen Les traumatismes fermés de l’abdomen ont un contexte différent, ce sont souvent des accidents de la voie publique (AVP). Il faut préciser le mécanisme : - traumatisme direct : coup, choc ou écrasement : ceinture sécurité, rail de sécurité - traumatisme par décélération : chute, arrêt brutal d’un véhicule qui roulait vite par exemple. - traumatise tangentiel : phénomène de fouet qui se traduit par les mêmes lésions que les autres traumatismes. Ex : on se fait renverser par une voiture, on se fait emporter. Souvent, on rentre dans le cadre d’un polytraumatisme très diffèrent des plaies de l’abdomen ! Ici, le patient est donc polytraumatisé et on va devoir hiérarchiser la prise en charge des différents traumatismes. Il faut préciser : - heure de survenue - contexte - évolution initiale et soins prodigués sur le lieu de l’accident, le réanimateur transmet des informations: comment s’est passé l’accident etc... Remarque : il faut garder un certain regard critique par ce qui est rapporté par les gens sur place car c’est difficile de diagnostiquer sur le bord de la route. Le diagnostic du Samu n’est pas forcément le bon... Les signes généraux sont très importants pour évaluer la sévérité et voir si on a du temps devant nous. Chez un malade stable, on fait ensuite un examen clinique complet. A l’interrogatoire, on reprécise les circonstances de l’accident, si le malade est conscient. A l’examen clinique, on chercher des signes sur abdomen comme des traces de la ceinture de sécurité, un hématome aux points d’impact. 2 UE Appareil digestif Antoine Brouquet Sémiologie clinique n°17 Mardi 13 Mai de 10 à 11h On regarde s’il y a des égratignures (extériorations), et on cherche à savoir si le patient conserve une respiration abdominale, si elle est abolie c’est que le patient a très mal. Palpation : on finit par la zone douloureuse Percussion : on regarde si on a une perte de la matité qui signifie la présence d’un pneumopéritoine, sur le coup le traumatisme perfore un organe creux qui donne un pneumopéritoine. On regarde aussi si on a une matité des flancs (normalement tympanique) qui traduit un épanchement intrapéritonéal et ici l’épanchement est du sang. Apres, on fait une FAST échographie en salle de réveil (Focused Assessment with Sonography for Traumas). On regarde la présence de liquide dans le ventre, dans hypochondre, dans les flancs. On demande une radio du thorax aussi afin de vérifier les autres fonctions vitales. Pour un malade instable, on va vite, on va juste demander une échographie du ventre : - si présence de liquide = on opère - si absence de liquide = problème neurochirurgical Si le patient est stable, on a le temps pour faires des examens complémentaires. On fait : - Bilan biologique - ECG - Radio thorax (on cherche un pneumothorax ou bien un hémothorax) 3) Traumatisme de la rate Les traumatismes de la rate se traduisent par une hémorragie abdominale qui peut potentiellement être grave. La rupture splénique est cependant facile à traiter, et on ne peut pas se permettre de mourir à cause de ça, "ça serait trop con". - signes fonctionnels : se traduit par une douleur dans l'hypochondre gauche et/ou basithoracique gauche, accompagnée d'un malaise en cas d'hémorragie interne sévère. Un patient pâle, hypotendu et tachycarde doit faire penser à un traumatisme de la rate. - type de lésion : peut être une fissure, une rupture voire un éclatement complet de la rate. - signes physiques : on observe des signes de choc hémorragique, des douleurs provoquée ou une défense de l'hypochondre gauche, des fractures de côtes associées... On doit réaliser un bilan radiologique de ces patients, sauf s'ils sont instables. Si le patient est en choc ou en collapsus, on va faire une laparotomie exploratrice. scanner injecté de l'abdomen La rate a la même densité que le foie. Il y a un trait de fracture sur le pôle antérieur de la rate. Autour de la rate et autour du foie il y a un épanchement assez dense, qui correspond à un hémopéritoine. On a donc ici un hématome péri-splénique et péri-hépatique, traduisant un traumatisme de la rate. 3 UE Appareil digestif Antoine Brouquet Sémiologie clinique n°17 Mardi 13 Mai de 10 à 11h On va également rechercher s'il y a un saignement actif : sur les différents temps de l'injection du produit de contraste (PC), on pourra observer une fuite vasculaire de ce PC. Cela peut se manifester par une petite tâche blanche en regard du traumatisme. La fuite de PC au scanner n'est pas obligatoirement visible puisqu'entre le temps du traumatisme et la prise en charge (disons 1h) la rate peut avoir eu le temps d'estomper voire d'arrêter l'hémorragie d'elle-même. Chose importante : si le malade est stable on le surveille, si le malade est instable on l'opère. Si le patient est stable mais qu'il y a une fuite de produit de contraste, on peut penser à faire un traitement radiologique avec une embolisation artérielle. Question du très précieux Louis Maréchal: "Qu'est-ce que l'on entend par instable?" Réponse du beau professeur : "On regarde les signes de choc. Le malade qui a une tension qui baisse un peu, présente quelques signes de choc mais qui répond au 'remplissage vasculaire' (comprendre des drogues en IV) est considéré comme stable. En revanche le patient qui conserve une tension basse malgré des perfusions est instable. On est obligé de lui injecter des catécholamines pour contrer son instabilité hémodynamique (hypotension + signes de choc). Le patient instable sera automatiquement envoyer au bloc opératoire." Le scanner permet de nous confirmer l'existence et la nature de la lésion de la rate. L'examen clinique est ici fondamental puisqu'il oriente presque entièrement la prise en charge. 4) Hémothorax La gravité de l'hémothorax est double : signes de choc hémorragique + détresse respiratoire. Les signes cliniques sont : - dyspnée - douleur hémithoracique - une matité du cul de sac pleural à la percussion - abolition du murmure vésiculaire à l'auscultation La cause la plus fréquente de l'hémothorax est la contusion pulmonaire (déchirure du poumon sous le coup du traumatisme), c'est rarement une plaie de vaisseaux pulmonaires. RT d'un pneumothorax On observe une hypodensité de l'hémi-champ pulmonaire gauche, avec une perte complète de la trame vasculaire et de la trame pulmonaire. RT d'un hémopéritoine + pneumothorax Le champ pulmonaire gauche présente un niveau liquidien qui traduit un épanchement au niveau de la plèvre gauche. En haut de ce même champ on observe un épanchement gazeux. On a donc ici un hémopneumothorax. 4 UE Appareil digestif Antoine Brouquet Sémiologie clinique n°17 Mardi 13 Mai de 10 à 11h 5) Tamponnade C'est très rare. C'est plus une conséquence d'une plaie du thorax plutôt qu'un traumatisme fermé du thorax. Pour avoir une tamponnade il faut un épanchement sanglant dans le péricarde. Il s'agit d'une compression des cavités cardiaques par un épanchement péricardique compressif. Les signes fonctionnels sont : une sensation d'oppression et de douleur thoracique + un malaise. Les signes physiques sont : - polypnée soulagée par la position demi-assise. Le patient ne peut pas s'allonger, s'il le fait il désamorce. - hypotension artérielle avec pincement de la différentielle (PA systolique/PA diastolique) - signes d'insuffisance cardiaque droite. En effet les 1ères cavités touchées par la compression sont les cavités droites (puisque à plus basse pression). On va donc avoir une obstruction du retour veineux par la veine cave et des signes caractéristiques : turgescence jugulaire, hépatomégalie douloureuse, reflux hépato-jugulaire. - tachycardie - hypotension avec un pouls paradoxal La cause la plus fréquente de la tamponnade est la plaie du coeur, elle est donc exceptionnelle. 6) Traumatisme du foie La prise en charge d'un traumatisme hépatique est totalement différente de celle des traumatismes spléniques. Le traumatisme du foie est souvent lié à un polytraumatisme, situé ici dans l'hypochondre droit ou en basithoracique droit. Les lésions peuvent correspondre à une fissure, une rupture voire un éclatement. Les signes fonctionnels sont une douleur de l'hypochondre droit irradiant à l'épaule et éventuellement un malaise due à l'hémorragie massive. On peut rencontrer dans les quelques minutes suivant le traumatisme un malaise vagal avec bradycardie. Scanner injecté de l'abdomen On observe une fracture centro-hépatique qui se prolonge jusqu'au plan de la veine cave. Il y a un hématome intraparenchymateux hypodense. Il y a une zone hyperdense au sein de la zone centrale hypodense, cela correspond à un saignement actif intrahépatique. Il y a aussi du sang en péri-splénique, l'hémopéritoine est diffus. Il est très rare d'opérer des traumatismes du foie. On opère uniquement les patients très instables. Le traitement classique est radiologique en embolisant l'artère hépatique, on régule le saignement. 7) Traumatisme du rein Ce traumatisme est assez rare. Il se traduit par un hématome rétropéritonéal. Le saignement ne dure pas longtemps car l'espace est restreint et se comprime vite, donc l'hémostase se fait rapidement. L'hémopéritoine en revanche est plus dangereux car l'hémorragie peut durer longtemps et le patient se vide progressivement de son sang. 5 UE Appareil digestif Antoine Brouquet Sémiologie clinique n°17 Mardi 13 Mai de 10 à 11h Le traumatisme rénal se traduit par une douleur lombaire, des éventuels signes de choc hémorragique, et parfois par une suffusion au péritoine. Le diagnostic repose sur le TDM (=scanner). 8) Hémopéritoine isolé Le patient qui présente un épanchement intra-péritonéal après un traumatisme fermé de l'abdomen, qui ne concerne ni le foie ni la rate, est anormal! On doit évoquer alors un traumatisme de l'intestin. Or le traumatisme intestinal est très mal diagnostiqué/diagnosticable au scanner. Si on a un hémopéritoine isolé (sans signes de lésion hépatique ou splénique) on doit penser au traumatisme de l'intestin. Dans ce cas on répète très souvent l'examen clinique pour voir s'il ne se dégrade pas. On peut même réaliser une exploration chirurgicale pour être certain qu'il n'y ait pas de plaie de l'abdomen. Ronéo : Antonin et Anaëlle Relecture : Gwendal Blagues : Un jeune homme, fou amoureux, décida de se faire tatouer le prénom de sa copine Wendy sur son pénis. Il va donc chez le tatoueur et au repos, on pouvait lire WY, en érection on lisait WENDY. Un été, le jeune homme et son amie Wendy partirent en vacances en Jamaïque. Un jour, il eut envie de faire pipi. Dans les WC, il se retrouva près d’un autochtone en train lui aussi de se soulager. Par curiosité, il jeta un coup d’œil sur son voisin, et constata que le pénis du jeune homme noir était aussi tatoué et qu’on y lisait : WY. - - Hey ! Ta copine s’appelle WENDY également ? Le noir rétorqua qu’il n’avait pas de copine et qu’il était guide touriste sur l’île. Mais pourquoi me poses-tu cette question ? Le jeune homme répondit : J’ai vu sur ton pénis les lettres WY. Sur le mien, j’ai également WY. En érection, ces deux lettres deviennent le prénom WENDY. Le noir répondit alors étonné : Et sur le mien en érection, il y a : « WELCOME TO JAMAICA, THANKS FOR YOUR VISIT AND HAVE A NICE DAY » Une pizza brûlée Une bière congelée Une femme enceinte Quel est le point commun ? Dans les trois cas, il y a un gars qui ne l’a pas sortie à temps A qui appartiennent donc ces regards ?? 6 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h ! OCCLUSIONS INTESTINALES AIGUES ! Cours qui tombe aux partiels et situations que l’on va retrouver souvent à l’hôpital ! Définition: L’occlusion est un syndrome qui se définit par l’arrêt du transit intestinal (gaz et matières) Il est dû : • • soit à un obstacle (le plus souvent) entre l’angle duodéno-jéjunal et l’anus on parle d’occlusion mécanique. Il existe deux grands types d’obstacles : ⁻ Obstruction ⁻ Strangulation soit à l’arrêt du péristaltisme (beaucoup plus rare) ce sont des occlusions paralytiques ou ileus fonctionnels. ! I. Diagnostic positif A. Triades fonctionnelles (+++) ! Les patients arrivant aux urgences pour une occlusion présentent trois symptômes : ! • • • !! Douleur: Début : plus ou moins brutal, ₋ Localisation : variable et migratrice, plus ou moins diffuse ou centrée au niveau de ₋ l'occlusion, Intensité : très variable d'un malade à l'autre et d'une cause à l'autre, ₋ Rythme : il y a un fond douloureux permanent avec des crises coliques ₋ paroxystiques, spasmodiques : l'intestin essaye de lutter contre l'obstacle en se dilatant. Vomissements : Ils dépendent de l'endroit où se trouve l'occlusion: Plus l'occlusion est près de l'estomac plus les vomissements vont être importants et ₋ inversement pour une occlusion plus éloignée de l'estomac. Ils sont donc souvent retardés dans une occlusion distale sur le colon. ₋ Les vomissements peuvent être alimentaires puis bilieux pour une origine plutôt ₋ haute Au contraire si l'obstacle est plus éloigné sur le colon, on retrouvera des ₋ vomissements fécaloïdes (on vomit du caca … :'( ). Arrêt des matières et des gaz : il faut faire attention car cet arrêt peut être un peu retardé (plus l'occlusion est haute plus c'est retardé) parce que le segment en aval du blocage peut continuer à se vidanger pendant quelques temps. B. Signes généraux associés ! • soit l'état général est conservé, • soit un état général très vite altéré avec des signes de chocs : o Tachycardie (pouls > 110) !1 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h !! !! ! o o o Hypotension artérielle (<10/6) ça traduit une ischémie de l'intestin Fièvre mais pas très élevée Signes de déshydratation : langue sèche, yeux cernés, plis cutané… C. Examen clinique • Inspection : o Météorisme abdominal (ventre gonflé) : plus ou moins diffus (grêle) ou localisé (colon) et plus ou moins important en fonction du siège de l’occlusion. Par exemple si le météorisme se situe sur la partie terminale de l'intestin grêle, toutes les anses grêles seront dilatées et comme il y en a un peu partout on aura un météorisme important et diffus. o mouvements intestinaux : Ondulations péristaltiques (dilatations/ dé-dilatation de l'intestin) ce qui traduit un ₋ intestin de lutte (surtout visible chez les gens maigres dans le cas d'une occlusion du grêle). Inertie complète (le plus souvent) (il y a un météorisme mais rien qui bouge) ce qui ₋ traduit un intestin paralysé. • Auscultation : Soit on est dans un mécanisme de lutte et on entend des bruits hydro-aériques (intestin qui ₋ lutte) Soit on entend un silence sépulcrale (intestin complètement paralysé, il n’y a plus aucun ₋ bruit de lutte, l'intestin souffre énormément c’est un signe de gravité). • Palpation : o Résistance élastique : quand on appuie sur le ventre, on arrive à enfoncer les anses grêles et donc à vaincre le météorisme et dès qu'on relâche, elles remontent; o Douleur provoquée : l'intestin est coincé car il est en train de souffrir c'est donc un signe de gravité ; o Défense ou contracture : grave +++, intestin nécrosé. • Percussion (seulement si le malade n'a pas trop mal) : o Tympanisme : Comme il y a une occlusion, de l'air est emprisonné dans le tube digestif et donc on a un hyper-tympanisme. Plus c’est tympanique plus il y a de chances que ce soit sur le colon (+ d’air que de liquide dans le colon) et inversement dans l'intestin grêle où se sera moins tympanique (+ de liquide que d'air dans le grêle). o Matité : si épanchement péritonéal, à un stade évolué de l'occlusion. !! ! D. Recherche d'une Etiologie La cause la plus fréquente des occlusions intestinales c'est l'occlusion sur bride. Ce sont des gens qui ont eu une opération (appendicite, hernie ombilicale…). Ce qui se passe c'est que normalement dans la cavité abdominale il y a du vide, lorsque l'on opère on fait rentrer de l'air ce qui crée des brides. Puis un jour (ça peut être très longtemps après), pour une raison X, l'intestin grêle vient se coincer sous la bride. Une fois coincé il se dilate, et comme il est dilaté il ne peut plus se décoincer (c'est un peu un boulet quand même…) Donc la première chose à faire c'est : ! • Interrogatoire : ATCD de chirurgie abdominale? • Inspection : recherche d'une cicatrice abdominale. ➢ Tous les deux sont des signes d'occlusion sur bride (cause la plus fréquente). Ce sont donc les deux premières choses à voir et à demander. ! On recherche ensuite les causes classiques d'occlusion : • Palpation : Orifice herniaire: palper les orifices inguinaux et rechercher une hernie inguinale ₋ étranglée ou une autre hernie Eventration étranglée ₋ • Touchers pelviens : TR et TV : recherche de tumeur obstructive (tumeur du rectum,...). ! !2 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h Pour résumer, devant toute occlusion on recherche un antécédent de chirurgie, on regarde s'il y a des cicatrices, on regarde les orifices herniaires et on fait des touchers pelviens (TR chez l'homme et TR + TV chez la femme). ! !! ! ! Le diagnostic positif de l'occlusion va reposer sur les examens radiologiques. E. Examens radiologiques a. ASP ASP (Cela reste un examen de référence qui selon le professeur reste un des meilleurs examens dans le cadre de l'occlusion. Il "n'ose même pas imaginer" que l'on fasse disparaître l'ASP dans ce cadre là!) : Il faut toujours le faire de face avec une incidence couchée et une incidence debout. On n'est pas obligé de demander des clichés centrés sur le thorax ou les coupoles diaphragmatiques qui ne nous intéressent pas pour les occlusions. ! Cet examen est fondamental car il : • Affirme le diagnostic : o montre la distension intestinale (cliché couché), o montre les niveaux hydro-aériques (NHA) (cliché debout). • Précise le siège de l'occlusion : o grêle : pas d'air dans le colon cliché debout : NHA multiples, plus larges que hauts, centraux ₋ cliché couché : valvules conniventes (fines incisures qui vont d'un bord à l'autre de ₋ l'intestin) o colon: cliché debout : NHA rares, plus hauts que larges, périphériques ₋ cliché couché : haustrations (larges incisures qui ne vont pas d'un bord à l'autre) ₋ !! ! ! !! !3 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h !! !! !! ! ! Quand on a une occlusion du colon, on voit tout sur l'ASP, on voit le caecum plein de matières et dilaté, on voit très bien le colon dilaté. On peut suivre la dilatation jusqu'au colon gauche et même savoir qu'il y a un obstacle qui permet de dire qu'il s'agit surement d'un cancer du colon gauche. ! ! Réponse à une question: Les anses grêles se voient beaucoup mieux lorsqu'il y a une dilatation puisque c'est ce qui les met en évidence. Il y a également autre chose d'important à remarquer c'est que lorsqu'on a une occlusion du grêle, on ne verra pas d'air dans le colon, c'est donc un argument supplémentaire pour dire qu'il y a une occlusion au niveau du grêle. ! ! b. Scanner Scanner avec injection +/- opacification : En plus de préciser si c'est au niveau du grêle ou du colon, il permet de préciser la cause de l'occlusion Il est surtout utile en cas de suspicion d'occlusion du colon après ASP. Pour le professeur, le scanner en cas d’occlusion du grêle ne sert à rien car dans 95% des cas c'est une occlusion sur bride. Dans tous les cas l’ASP reste prioritaire et c'est seulement si on détecte une occlusion du colon qu'il est alors intéressant de faire un scanner. ! L'ASP peut être obtenu très rapidement alors que le délai d'attente pour faire un scanner est beaucoup plus important et il ne faut pas que ça retarde la prise en charge. Le scanner n'est pas indispensable à la prise en charge. !! !! !4 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h !! ! F. Signes biologiques (le professeur n'a pas trop insisté sur cette partie) • Physiopathologie : Il y a une distension digestive quelque soit l'occlusion o Augmentation de la Pression intra-luminale : œdème et stase veineuse au sein de l'intestin. o Séquestration liquidienne : apparition d'un « 3ème secteur », le liquide coincé dans l'intestin ne fait plus d'échanges avec les vaisseaux du fait de la distension ce qui crée donc la déshydratation. o Vomissements : aggrave la déshydratation, troubles hydro-électrolytiques. ! • Biologie o Hémoconcentration (+++) : Elle traduit la déshydratation : hématocrite et nombre de GR augmentés car tout est plus concentré. o Hypochlorémie, hyponatrémie (du fait des vomissements surtout mais aussi du 3ème secteur), o IR fonctionnelle (+++) : Réponse du corps à la déshydratation, augmentation de la créatinine et surtout de l'urée avec un risque d'hyperkaliémie (le potassium a du mal à rentrer dans les cellules du fait de la diminution des échanges). Le rein arrête de sécréter et de fonctionner pour éviter de se déshydrater d'avantage. o Hyperleucocytose en cas de nécrose intestinale. o Augmentation du lactate en cas de nécrose intestinale. ! II. !! Diagnostic du siège (très important à retenir le prof a beaucoup insisté dessus, ça fait l’objet de nombreuses questions, il faut bien savoir les différences grêle/colon) GRELE SIGNES FONCTIONNELS ₋ Début brutal Douleurs vives Vomissements abondants Arrêt des matières tardif ₋ ₋ ₋ ₋ Début progressif Douleurs peu intenses Vomissements rares Arrêt net des matières et des gaz ETAT GENERAL Vite altéré Conservé METEORISME Discret (sauf si c'est la partie terminale de l'intestin grêle qui est dilatée) Important, en cadre NHA SUR L'ASP ! ₋ ₋ ₋ COLON ₋ ₋ ₋ ₋ Multiples + larges que hauts Centraux Valvules conniventes ₋ ₋ ₋ ₋ Rares (3-4) + hauts que larges Périphériques Haustrations Plus l'occlusion est prêt de l'anus plus les vomissements sont tardifs et l'arrêt du transit est rapide, et inversement. ! ! ! ! ! !5 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h III. Diagnostic du mécanisme d'occlusion intestinale (ça encore c'est très ! important!!!) Il y a deux grands mécanismes occlusifs: la strangulation et l'obstruction La strangulation est très fréquente dans l'intestin grêle alors que l'obstruction est très fréquente dans le colon. !! STRANGULATION +++ SIGNES FONCTIONNE LS ! SIGNES D'EXAMEN ! ASP ₋ Début brutal Douleur vive Vomissements réflexes AEG rapide (souffrance intestinale) Déshydratation précoce ₋ ₋ Météorisme localisé Silence auscultatoire ₋ ₋ ₋ ₋ ! +++ OBSTRUCTION ₋ ₋ ₋ ₋ Début progressif Koenig*, coliques Vomissements tardifs EG longtemps conservé (choc très rare) ₋ ₋ ₋ Météorisme diffus BHA conservés Ondulations péristaltiques bruyantes à l'auscultation NHA limités et localisés NHA nombreux * L'intestin gonfle à cause de la sténose, ça passe encore un peu, et d'un coup il y a un effet chasse d'eau et le transit s'accélère (diarrhée). C'est une obstruction suivie d'une diarrhée; Comme illustration on peut prendre l'exemple de la circulation, sur l'autoroute il y a eu un accident et on passe de 3 files à 1 file. En amont de ce passage, ça bouche et on n'avance pas et en aval on avance très vite. Lorsque la sténose est complète on a l'arrêt des matières et des gaz. !! ! Résumé : Etiologie des occlusions intestinales : ! ! GRELE COLON Strangulation +++ - Bride - Hernie, éventration - Invagination intestinale Obstruction +++ - cancer Obstruction - Iléus biliaire* Strangulation : - Volvulus du sigmoïde - Volvulus du côlon droit ! *Iléus biliaire : présence d’un calcul dans la vésicule biliaire qui va s’infecter. La vésicule biliaire vient se coller au duodénum et une fistule se forme entrainant le passage du calcul dans le duodénum. Le calcul passe ensuite dans l’intestin où il subit un « effet boule de neige » ce qui fait qu’il grossit en taille. Il arrive ensuite au niveau de la valvule du côlon et se coince. Les patients peuvent donc développer des occlusions à partir de calculs biliaires. ! ! ➔ L’obstruction de l’intestin grêle est rare alors que la strangulation est très fréquente !! ➔ A l’inverse, la majorité des occlusions coliques se font par obstruction !! Remarque : nous avons appris que le côlon droit est normalement collé à la paroi alors pourquoi peutil faire un volvulus ? Certaines personnes ont un défaut d’accolement à la paroi (touche surtout les personnes originaires d’Inde). !! !6 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h !! Exemples : ! La strangulation a plusieurs origines : - Strangulation par bride qui vient serrer l’intestin - Strangulation par torsion (= volvulus) : l’intestin tourne sur lui-même ! Les 2 types de strangulation peuvent être associés : il y a d’abord une strangulation de l’intestin par bride, puis il tourne sur lui-même entrainant un volvulus. !! ! ! A. Traitement chirurgical Occlusion du grêle sur bride (strangulation) : en laparotomie, on suit l’intestin dilaté jusqu’à trouver la zone de jonction entre le grêle dilaté et non dilaté. Au niveau de la jonction se trouve la bride et le grêle passant en dessous. L’opération consiste à sectionner la bride pour libérer le grêle. Si le malade n’est pas opéré rapidement et que la bride est très serrée, le grêle se distend encore plus et finit par se nécroser, il faudra alors le réséquer. La nécrose de l’intestin peut aussi bien survenir en amont qu’en aval de la strangulation (cela va dépendre du segment qui tourne sur lui-même). !! ! B. Volvulus du sigmoïde (strangulation) On voit une image en forme de « U inversé » : l’obstacle siège en bas à droite et toute la boucle sigmoïdienne en amont est dilatée. Le côlon gauche s’est également un peu dilaté. ! Le traitement consiste à insérer une sonde dans l’anus pour franchir la zone volvulée, une fois franchie le côlon va se vider de tout son air et va se désenrouler. ! !! !! !! !! ! ! Dans une occlusion du côlon il y a énormément d’air, le malade aura un météorisme très important avec tympanisme. C. Invagination intestinale Lors d’une occlusion, il y a le grêle dilaté et le grêle plat et l’intestin va rentrer dans lui-même : le segment non dilaté va rentrer dans le segment dilaté ce qui entraine une strangulation. Chez l’adulte ce sont souvent des tumeurs bénignes qui sont en cause. !! !! !! !! !7 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h ! D. Conséquences ! ! - Hyperpéristaltisme puis distension Pression intra-luminale : œdème et stase veineuse Séquestration liquidienne : Vomissements, déshydratation, troubles hydro-électrolytiques Risque de perforation - ! ! ! - ! SEMI URGENCE CHIRURGICALE : La distension s’est faite progressivement et l’obstruction est relativement bien tolérée ➔ !! ! OBSTRUCTION ➔ ! STRANGULATION Prolifération bactérienne dans l’anse exclue Nécrose par strangulation vasculaire Gangrène, perforation digestive, péritonite stercorale ! URGENCE CHIRURGICALE à cause du risque +++ de nécrose, gangrène IV. Conduite à tenir devant un syndrome occlusif ! ! Un patient se présente avec un arrêt des matières et des gaz, on diagnostique une occlusion à l’examen clinique puis : - On pose une voie veineuse - On pose une sonde naso-gastrique (SNG) - PAS d’antalgiques forts : car on se base énormément sur la douleur pour évaluer l’évolution de l’occlusion ! !8 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h On réaliser un ASP de face, debout/couché et on détermine si c’est un syndrome occlusif du grêle ou du côlon. ! A. Occlusion du grêle ! Il va y avoir 2 cas de figure : ! - - ! Patient sans signe de choc, pas de défense et disparition de la douleur suite à la pose de la SNG : c’était très probablement une occlusion sur bride. La pose de la SNG va aspirer le contenu de l’anse dilatée, qui deviendra donc moins dilatée et qui va réussir à se décoincer seule de la bride. Au bout de 5/6 heures d’aspiration, on fait le reste à la gastrographine (hyper-osmotique) pour faire passer du liquide, que l’intestin bouge et se dégage de la bride: cas le plus fréquent. ! Patient avec signe de choc, contractures (strangulation), pas d’amélioration de la douleur suite à la pose de la SNG ! chirurgie en URGENCE. Dans tous les cas l’occlusion du grêle est une urgence chirurgicale, c’est la douleur ressentie par le patient qui sert à évaluer le degré d’urgence (sauf patient sans signe de nécrose, dont la douleur est passée suite à la pose de la sonde NG, on espère que l’occlusion va disparaitre toute seule et on peut se donner un peu de temps). ! B. Occlusion du côlon ! On réalise un scanner opacifié qui va nous informer sur la nature de l’occlusion : - Cancer : chirurgie - Volvulus : traitement endoscopique avec aspiration du côlon pour faire diminuer la distention ! ➔ ! ! V. ! La majorité des occlusions sont des urgences chirurgicales !! !! Diagnostics différentiels Il donne des symptômes ressemblants à ceux de l’occlusion alors qu’il n’y a pas d’obstacle. Ce ne sont pas de vrais symptômes occlusifs. Iléus réflexe : lors d’une pathologie abdominale infectieuse/douloureuse, l’intestin qui est au contact de ce foyer infectieux/inflammation peut se paralyser. - Colique néphrétique (sur l’ASP les anses grêles vont être dilatée du côté de la CN) - Appendicite aigüe (toute occlusion fébrile est une appendicite aigüe) - Pour info : infection pleuro-pulmonaire, infarctus du myocarde ! ! Troubles métaboliques : - Hypercalcémie, hypokaliémie, acidose, dus à une paralysie totale de l’intestin Médicaments : - Opiacés - Anticholinergiques ! !! !! !! !! !! Maladies générales (rare++) : - Diabète, sclérodermie, hypothyroïdie !9 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h !! !! ! VI. Cas clinique ! Un homme de 65 ans est adressé aux urgences pour suspicion d’occlusion intestinale. • Quels signes recherchez-vous à l’interrogatoire en faveur du diagnostic positif d’occlusion ? Arrêt des matières et des gaz ++ Vomissements Douleurs • Devant une occlusion intestinale, que recherchez-vous à l’examen physique pour orienter l’enquête étiologique ? Rechercher de cicatrice abdominale ou éventration Examen des orifices herniaires Touchers pelviens ! ! Que faites-vous pour confirmer le diagnostic d’occlusion et préciser s’il s’agit du grêle ou du côlon, précisez l’imagerie demandée ? ASP de face, debout (visualisation des NHA) et couché (visualisation de la topographie de l’occlusion, des valvules conniventes, des haustrations…) • !! ASP couché (à droite) et debout (à gauche) du côlon car on visualise les haustrations caractéristiques. !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !10 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h !! ! Les données cliniques et l’ASP évoquent une occlusion colique par obstruction, quel examen d’imagerie demandez-vous et qu’en attendez-vous ? On réalise un scanner abdominal avec opacification digestive basse pour visualiser l’arrêt du produit de contraste. Il permet de préciser le siège mais aussi la nature de l’obstacle. • !! 1 : distension du côlon (plutôt mineure ici) 2 : épaississement pariétal entrainant un rétrécissement de la lumière (+ petite présence d’air) !! Les éléments en faveur du diagnostic d’occlusion par obstruction, plutôt que par strangulation sont : - Début progressif et troubles du transit - Etat général conservé - Douleurs peu intenses traduisant une installation progressive - Nausées sans vomissements (ou très tardifs) - Pas de déshydratation - Fort météorisme ! ! Questions des élèves : Comment se forme la bride intestinale ? Lors d’une chirurgie, de l’air rentre dans la cavité abdominale entrainant une inflammation qui va elle-même déclencher l’apparition de fibroblastes. Ces fibroblastes vont se multiplier par l’apport d’oxygène et vont créer la bride. Toute personne qui a été opérée est susceptible d’avoir une bride (l’antécédent chirurgical entrainant la bride peut remonter à très longtemps. Exemple d’une dame qui s’est faite opérée à l’âge de 5 ans pour une appendicite et qui développe une bride à l’âge de 87 ans). ! !! ! A quoi est due l’hyponatrémie ? Aux vomissements. Ronéo : Anne-lyse et Anaëlle Relecture : Constance ! !11 UE APPAREIL DIGESTIF SEMIOLOGIE- cours n°18 - BENOIST Stéphane - 14/05/2014 de 11h à 12h !! !! ! ! ! Blagues : Bon comme on n'a pas trop le temps on va faire court… : C’est l’histoire d’un chinois en érection, il court, il court, il court et tout d’un coup il se prend un mur et se casse le nez. C’est l’histoire d’une femme frustrée sexuellement car ça fait bien longtemps qu’aucun homme n’a réussi à la satisfaire. 3 hommes dont 1 chinois décident de relever le défi de lui donner un orgasme. Le 1er soir, le premier homme passe la nuit avec elle, se donne au maximum mais rien n’y fait, la femme ne fut pas comblée. Le 2ème soir, le deuxième homme encore plus déterminé que le premier passe la nuit avec elle. Il tente tout mais encore une fois, la femme n’eut pas d’orgasme. Le dernier soir, le chinois passa la nuit avec la femme. Les 2 hommes intrigués écoutèrent derrière la porte et ils entendirent la femme crier toute la nuit de plaisir. Le lendemain ils demandent au chinois son secret, il répondit : « Vous savez j’ai peut-être une petite bite mais au moins j’ai une grosse tête ! » !! ! !12 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 ! Mécanismes de l’allergie et autres formes d’hypersensibilité Diapositives sur dokéos !! !! GENERALITES Réactions d'hypersensibilité ! Pour le clinicien: réponse anormale de l'organisme à l'introduction d'un produit non toxique, non pathogène. • Pollen ne devrait pas nous tuer, mais on développe réaction sévère face à ce pollen. Pour l'immunologiste: réponse immunitaire inappropriée vis-à-vis d'antigènes exogènes (dont les antigènes inoffensifs: allergènes) • Problème d'induction de la tolérance par rapport à ce "danger" On est vraiment dans un dysfonctionnement physiopathologique. Réactions qui se traduisent par une réaction inflammatoire ou lésions cellulaires • Inflammation allergique • Toujours avec présence d'un infiltrat cellulaire. Si on voit un infiltrat cellulaire dans un tissu périphérique, il y a une cause! o Ces mécanismes sont les mêmes que ceux des réactions de défense. Comme si c'était une réponse antigène classique! ! ! On parle alors d'allergène. Classification des réponses allergiques Classification classique Vieux schéma de classification! Date des années 1960! Classification de Coobs et Gell. Mais cette distinction reste globalement vraie! Encore d’actualité. C’est celle utilisée dans ce cours. ! Immunité humorale: anti-corps • ! ! − Type I: IgE "immédiate" − Type II: IgG "semi-retardée" − Type III: IgG "semi-retardées" Immunité à médiation cellulaire: lymphocytes, soit Th1, Th2, CD8... • − • Type IV: ”retardée" Plusieurs sous-divisions avec différents types de cellules : Th1 o Th2 o CTL o !1 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 Classification de 2004 Selon la nature de la réaction • Si mécanisme allergique est bien connu: "hypersensibilité allergique" On distingue alors • IgE dépendante (Type 1: "immédiate") • Non IgE dépendantes Ça c'est nouveau! IgC o Complexes immuns o Médiées par les cellules o On évoque aussi PAF o • Si mécanisme reste à prouver: "hypersensibilité non allergique" Aucun mécanisme o immunologique identifié Peut être réaction toxique o → Important car traitement sera différent. ! Acteurs des réactions allergiques ! • • • • • • Cellules dendritiques (DC) Lymphocytes T CD4+: réponse adaptative = réponse lymphocytaire Lymphocytes B (production des IgE) Production d'un anticorps switché o Switché: donc T dépendant o Faut donc avoir réponse lymphocytaire T dépendant, donc même o antigène Mastocytes: réponse innée (cf. ci-dessous) Eosinophiles Basophiles !! Un acteur essentiel de la sensibilisation: le Mastocyte ! Cellules clés de la réponse IgE dépendante innée. Associés aux muqueuses et séreuses. Le récepteur FcεR1 Les mastocytes expriment le plus des récepteurs de haute affinité pour les IgE : FcEεR1 • Fc: Fraction Constante • ε: chaine des IgE Ce n’est qu’un des nombreux récepteurs aux IgE (le rôle des IgE sera expliqué plus en détail dans la partie « Réponse de type 1 ») • Les autres ont une moins haute affinité À la surface de la cellule, ce récepteur fixe par sa partie Fc une IgE Donc les fragments Fab de l’IgE sont toujours exposés, ce qui lui permet de fixer son antigène. → Ils agissent comme des récepteurs à l'antigène! 100'000 récepteurs à la surface des mastocytes. Vraiment beaucoup! • Arrive alors un antigène, ici l'antigène majeur du chat: Fel d1 • Il est fixé par deux IgE, eux-mêmes fixés sur des récepteurs FcεR1 Cross-linking: "pontage": le fait pour FcεR1 de fixer en même temps deux IgE. ▪ En effet, la signalisation ne marcherait pas si FcεR1 ne fixait qu’une seule IgE... ▪ On n'activerait pas le mastocyte. Il faut activer plusieurs récepteurs pour que le signal passe! (le signal sera plus fort) ! En résumé: Deux IgE fixent l’antigène → les deux IgE sont eux-mêmes fixés par FcεR1 → dégranulation des mastocytes! !2 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 Remarque: Il y a des stratégies pour bloquer l'activation FcεR1, et qui engage un autre récepteur: Fcγ (γ : sous-chaine des IgG) • Engagement de ce récepteur aux IgG régule négativement cette régulation. Aujourd'hui, pour traiter allergie → Désensibilisations: • Injections sous-cutanées d'antigènes Remarque: vaccination anti-hépatite: on produit une forte réponse IgG! o • Administration de l'allergène par voie sublinguale (gouttes) Remarque: la muqueuse buccale est intrinsèquement tolérogène! Cellules o dendritiques buccales ne vont pas générer des IgE, car sont biaisées dans la voie de la tolérance. Vont induire la production d'Ig, oui, mais des IgG Tous les jours pendant 5 ans! Permet d'induire la tolérance • On pense qu'on induit la production des IgG spécifiques de cet antigène: en se fixant aux récepteurs Fcγ, il n'y aura pas la dégranulation des mastocytes. !Autres molécules exprimées par les mastocytes o o ! CD40L IL-4, IL-13 Stimulent la réponse Th2 Qui elle stimule la réponse à anticorps: IgE! o Elle est donc indispensable pour le switch de la réponse IgE o Pour commuter d'une classe à l'autre d'immunoglobulines ▪ Il faut un signal CD40 ▪ Et une cytokine responsable de la commutation des classes (ici les ▪ Il-4 et Il-13) Le prof n’est pas rentré dans les détails du switch des ▪ immunoglobulines, je crois qu’il l’avait fait dans un cours précédent… ! !3 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 !! Les mastocytes : véritables bombes du système immunitaire En effet, les mastocytes « dégranulent » : ils libèrent de manière brutale des composés chimiques. Cette libération se fait de deux façons : ! Médiateurs préformés Présents dans les granules en dehors de toute stimulation allergénique (déjà formés). Permettent une réaction très rapide! 5 minutes, et le mastocyte peut déjà larguer l'histamine qui agit sur 4 récepteurs • HR1: surtout lui, effet pro-inflammatoire • HR2, HR3, HR4 Le mastocyte largue aussi : Sérotonine o Facteurs chimiotactiques o (lipides: leucotriènes...; les chimiokines ne sont pas les seules molécules chimioattractantes!) Héparine o Enzymes ... o Médiateurs néoformés Synthétisés très rapidement. À la fin, le mastocyte dégranule tout son contenu en 15 minutes. Et meurt! Ils sont alors régulièrement recrutés, donc le pool est renouvelé. ! REACTIONS D'HYPERSENSIBILITE DE TYPE 1 On parle de réaction d'hypersensibilité "immédiate" ! Principalement IgE médiée. • Attention! Aussi réactions immédiates médiées par autres choses (IgG...): cf. Classification de 2004. ! 2 caractéristiques: • Survenue immédiate lors de la réintroduction de l'antigène phase de sensibilisation, quand système immunitaire détecte antigène: o phase muette, ne se passe rien. Ce n'est qu'au cours de la réintroduction qu'il y a manifestation o • Déclenchement possible par des doses extrêmement faibles d'allergènes Réactions très sévères: choc anaphylactique possible, mort de l'individu o (dose extrêmement faible suffit) On embrasse son compagnon qui vient de manger des ▪ cacahuètes, et on meurt... Snif! Réactions atopiques: car surviennent chez un nombre limité d'individus. • Seraient régulées par l’expression de certains gènes • Atopie = terrain qui favorise le développement des allergies Aujourd’hui de plus en plus de gens allergiques dans les pays riches : faute à l’environnement ? • Près de 20% des écoliers dans l’hémisphère nord ! !4 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 !! Manifestations liées à médiateurs : THE médiateur: histamine! +++ • Amine vasoactive • Cause une vasodilatation quasi-immédiate, responsable du choc anaphylactique. • Libération immédiate en 5-15 minutes (cf. ci-dessus): c'est pourquoi on parle de réaction immédiate (qu'elle soit IgE ou non IgE médiée) Allergologue posera systématiquement questions sur temps d'apparition o des symptômes, car oriente tout de suite vers un type de réponse. ! Toujours 2 actes: I. ! Phase de sensibilisation Premier contact avec l'antigène. Un jour, on se sensibilise avec l'antigène : Active le système immunitaire qui développe une réponse spécifique. Phase asymptomatique. Réaction classique Cellule dendritique capte l'allergène. • Fonction principale: induction de tolérance! Fondamental. C'est elle qui décide d'alarmer le système immunitaire. • Elle peut se tromper: "je capte un pollen, et je démarre une réaction immunitaire (inadaptée)" • Ne migrera pas si a décidé de ne pas alarmer le système (si a migré, c'est qu'elle a décidé de le faire). Va migrer et activer le système immunitaire dans les ganglions: • Impossible de le faire dans les tissus périphériques. • Car doit trouver un clone spécifique vis-à-vis de cet antigène: il n’y en a pas dans les tissus périphériques! • Sélection du clone dans ce ganglion, un milieu où il y a des millions de clones naïfs (du coup tout ça prend du temps! C'est pourquoi ça dure 5-7 jours...) ! o Remarque: Pour la réponse B, la cellule dendritique ne le phagocyte pas ... Il faut que l'antigène dans sa forme native soit amené dans les follicules. Il ne faut surtout pas dégrader l'antigène, il faut l'amener tel quel par les cellules dendritiques, les seules à pouvoir faire "cette" migration là (le prof s’embrouille un peu..). Et ce n’est pas la même cellule dendritique qui va faire activation des T ▪ et des B... C'est un sujet mal connu pour l'instant... Probablement une cellule dendritique différente (hum…) oRemarque: la rate n'est pas connectée au réseau lymphatique mais à la circulation sanguine: information antigénique doit être dans le sang. Donc ce n'est pas une réponse tissus-spécifique. La cellule dendritique va alors orienter le lymphocyte T en Th2 (production d'IL-4, IL-13, Il-5...) Et il y aura production d'IgE. Les IgE iront ensuite se fixer sur leurs récepteurs FcεR1 pour activer les mastocytes. !5 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 !! Tests de sensibilisation Au final: comment prouver que le sujet est sensibilisé? ! Tests: on cherche la présence des IgE spécifiques pour un allergène donné En temps normal, si aucun contact, on a aucun IgE! ! Ex: • Prick-test: micro-piqûre: transfère une goutte qui contient l'allergène. En sous-cutané, il y a des mastocytes. S'ils sont liés aux IgE, on va voir o l'apparition d'une papule ! due à la libération de l'histamine (et les autres médiateurs) par les mastocytes. C'est la réaction immédiate qui prouve qu'on est sensibilisé à cet allergène ! o Remarque : La synthèse d'IgE est généralement restreinte à la réponse antiparasitaire! Chez un sujet atopique, la cellule dendritique développe donc en fait une réponse antiparasitaire contre un allergène bénin! (pollen...) II. Phase effectrice ! Réaction lors d'un nouveau contact, réexposition à un même antigène. Le système a déjà développé tout une réponse (il nous aura fallu 5-7 jours pour avoir des cellules de la réponse adaptative, lors de la première exposition). Phase symptomatique. • Réaction systémique ou localisée Ex: asthme : localisée au poumon; diarrhée... o ! 2 sous-parties: ! II. a. Étape précoce (2 premières heures) Fixation des allergènes sur les IgE préfixées sur les mastocytes (cf. partie « Mastocyte ») − Donc dans les tissus périphériques, les mastocytes captent les IgE qui arrivent. − les mastocytes peuvent capter tous les IgE par le fragment Fc: le fragment Fc est le même partout! (pour un individu) − C'est l'IgE qui lui est spécifique pour un allergène. ! Dégranulation des mastocytes/basophiles +++: médiateurs préformés (histamine, PGD2...) − 15 min après le pontage des IgE aux allergènes ! ! effets des médiateurs (histamine +++) − Contraction des muscles lisses − Vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire − Augmentation de l'expression des molécules d'adhésion (cellule endothéliale) − Augmentation du recrutement cellulaire (éosinophiles, neutrophiles, Lymphocytes Th2) Il y a des cellules de la réponse innée qui sont impliquées ici: « cellules non T non B de l'immunité innée à activité helper ». • Produisent des cytokines, des interleukines semblables à celles de la réponse adaptative: surtout Th2! (Il-4 et Il-13) • Sont déjà présentes à ce stade là, bien avant la réponse adaptative Le prof a dit de ne pas les connaître dans le détail… Remarque : Ce qui régule toute cette réponse, c'est l'antigène lui-même! Engage très précoce des récepteurs de la réponse innée, sur la cellule épithéliale: engage la réponse vers une voie donnée. !!! !!! II. b. Étape tardive (> 24h) !6 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 Inflammation de l'épithélium va promouvoir l'infiltrat inflammatoire: inflammation allergique chronique. • Augmentation de l'infiltration inflammatoire cellulaire (prend du temps!) : Macrophages ▪ Eosinophiles (cf. ci-dessous) ▪ Basophiles (cf. ci-dessous) ▪ Lymphocytes T et B ▪ !! Ex : Poumon : hyperréactivité bronchique non spécifique (asthme) + hypersécrétion de mucus ! Remodelage des tissus (dépôts de collagène, fibrose): en cas d'une stimulation chronique durant des années (acariens,...) ! irréversible! Remarque: Donc dans choc anaphylactique, on garde les patients pour traiter cette étape tardive (on les garde en surveillance au moins 24h)! ! Éosinophiles Produit beaucoup de protéines à activité locale puissante: MBP, EPO, ECP... (exemples!). Forte activité cytotoxique sur les cellules. Peut donc être néfaste si activées continuellement de manière chronique ! Produisent aussi des cytokines, des chimiokines, des interleukines ! !! !! Basophiles Équivalent des mastocytes mais circulants... Mais attention! Cellules très différentes. Très peu dans le sang (les granulocytes les moins représentés dans le sang), mais impliquées parce qu'elles expriment FceRI (6000-600'000 récepteurs par basophiles: se rapprochent donc des mastocytes!). Ils ont des récepteurs pour les anaphylatoxines (C5a et C3a). A aussi récepteur pour le C3b. Activation du basophile pour la voie du complément! ! !7 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 ! REACTIONS D'HYPERSENSIBILITE DE TYPE 2 ET 3 Réactions d’hypersensibilité liées aux anticorps IgG et IgM Type 2 ! Anticorps se fixent sur cellule de l’organisme (antigènes non solubles, associé aux cellules) C'est au niveau du site de fixation que se produisent des lésions. Principalement cytopénie: destructions cellules sanguines Délai semi-retardé: 4-8 h Activation du complément par la voie classique est systématique! (si anticorps peut le faire !) Exemples de réactions de type 2 • • • • • Transfusions incompatibles ABO Allo-anticorps anti-hématies Anémies hémolytiques médicamenteuses (pénicilline fixée aux globules rouges) ou auto-immunes (Test de Coombs +) Anémie hémolytique du nouveau né par incompatibilité foeto-maternelle La mère est Rhésus négatif: RhDo Si le père est Rhésus positif, le bébé le sera aussi o Du coup le système immunitaire détecte cet antigène D+, et fait des o anticorps contre lui À la première grossesse, tout va bien o Mais à la deuxième grossesse, les anticorps attaquent les hématies du o bébé Il aura donc une anémie à la naissance o Thrombopénies (destruction des plaquettes) et neutropénies (destruction des neutrophiles) Sous-type de cette réponse: Type IIb • !!! Type 3 ! Anticorps qui a une activité agoniste ou antagoniste par rapport à récepteur (mime l'action d'un ligand): Agonistes: maladie de Basedow! o Antagonistes: myasthénie o Complexes antigènes-anticorps/complexe immun (antigène soluble): ils se forment et se déposent dans certains organes où ils déclenchent des lésions. Activité pro-inflammatoire! Complexe immun = 3 choses • Anticorps • Antigène • Complément Peuvent se former à distance où sur place. L'activation de différents systèmes de l'inflammation (phagocytose des cellules, coagulation et micro thromboses, etc..) s'en suit. On doit éliminer ces complexes immuns! C'est pour cela que l'inflammation est déclenchée. Exemples de réactions de type 3 • • • Alvéolites allergiques extrinsèques: Poumons de fermier, éleveurs d'oiseaux: antigène présent dans les o excréments d'oiseaux: va produire des IgG, détectables dans le sérum. Vascularites Glomérulonéphrites (on les a vues dans le cours sur les Néphropathies Glomérulaires, en UE Uro) !8 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 • Endocardite (au niveau du coeur) Exemples de modèles expérimentaux: réaction d'Arthus On administre énormément d'antigènes à l'animal: il est hyperimmunisé, a énormément d'anticorps contre cet antigène. On lui réinjecte ensuite l'antigène: on constate les dégâts! Exemple de la maladie sérique Toujours chez l'animal immunisé: • Entre 8-12 jours: on pense à réponse adaptative classique. • Mais en fait ici c'est une réponse anticorps, qui essaie d'éliminer l'antigène avec la formation des complexes immuns Ces complexes se déposent dans différents tissus o On voit donc des manifestations cliniques (fièvre, arthrite, o glomérulonéphrite...) Et effondrement du complément en périphérie (celui qu'on peut doser o dans le sang) car a été associé, capté aux complexes immuns. Il est donc consommé dans cette réaction immunitaire. !! REACTIONS DE TYPE IV Il faut du temps pour faire cette manifestation ! = hypersensibilité retardée (48-72h) On abandonne ici les immunoglobulines pour passer aux médiations cellulaires. ! Attention: on est toujours ici dans un contexte de réexposition! Il faut attendre ici 2-3 jours pour que l'infiltrat inflammatoire cellulaire se fasse. Mécanisme Il s’agit souvent de produits chimiques (déodorants, pafums...): des haptènes = petites substances chimiques qui se lient à nos protéines et forment des néo-antigènes. Au cours d'une réexposition à ce complexe haptène-protéine, on aura des clones spécifiques et on démarrera une réponse adaptative. ! !! Exemples de réponse de type 4 Recrutement et activation des macrophages par les lymphocytes T CD4+: réponse Th1! Et activation/recrutement des Lymphocytes T CD8+. • • • • Tuberculose Hypersensibilité retardée de contact (dermatites/eczéma de contact): parfums, déodorants... Rôle important des lymphocytes CD8 o TLR4 et allergie au Nickel TLR4 est un récepteur de l'immunité innée, qui ici détecte le nickel. On touche une pièce de monnaie et on développe une dermatite de contact. Il y a en effet formation d'un complexe nickel (haptène) - protéine. o On fait aujourd’hui des tests cutanés, avec des patchs: on les laisse 3 jours, évidemment, pour laisse le temps à une réponse de type 4. Difficile à traiter: parce que chaque réponse immunitaire adaptative est puissante et longue! Génère des cellules mémoires! Il faut associer un traitement aux immunosuppresseurs pour réduire cette réponse clinique. ! ! ! !9 ! UE Immunologie, Cours n°11, Roman Krysiek, 14 mai 2014, 14h00-16h00 ! ! TRAITEMENTS Traitement au choc anaphylactique ! Adrénaline +++ Pour les allergiques dépistés, ils peuvent avoir des kit auto-injecteur o d'adrénaline (on s'injecte l'adrénaline dans le muscle) Car ils peuvent être confrontés à traces d'arachide partout! Ce qui o explique la mention "Peut contenir des traces d'arachides et de fruits à coques" sur les conditionnements alimentaires. Cette mention est obligatoire pour les firmes alimentaires. Vasconstricteur, contre les effets de l'histamine! (vasodilatateur) o • Traitements aux hypersensibilités liées aux IgE ! Corticoïdes: Bloquent les récepteurs HR1 aux histamines o Antagonistes des récepteurs des leucotriènes (Montélukast pour l'asthme allergique) Donc aussi pour les médiateurs lipidiques o Anti-IgE humanisés • • • REMARQUES ANNEXES ! Cytokines • • Chimiokines (= chemokines): cytokines à activité chimio-attractante. Attire une cellule donnée qui exprime le récepteur de cette chimiokine. Interleukines: rôles spécifiques à chacun Une seule est chimio-attractante: Il-8 (c’est donc aussi une chimiokine) o Théorie hygiéniste Expliquerait l'apparition des allergies. Favorisent développement de l'action Th1, qui ont régulation négative Th2 (liée au système immunitaire foetal) Si pas assez de stimulation de réponse Th1, réponse Th2 va dominer Pas assez de stimulation de pathogènes dans les premières conditions de vie: on vit dans des conditions trop stériles, trop propres. Il faut stimuler le système immunitaire, sinon il y aura un déséquilibre de réponse qui se fera. On suspecte que ce manque de stimuli infectieux dans les premières années de vie favoriserait aussi les pathologies chroniques inflammatoire de l'intestin (ex: Maladie de Crohn...) Attention, tout ça ne sont que des théories… !! !! ! ! Ronéo : Ariane et Léonard Relecture: Constance Une blonde est chez la parfumeuse. Elle en profite pour acheter du déodorant pour son mari. La parfumeuse lui demande: - "Il utilise un déodorant à boule ?". Et la blonde répond - "Oh non, c'est pour ses bras!". !! Pourquoi les blondes ont-elles 2 neurones de plus que les chevaux ? - Pour qu'elles ne chient pas partout pendant les défilés. !10 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h AXE GONADOTROPE CHEZ LA FEMME ET CYCLE MENSTRUEL Le cours est très proche de celui que nous avons eu en P1 mais comme notre cher Jacques le dit « C’est de la répétition, mais l’expérience montre quand on corrige les copies que l’on aurait dû répéter encore plus ! » Les diapos seront mis sur Dokéos par sa secrétaire, du moins il l’espère. Il n'y a pas de règles avant le développement pubertaire, car il n'y a pas de sécrétion de stéroïde ovarien. Le début de la puberté est marqué par la synthèse de stéroïdes ovariens. L'âge moyen de la puberté est de 12 ans (l'âge normal est situé entre 10-14 ans). Avant 10 ans (voir 8 ans) c'est une puberté précoce, au contraire si après 15 ans il n'y a pas de puberté il y a alors un retard pubertaire, qui peut être du à une maladie de l'axe HH (hypothalamohypophysaire) ou ovarienne, ayant pour finalité une absence de synthèse de stéroïde. La puberté précoce et le retard pubertaire sont pathologiques. On peut quantifier le développement pubertaire avec les stades pubertaires de Tanner (il y a 5 stades S pour les seins et P pour la pilosité pubienne). La classification de Tanner permet d'évaluer le développement pubertaire selon deux critères, la pilosité pubienne ainsi que le développement mammaire. Ces stades permettent de communiquer entre médecins (même si la classification est relativement compliquée notamment pour le S2 et S3). Ces stades ne sont pas d'une grande fiabilité clinique mais permettent de donner une idée. Avant l'âge de la puberté, il n'y a pas de production ovarienne de stéroïde sexuel (stade S1 ou P1). L'ovaire va progressivement synthétiser des estrogènes ainsi que des androgènes. Pourquoi l'ovaire ne produit pas de stéroïde avant la puberté ? Car la synthèse de ces stéroïdes et sous le contrôle d'hormones gonadotropes (FSH et LH qui sont synthétisées par la même cellule hypophysaire). Ces cellules de l'anté-hypophyse sont sous contrôle de l'hypothalamus : les neurones à GnRH vont stimuler les gonadotropes par une sécrétion de GnRH dans le système porte HH. Le début de la puberté coïncide avec les premières sécrétions pulsatives de GnRH, qui vont permettre la sécrétion pulsative de LH et de FSH. 1 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h Au niveau hypothalamique : Les neurones à GnRH sont au repos avant la puberté, pour qu'il y ait activation des neurones à GnRH à la puberté il faut qu'ils soient stimulés par les neurones Kiss qui sécrètent le peptide Kiss-1. Une maladie qui touchera la sécrétion de Kiss-1 ou des récepteurs Kiss (anciennement connu sous le nom de GPR54) entrainera une absence d'activation des neurones à GnRH. Les neurones Kiss sont situés dans l'hypothalamus à proximité des neurones à GnRH. Ces fameux neurones Kiss ont changé de nom il y a 3ans, on les appelle aujourd'hui les neurones KNDy. Les neurones KNDy sécrètent la kiss peptide, la neurokinine B (NKB) et dynorphine (il n'a pas de rôle dans la puberté). Les neurones KNDy sont particuliers, ils sécrètent la NKB pour s'autostimuler et ainsi induire la synthèse de la kisspeptine. S’il y a un problème de sécrétion de NKB ou une mutation de son récepteur : pas de Kiss-1, donc pas de GnRH, donc pas de FSH/LH donc pas d'hormone ovarienne et donc pas de puberté. Bref c'est pas cool quoi Au moment de la puberté il y a une augmentation de la sécrétion pulsative de GnRH dans le système porte HH, ce qui va déclencher la puberté. La fréquence de libération de GnRH est superposable à celle de FSH, ce qui montre que l'hypophyse est sous contrôle hypothalamique. Les taux moyens de GnRH et des gonadotropes vont augmenter progressivement au cours de la puberté. Avant la puberté, l'ovaire est au repos pour la stéroïdogénèse, mais il reste actif sur d’autres points (une fille de 5ans avec ovaires est différente d'une fille de 5ans sans ovaire). Avant la puberté l'ovaire contient des follicules. Dès la fin de la vie fœtale le capital folliculaire chute, cette chute s'accélère à partir de 35/40 ans. Lors de la ménopause le capital folliculaire est nul. Ces femmes (dans la 50aine) ne produisent donc plus d'hormone stéroïdienne. Ceci est très important pour la fertilité, les réserves de follicules ne font que diminuer, la potentialité de fertilité diminue donc avec l'âge ! Mesdames, il ne faut pas faire son 1er gosse après 35ans. 2 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h -L'ovaire avant la puberté, va avoir une folliculogénèse : c'est la croissance folliculaire basale. Cela correspond à la croissance du follicule primordial jusqu'au follicule de De Graff (ou Antral) de petite taille (moins de 3mm), et chez la petite fille ça ne vas pas plus loin ! -Ces follicules de petites tailles (<3mm) ne sécrètent pas de stéroïdes. On rappelle qu’avant la puberté, il n’y a pas de gonadotrophine hypophysaire. -A partir de la puberté, la LH et la FSH montent, il va se mettre en place la croissance folliculaire terminale qui est la croissance du follicule de De Graff qui grandit de 3 à 20 mm. Ces follicules terminaux sont ceux qui produisent les stéroïdes à l’origine de la croissance des seins et de pilosité pubienne. Ces follicules produisent des œstrogènes (œstradiol) et des androgènes. -La seule échographie ovarienne qui est valable est la voie endovaginale. Cela se fait donc pour des raisons « sociétales » uniquement sur des femmes ayant déjà eu des rapports sexuels. L’échographie sus-pubienne est possible mais beaucoup moins précise. -Les femmes stimulées par des gonadotrophines lors d’infertilité sont surveillées par échographie pour voir la taille des follicules, surveiller leur croissance et s’assurer de la dominance de l’un d’eux. -Le passage du petit follicule antral vers le follicule pré-ovulatoire est FSH (follicule stimulating hormone) dépendant c’est la croissance terminale. -La LH agit aussi au niveau des follicules. -La FSH stimule, au cours de la croissance du follicule, l’expression des récepteurs de la LH. Il y a une coopération entre le système FSH et LH. Ainsi, ce follicule qui croît va devenir de plus en plus LH dépendant. -A l’intérieur de la paroi du follicule pré-ovulatoire, il y a les cellules de la granulosa (qui sont des cellules endocrines) et à l’extérieur les cellules de la thèque interne (qui sont aussi des cellules endocrines). L’ovocyte est lui entouré de son cumulus à l’intérieur du follicule. La thèque externe est assimilable à une coque, elle est plus passive et non hormonalement active. -Parallèlement à la croissance du follicule, la FSH stimule aussi les cellules de la granulosa. La LH stimule les cellules de la thèque interne dans le but de fabriquer des androgènes. Ces androgènes vont aller dans la circulation et dans les cellules de la granulosa. Sous l’effet de la FSH, les cellules de la granulosa expriment l’enzyme aromatase (enzyme FSH dépendante) qui permet de convertir les androgènes de la thèque interne en œstrogènes. LH et FSH sont donc essentiels pour effectuer une stéroïdogenèse harmonieuse. C’est pourquoi avant la puberté, quand ces 2 acteurs ne sont pas sécrétés, il n’y a pas de stéroïdogenèse significative. Question d’un jeune homme présent dans l’assemblé : « Et du coup les androgènes de la surrénales on se les met au cul ? » Chez la fille, un peu avant la puberté (vers l’âge de 7ans), la surrénale fabrique de son coté des androgènes en faible quantité. Cette fabrication augmente progressivement jusqu’à arriver à son maximum à la puberté. La pilosité pubienne, qui est ovaire dépendante, sera aussi un peu surrénalienne dépendante (mais pas le sujet de ce cours). -Les cellules de la thèque interne produisent des androgènes (en l’occurrence de l’androstènedione) sous la dépendance de LH. -La production d’androstènedione est donc LH dépendante. -La granulosa produit de l’œstradiol à partir substrats androgéniques de la thèque interne. Ces stéroïdes de la thèque se retrouve dans les cellules de la granulosa et sous l’effet de la FSH il y a une cascade de signalisation qui aboutit à l’induction de l’expression du gène de l’aromatase à l’origine de la production d’œstradiol. -Les œstrogènes et les androgènes sortent de l’ovaire afin d’induire le développement mammaire (œstrogéno-dépendant) et le développement de pilosité pubienne (androgéno-dépendant). -L’ovaire sécrète essentiellement de l’androstènedione, qui est un pré-androgène (il n’a pas d‘effet en tant que tel) qui va être métabolisé en dehors de l’ovaire en testostérone (qui elle est active). -Au niveau de la peau pubienne, l’enzyme 5α-réductase va convertir la testostérone en dihydrotestostérone qui est un androgène encore plus actif. C’est l’expression de cette 5α-réductase à cet endroit-là qui fait que ces pro-androgènes sécrétés par l’ovaire (et par la surrénale) peuvent déclencher la pilosité pubienne. 3 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h Œstradiol, effet sur les organes cible : -La poussée de croissance pubertaire est complètement œstradiol dépendante. -La prolifération endométriale permet l’apparition des règles. -A la fin de la croissance terminale au stade follicule pré-ovulatoire, il y a expulsion de l’ovocyte (=ovulation) sous l’effet de la LH. Suite l’ovulation, on entre dans la 2e partie de cycle : la phase glutéale. Il va y avoir formation du corps jaune, glande stéroïdogène transitoire, paroi folliculaire composée des cellules de la granulosa et de la thèque qui vont subir des modifications. La production stéroïdienne du corps jaune est orientée de façon prioritaire vers la synthèse de progestérone. Progestérone, effet sur les organes cible : -Marqueur de l’ovulation. -Explique le décalage thermique : pouvoir thermogénique. -Effets au niveau de la glaire. -Effets sur l’endomètre qui avait proliféré en phase folliculaire et qui va subir des modifications liées à l’imprégnation progestative. -Effets sur le myomètre : diminution de la contractilité -Au niveau neuroendocrinien : la progestérone ralentit la fréquence des puls de GnRH. Les règles : Cette diapo résume tout. Les règles correspondent à la desquamation endométriale cyclique. La production d’œstradiol par le follicule en croissance terminale permet la croissance endométriale et induit le pic de LH. Ce pic de LH lors de la phase folliculaire induit l’ovulation. Cet effet de l’œstradiol qui augmente de façon exponentiel en fin de phase folliculaire induit le pic de LH qui lui induit l’ovulation. La production d’œstradiol en phase folliculaire terminale jusqu’à la période pré-ovulatoire est responsable d’effets utérins importants et d’effets neuroendocriniens important (permettant l’ovulation). 4 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h -Le corps jaune permet, après l’ovulation, la production prédominante de progestérone (mais nonexclusive). -Lors de la phase lutéale l’œstradiol diminue (mais reste toujours sécrété). -En fin de phase lutéale quand le corps jaune s’apoptose, il n’y a plus la source de la production stéroïdienne de la phase lutéale. Lorsque cette glande stéroïdienne transitoire disparait, les stéroïdes vont décroitre de manière très abrupte. C’est cette chute qui provoque une hémorragie de privation de stéroïdes : les règles. -Au cours des règles (phase inter-cycle), la croissance folliculaire redémarre. -Quand une femme a des règles régulières spontanées (sans contraception), c’est très informatif sur le bon fonctionnement du couple Hypotalamo-hypophysaire, le bon fonctionnement des ovaires et si l’endomètre est réceptif à ces signes. La phase folliculaire : la sélection dominante -Lors de la croissance terminale, à partir de la cohorte de follicule qui s’est engagé en croissance basale, un seul devient pré-ovulatoire car il y a un phénomène dans l’espèce humaine : la sélection dominante. -Un follicule deviendra plus grand que les autres et petit à petit il empêche la croissance des autres pour n’avoir qu’une mono-ovulation. -Ce phénomène est actif de répression des autres follicules de la cohorte. -Si on enlève le follicule dominant (chirurgicalement) un autre va devenir dominant à sa place (calife à la place du calife). Ronéo : Fred et Maxime font l’amour à ton petit frère, euh non attends à ta grande sœur c’est plus éthique. Relecture : Cam Sexy funny time : En cette journée mondiale contre l'homophobie je tiens juste à rappeler qu'avoir peur d'un homosexuel c'est vraiment très gay. Pour la journée mondiale contre l'homophobie j'ai prévu quelque chose de très grand, ça sera pas un truc de pédé. Ce matin, j'ai rencontré une femme magnifique au rayon des tampons du supermarché, je lui ai proposé d’aller boire un verre dans 5 à 7 jours. J'ai trois daumaines de praidilection : les math et l'orthografe. Devant la pâtisserie. Ses yeux brillaient de millefeuille. Les morgues sont des endroits surprenants. On y rencontre des gens à l'écoute et des filles faciles. - Vous auriez des piles AAA ? - Y'a quoi de drôle ? - Rien. Des piles AAA... - Ah, AAA ! - Ouais, AHAHAH !!! - AHAHAH !!! - Alors ? - Non. Ivre, elle ne s'exprime qu'en présence de la vodka 5 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h Le plagiat, c'est comme essayer d'avoir des rapports sexuels avec un crabe. Pas forcément génial et en plus tu risques de te faire pincer... Jeanne D’Arc touchait du bois. Pour ne pas très bûcher. Mavuba a été pris pour la coupe du Monde juste parce que il s'appelle Rio, il sait il va avoir la côte au Brésil. Pour le mondial au Brésil, une telle liste de bleus, c'est l'hématome assuré. La sélection grecque de Pierre Menès : - Salade - Tomates - Oignons - Frites - Sauce blanche Les humains sont comme les pigeons : ils te mangent dans la main quand ils sont en bas ... et ils te chient dessus quand ils sont en haut. Oui Mesdames-Messieurs le Q peut tout changer ! Prenez par exemple le mot coquille ... Quand la tour de Pise penche à droite c'est qu'il va pleuvoir. Si elle penche à gauche c'est que vous arrivez de l'autre coté de la rue. « Faites entrer la cuvée ! » Un alcoolique "You look tired, are you ?" "No, I’m just ugly" « Sur le nouveau Twitter on peut maintenant épingler des tweets. J'aime pas trop ce concept, ça me rappelle de mauvais souvenirs. » Jésus J'ai rêvé que je me faisais manger par un oiseau. Mon psy me dit que c'est un signe alors que je suis persuadé que c'était un perroquet. En soit se faire crucifier c'est pas horrible. C'est quand ça commence à te gratter le nez que ça devient compliqué. Les gens qui portent des pantacourts, ça va les chevilles ? Y a beaucoup de ponts en mai. Je sais pas encore duquel je vais me jeter. Avant j’avais faim. Mais satiété avant. « Je suis venu, j'ai vu, j'ai vaincu, putain faut tout faire ici. » César Plaignez-vous du prix des brins de muguets, si c'était Apple qui les commercialisait ils ne seraient même pas compatibles avec vos vases. En mai, fais ce qu'il te plaît !... Enfin juste le 1er, le 2 tu fermes ta gueule et tu vas bosser. Franchement, Marine Le Pen ferait une excellente femme au foyer. Comme Jeanne d'Arc je veux dire. Il me revient cette maxime si vraie et tellement imagée mais dont j'ai oublié l'auteur : « Oooh putain, plein le cul de bosser. Apéro ! » Quelle force.. 6 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h La télé nous gave de films violents et d'images de guerre sanglantes mais dans les pubs pour serviette hygiénique on utilise un liquide bleu. Est ce que les crabes pensent que l'on marche de travers ? Combien ça pèse un Hipster ? Un Instagram. J'ai mis une petite enceinte... Juste a côté de mon ordi pour avoir plus de son. Avec ma femme, nous sommes allés en Inde. Les gens avaient beaucoup de respect pour elle. Il faut dire que les vaches sont sacrées là-bas. C'est quand il s'assied une seconde fois que le pain est rassis? Mon fils m'a dit qu'à l'école toutes les filles sont folles de lui. C'est tout son père ce gosse. Un vrai mythomane. A ta naissance tout le monde rit, et tu es le seul à pleurer. Fais en sorte qu'à ta mort tout le monde pleure et que tu sois le seul à rire. Thanks to online dating apps, my kids will never experience how shitty it feels to cold approach a woman in a bar and ask for her number. Je vais aller me glisser dans les bras de Morphée. Ils ne valent pas ceux de ta mère mais on s'y repose davantage Un maçon qui crève la dalle n'est pas prêt à chier des briques. Apple: I look like a human heart. Mango: I look like a stomach. Grapes: I look like eyes. Banana: I don't like this game... Ça fait 2 ans que mes mômes creusent le jardin pour trouver les œufs de Pâques. Je serai fier s'ils arrivent à finir la piscine pour cet été. Effectivement, je viens de vérifier. Ça ne sert à rien d'y aller par quatre chemins. C'est quatre fois plus long. - T'as vu pour Jean-Louis Borlo !? - Non ? - Il arrête. - DE BOIRE !? - Non, la politique. - Ah, tu m'as fait peur, putain! Séquence "two girls, one tarte ikéa" dans La Couleur des Sentiments. Et tu chantes, chantes, chantes ce refrain qui te plaît, Et tu tapes, tapes, tapes, c'est ta façon d'aimer. Nuit de folie. Avec Bertrand Cantat « I'm not actually a certified gynecologist, but I'll be happy to take a look. » Ray William Johnson 7 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h Les fils Boutin soutiennent maman : l'homosexualité, c'est abominable. La consanguinité, c'est déjà plus sympa. -Tout ce que vous direz pourra être retenu contre vous. -Scarlett Johansson !! Depuis qu'il a entendu parler d'un gouvernement resserré, DSK a envie d'y pénétrer. Les Verts auront le pouvoir quand tous les politiciens de droite et de gauche seront morts d'un cancer des poumons. Miley Cyrus et Avril en sont venues aux mains. Tout comme les hommes qui ont eu la chance d'assister à la scène. Il était naturel que Ségolène soit ministre des éoliennes : l'habitude de brasser du vent. Mon grand-père pourrait être présentateur pour BFMTV, il répète toutes les dix minutes la même chose avec le même enthousiasme. Après une semaine au ski avec ma fac, je me sens aussi léger que Loana après 2ans de dépression. Il y avait Guitar'Hero pour faire semblant de faire de la guitare. Il y a Jean-Marc Ayrault pour faire semblant de faire de la politique. Society : « Be yourself ! » Society : « No, not like that. » Si ça se trouve les bulots comprennent tout, mais ils s'en foutent. Boeing 777 Malaysia, déjà 10 jours de vol. On vient de créer le concept de la croisière en avion. Un peu de culture générale avec « 30 Types of Pussy » : 8 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h 1. Razor bump pussy. Elle est toujours là, à expérimenter le meilleur modèle Gillette. Le nouveau rasoir à cinq lames cause une quantité surprenante d'irritation. 2. Honda Civic pussy. Le type le plus commun de la chatte. Fiable et simple avec des lignes épurées. 3. INTJ pussy. Le clitoris est à juste assez sorti pour faire une introduction agréable, mais elle ne danse pas exactement sur la barre. 4. Cunnilingus pussy. Un autre type commun de chatte avec une forte action du clitoris. Facile à descendre si vous faites ce genre de chose. 5. Vintage porn pussy. Les êtres humains ont depuis longtemps évolué, de sorte que vous ne trouvez plus une jeune fille avec ce genre de chatte. 6. Lazy pussy. Elle fait zéro effort avec son apparence mais elle attend encore les gars la nuit en boite. Vous pensez qu'elle alterne entre seulement deux tenues "de soirée". 7. Spinster pussy. Cette chatte en bataille et usée a abandonné. Elle est prête pour le denier corps à corps mortel. 8. Dog ear in the wind pussy. Le clitoris vole autour comme un esprit frappeur, essayez de comprendre ses mouvements sans vous y perdre. 9. Rain drop pussy. Une goutte cyprine en plus et la tension de surface ne sera plus en mesure de tenir la totalité de l'appareil à son corps. Ce clitoris est préférable à celui de « Dog ear in the wind pussy », car il est plus facile à filouter. 10. Pedophile pussy. Les pervers mettent le paquet pour marquer cette chatte vierge. C'est aussi vierge qu’un ressort. Pouvez-vous vraiment les blâmer ? 11. Predator pussy. Si vous regardez fixement cette chatte pendant 40 secondes, une image de Predator vous sautera aux yeux. 12. Big pussy. Entrée/sortie facile, mais elle ne sera rien si vous n'êtes pas bien équipés. Elle sera polie, cependant, elle laissera échapper quelques gémissements à vos coups inefficaces. 13. Experienced pussy. Cette chatte essaie de vous tromper mais ces bosses ne mentent pas. Ils agissent comme les anneaux et sont facilement mesurables par des scientifiques expérimentés. 14. Social anxiety pussy. Le langage du corps est maladroit. Vous aurez besoin de beaucoup de préliminaires avec celle-ci. 15. Domestic violence pussy. La chatte est sortie de la ligne afin que l'homme puisse taper autour, conduisant à un aspect tendrement gonflé. 16. Diarrhea pussy. Cette chatte a mangé un mauvais Taco Bell et tourne actuellement en pastilles semi-digérés dans la cuvette des toilettes 17. Toyota Camry pussy. Version plus spacieuse de la chatte Honda Civic, plus fiable avec des coûts de maintenance réduits. Vous pouvez même y inviter un couple d’amis. 18. Last minute pussy. Dieu ne s’est pas décidé sur le sexe de cette personne jusqu'à la dernière minute, d'où l'énorme surplus peaucier qui rend la pénétration difficile. 19. Chubby pussy. Vous regardez cette chatte et n'êtes plus sûr de lui conseiller le régime à base de biscuit ou de P90X. 9 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h 20. Shy pussy. Plus avenante que la « social anxiety pussy », mais son silence constant vous fait vous demander : "M’aime-t-elle ? Est-ce qu’elle joue à ce genre de jeux ? " 21. Developmentally stunted pussy. Si ils avaient pris le problème dès le début, un endocrinologue aurait prescrit un traitement hormonal, mais malheureusement il est trop tard. Maintenant vous avez une petite chatte sous-alimentée. 22. Used to be fat pussy. Cette chatte a perdu tellement de poids que la peau restante est molle et lâche comme une poire blette. 23. McMansion pussy. Vous aimiez cette chatte au début, vous vous vantiez à vos amis de tout l'espace de stockage supplémentaire qu'elle contient. Mais une fois que vous recevez votre facture d'électricité vous regrettez de ne pas avoir acheté quelque chose de plus économique. 24. Eagle pussy. Les ailes dans le dos offrent plus de stabilité pendant le vol. Gracieux et sérieux. 25. Interstate highway pussy. Quand ils ont construit cette chatte, c'était comme un rêve de rouler sur de l'asphalte fraîchement posé, mais le surdéveloppement des zones environnantes a conduit à un étalement intolérable. 26. Anteater pussy. C’est actuellement à quoi ressemble la chatte de ta grand-mère. Le relâchement des muscles et la peau a forcé les premières centimètres du canal vaginal à faire un prolapsus. Grand-père ne se plaint pas mais ... diable que c’est malsain. 27. Terminator pussy. L'un des premiers modèles de Skynet. Le clitoris a un exosquelette formidable qui avale votre bite si vous ne désactivez pas la première puce. 28. Turkey pussy. Ailes, abats, caroncule, acacia - vous avez tout cela ici. Le welcome pack est livré avec des instructions de manipulation précises et de la nourriture pour le premier mois. 29. Department store pussy. Elle avait l'air super quand vous l’avez essayé dans la cabine d'essayage, mais à la maison, elle ne vous va plus du tout. C'est peut-être une taille trop petite ? 30. Morbidly obese pussy. Lorsque cette chatte est malade, vous allez avoir besoin d'appeler l'ambulance spéciale munie d’une grue humaine. Tous sur le pont ! Traduit de l’anglais par Maxime Von Vilmer, sur les conseils de Mr Lipson. Et maintenant, en exclusivité voici le cul de notre chère présidente ! 10 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h Et là, le cul de nos Events préférées! Sauriez-vous les reconnaitre ? KBASS DANS TA FACE. 11 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Jacques Young 12 Physio cours n°4 Jeudi 15 Mai 2014 / 10h-11h UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Nelly Frydman physio cours n°5 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h-11h30 La fécondation : Physiologie et thérapeutique La fécondation est la fusion de deux cellules matures haploïdes : le spermatozoïde (gamète mâle) et ovocyte (gamète femelle) en une unique cellule diploïde et totipotente: le zygote. L’ovocyte et le spermatozoïde sont deux cellules très différenciés et très différentes l’une de l’autre. TAILLE OVOCYTE 120μm SPERMATOZOÏDE 3*4μm (tête), 55μm pour le flagelle CELLULE Haploïde Haploïde Très développé, très différencié Réduit CYTOPLASME (ARN de réserves, protéines pour le développement de l’embryon jusqu’a J3) CHROMATINE Chromosome bloqué en MII PLOIDIE 23 chromosomes à 2 chromatides I- Très condensé (protamines, ponts SS) (métaphase II) 23 chromosomes à 1 chromatide Phénomènes préparatoires à la rencontre des gamètes a) L’ovocyte La méiose a commencé pendant la vie fœtale dans l’ovaire du fœtus à partir de la 11ème semaine de gestation. Les follicules primordiaux se sont formés à partir de la 20ème semaine de gestation. La méiose se bloque en prophase I jusqu’à l’ovulation. A ce stade l’ovocyte est entouré d’une vésicule germinative. Au moment de l’ovulation : Rupture de cette membrane nucléaire (vésicule germinative) Condensation des chromosomes qui vont se mettre en métaphase Polymérisation des microtubules qui vont aller chercher ces chromosomes en métaphase I. Première division méiotique (dite « réductionnelle ») : - Premier globule polaire (GP1) :23 chromosomes à 2 chromatides, dégénère par la suite. - Ovocyte mature : 23 chromosomes à 2 chromatides, bloqué en métaphase II en attendant d’être fécondé. b) Le spermatozoïde Les spermatozoïdes subissent aussi un changement, un grand remaniement de la membrane plasmique = la capacitation. → A lieu dans le tractus génital féminin après éjaculation → Permet au spermatozoïde d’acquérir le pouvoir de reconnaître l’ovocyte et d’effectuer sa réaction acrosomique. 1 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Nelly Frydman physio cours n°5 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h-11h30 Les mécanismes - Elimination du plasma séminal (car sperme = spermatozoïde + plasma séminale contenant des facteurs empêchant la capacitation) - Remaniement de la membrane spermatique grâce à des protéines situé dans le tractus féminin (albumine, glucosaminoglycase pas a retenir) → Enlèvement des protéines de revêtement de la membrane spermatique acquise lors du trajet épididymaire. - Enlèvement du cholestérol libre membranaire entre les phospholipides par absorption par des lipoprotéines contenue dans le tractus. La membrane du spermatozoïde devient alors plus fluide. Le calcium va pouvoir pénétrer à l’intérieur de spermatozoïde. Conséquences de ces remaniements - Démasquage de récepteurs spermatiques → fixation de ces récepteurs à la zone pellucide. - Du fait de l’entrée de calcium dans le spermatozoïde → changement de son mouvement Au début, il avait un mouvement progressif linéaire (« il trace ») puis il passe en hyperactivation avec des mouvements circulaires pour pouvoir pénétrer dans le mur cellulaire et atteindre l’ovocyte (il est capable de s’arrêter devant le complexe cumuloovocytaire et «pas tracer sans le voir») II- Notion de chronologie a) Période de fécondabilité C’est la période du cycle menstruel durant lequel un rapport sexuel peut être fécondant et suivi d’une grossesse. Elle correspond donc à l’ovulation. Elle dépend de - La date d’ovulation (via les courbes des températures) La durée de survie des gamètes Spz : 3 à 4 jours dans les cryptes cervicales Ovocyte MII : 24-48h après ovulation (puis dégénérescence) → Les rapports doivent avoir lieu au moment de fécondabilité. b) Interaction gamétique : les étapes 1. Traversée du cumulus Le spz doit être bien capacité pour qu’il puisse traverser le mur constitué par les cellules folliculeuses 2. Reconnaissance et fixation primaire à la ZP (zone pellucide) La fixation primaire à la ZP constitue la barrière d’espèce (un spz est incapable de se fixer à une ZP d’un ovocyte d’hamster !) Cette liaison spécifique a protégé la fécondation inter-espèce. La ZP est la succession de glycoprotéines de 3 types : ZP1, ZP2, ZP3 qui forment un réseau avec des mailles. La première fixation qui se fait est entre un récepteur spermatique et la ZP3 au niveau du bout de la tête du spermatozoïde. 2 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Nelly Frydman physio cours n°5 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h-11h30 3. Réaction acrosomique Dès qu’il y a fixation, il y a réaction acrosomique. ▫ Fusion entre la membrane externe de l’acrosome et la membrane plasmique du spz. ▫ Libération des enzymes protéolytiques contenues dans l’acrosome qui facilitent la traversée de la ZP. L’acrosome, acquit pendant la spermiogénèse, est un ‘’bonnet’’ qui coiffe le spermatozoïde qui est remplit d’enzymes. 4. Liaison secondaire à la ZP Exposition après cette réaction, de récepteurs localisés sur la membrane interne de l’acrosome qui sont nécessaires pour la liaison secondaire sur la ZP avec la ZP2. Cette liaison est irréversible, et permet un véritable ancrage du spz dans cette zone pellucide 5. Traversée de la ZP La traversée est possbile grâce à la libération d’enzyme et à l’hyperactivation des spz. Après la traversée de la ZP, il arrive dans l’espace périvitellin. 6. Fusion des membranes plasmiques Fusion tangentielle : le spermatozoïde arrive tangentiellement à la membrane de l’ovocyte. Progression de la fusion et l’ovocyte va presque endocyter le spz avec le flagelle et la pièce intermédiaire. Dégénérescence des mitochondries de la pièce intermédiaire → toutes nos mitochondries sont d’origine maternelle. Ainsi en cas de maladie d’origine mitochondriale, c’est transmis par la mère. 7. Activation de l’ovocyte et formation du pronoyaux ▫ L’activation ovocytaire est symbolisée sur le plan métabolique par des pics d’ augmentation de concentration du Ca2+ de manière rythmique avec efflux d’ions H+ interne de l’ovocyte. ▫ L’augmentation de Ca2+ est due à une protéine apportée par la membrane interne du spz PLC ζ (zéta) : PIP2 → DAG + IP3. IP3 va sur le RE (réserve de calcium) de l’ovocyte qui va progressivement libérer son calcium. ▫ La conséquence de cette augmentation calcique 1. Exocytose de granules corticaux qui modifie la zone pellucide pour empêcher la polyspermie. 2. Reprise de la méiose : fin de méiose avec expulsion du 2eme GP (contenant 23 chromosomes à 1 chromatide) et obtention l’ovocyte à 23 chromosomes à 1 chormatide L’ovocyte devient enfin l’égal au spz. 3. Traduction d’ARNm maternaux qui vont aider à la fécondation et au développement de l’embryon Le spermatozoïde - s’enfonce dans le cytoplasme ovocytaire - perd son enveloppe - décondensation de la chromatine - remplacement des protamines par histones - acquisition d’une enveloppe nucléaire formation du pronucléus. 3 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Nelly Frydman physio cours n°5 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h-11h30 L’ovocyte décondensation - acquisition d’une enveloppe nucléaire - formation du pronucléus féminin c) Premier cycle embryonnaire On a alors un zygote avec 2 pronucléus et 2 GP. Au bout de 26h aura lieu la 1ère mitose. → C’est un phénomène incroyablement court : en 24h on passe de l’état gamète à un embryon. Important : Le spz apporte son centriole proximale (le centriole distale est utilisé pour fabriquer le flagelle lors de la spermiogénèse). Il agit comme un centrosome et est à l’origine du spermaster. Le spermaster est un hémi-fuseau qui va chercher le pronucléus féminin et le rapproche de celui de l’homme : il est à l’origine du 1 er fuseau mitotique. Sans centriole proximale, il y a fécondation mais le zygote ne se divise pas. Ainsi, en présence d’anomalie de spermasters, on envoie directement les patients en don de sperme car il est impossible d’obtenir un embryon en absence de spermasters. III- Anomalies de la fécondation a) Phénomène de triploïdie D’origine masculine = diandrie - 2 spermatozoïdes qui pénètrent → polyspermie due à une mauvaise réaction corticale de l’ovocyte - on a donc 3 pronucléus et 2 GP D’origine féminine = digynie - 1 spermatozoïde qui pénètre mais l’ovocyte n’expulse pas son GP2 et en fait un pronucléus - On a donc 2 pronucléus d’origine féminin et 1 d’origine masculin. En cas de triploïdie, il n’y a pas de développement possible. Il peut y avoir un début de grossesse possible mais il y a de grosses anomalies à l’echo : ces grossesses se terminent par des interruptions au cours du 1er trimestre. b) Développement parthénogénétique On a un ovocyte non fécondé qui s’auto-active. Il expulse son GP2 et se met à fabriquer un pronucléus sans qu’il y ait fécondation. L’embryon ne dépasse pas le stade de l’implantation. IV- La fécondation in vitro a) FIV classique 1978 : 1er naissance en Angleterre 1982 : naissance d’Amandine dans notre fac Indication princeps retenu : indication tubaire. 4 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Nelly Frydman physio cours n°5 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h-11h30 Récupération du complexe cumulo-ovocytaire, on rajoute dans un puits in vitro 5 000 à 10 000 spermatozoïdes mobiles. Toutes les étapes décrites plus haut au niveau physiologique sont respectés, on peut donc dire que c’est une technique qui respecte assez la physiologie. N.B. La capacitation se fait in vitro car le spermatozoïde ne passe pas la glaire pour être capacité, or pour féconder et traverser le complexe cumulo-ovocytaire, il doit l’être. b) ICSI (IntraCytoplasmique Sperm Injection) 1992 : Naissance en Belgique d’un enfant obtenu par ICSI Technologie développé essentiellement pour les patients avec très peu de spz, on n’a pas les 5 à 10000 à mettre en contact on injecte direct LE spermatozoïde On sélectionne donc un spermatozoïde au microscope au 4/100, on l’immobilise en détruisant une partie de la membrane flagellaire. Le spermatozoïde doit absolument être mobile car sa mobilité atteste de sa vitalité. Puis on l’injecte directement dans l’ovocyte. Ici, on passe outre toutes les étapes de la fécondation physiologique : c’est une technique très audacieuse et qui constitue une grande avancée pour la prise en charge de l’infertilité masculine. Origine des spermatozoïdes : - Ejaculat - Biopsie testiculaire (il ne passe pas par la modification épididymaire mais ce n’est pas grave car l’ovocyte est nu, et on l’injecte directement contrairement à la FIV classique) - Prélèvement épididymaire. c) Cas impossible in vitro Spermatozoïdes macrocéphales : Origine génétique : déficit en aurora kinase, impliqué dans la division méiotique. Il n’y a pas de division des cellules germinales. - Spermatozoïde polyflagellé, boursouflé, grosse tête - Spermatozoïde diploïde → Don de sperme direct Globozoospermie : il n’y a pas d’acrosome donc pas d’activation ovocytaire possible. Cependant, dans certains spermatozoïdes, il reste un tout petit peu d’acrosome donc si on arrive à sélectionner ces spermatozoïdes, on peut les injecter et avoir des embryons puis des grossesses mais c’est très rare. Origine génétique : Délétion sur le chromosome 12. Absence de spermatozoïdes mobiles : on ne sait pas s’ils sont vivants ou pas donc même en ICSI on ne peut pas. On utilise un milieu artifice, un test hypo-osmotique : - S’ils sont morts, ils ne se passent rien - Les vivants vont enrouler leur flagelle. On sélectionne cela et on les injecte. 5 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Nelly Frydman physio cours n°5 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h-11h30 Ronéo : Alice et Manon Relecture : Cam 6 UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Hervé FERNANDEZ physio cours n°6 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h30-12h00 La ménopause La ménopause c’est la cessation des règles depuis un an. On ne parle plus aujourd’hui de péri-ménopause, ce terme n’a pas de définition propre même si on en entend souvent parler. I. Définitions Ménopause précoce : se définit par sa survenue à un âge moins deux écart-type par rapport à une population de référence. Globalement c’est avant 40 ans. La ménopause physiologique survient entre 40 et 60 ans. THS (Traitement Hormonal Substitutif) : traitement hormonal de la ménopause avant 50 ans THM (Traitement Hormonal de la Ménopause) : traitement hormonal de la ménopause après 50 ans (ce n’est qu’une question d’appellation, il n’y a pas de différence entre THS et THM) En France la moyenne d’âge de survenue de la ménopause est de 51 ans, elle n’a pas changée au fil des siècles. Avec le vieillissement de la population cela concerne plus d’1/3 de la vie des femmes, presque la moitié. II. Pourquoi ? La ménopause est due au vieillissement ovarien, c’est un phénomène inéluctable : les filles naissent avec un capital folliculaire, les follicules subissent des phénomènes d’apoptose et d’atrésie au cours de la vie jusqu’à épuisement de la réserve ovarienne. Elle survient généralement après une longue période d’irrégularité et exceptionnellement de manière brutale (après un choc affectif, une chirurgie). III. Symptômes Syndrome climatérique : impression d’être mal dans son corps - bouffées de chaleur, sudations nocturnes, crampes, vertiges, étourdissement, trouble du caractère, du sommeil, de la mémoire, tendance dépressive Les bouffées de chaleur sont dues à une diminution du rétrocontrôle par l’ovaire. Cela provoque un dérèglement hypothalamo-hypophysaire, qui va entrainer une altération de la thermorégulation, qui est un mécanisme central. Lors de la ménopause : - FSH > 20 mUI/mL Oestradiol < 20 pg/mL (Retenir le chiffre 20) UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Hervé FERNANDEZ physio cours n°6 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h30-12h00 L’ensemble de ces signes ne survient pas forcément. Ce syndrome peut débuter 3 mois, 1 an, 2 ans après l’arrêt des règles, il n’y a pas de constantes d’apparition. Cela concerne 2 femmes sur 3, un peu moins les femmes « dodues », car dans la graisse la 5α réductase transforme les androgènes en oestrogènes. Quand le phénomène démarre ça dure de 5 à 10 ans. IV. Pourquoi prendre en charge la ménopause ? Le prof fait clairement partie des médecins pro-traitement, les hormones c’est sa passion. Du coup j’ai envie de vous dire de nuancer un peu ses propos dans votre tête. Si on veut éviter qu’une femme vieillisse on a intérêt à lui donner un traitement de la ménopause. Celle-ci entraine en effet de nombreux désordre chez la femme. Pour le prof ça vaut le coup de traiter longtemps. En France moins de 50% des femmes ménopausées sont traitées. Améliorations à court terme : - bouffées de chaleur qualité de vie bien-être mental peau troubles urogénitaux Améliorations à long terme (en discussion actuellement) : - Protégerait de l’ostéoporose Alzheimer ? Maladies CV ? Ostéoporose : maladie grave, fréquente et couteuse mais souvent sous-diagnostiquée et sous-traitée. Dans des études américaines, on observait une augmentation des cancers du sein chez la femme traitée mais une diminution de la mortalité grâce à l’effet sur l’ostéoporose. V. Traitements Plusieurs molécules sont administrées : - Œstrogènes, idéalement en sous-cutané car l’effet de premier passage est important Progestatifs par voie orale Plusieurs schémas : - De plus en plus avec des doses modérées (mieux toléré, observance meilleure) Avec ou sans règles (selon le souhait de la femme). Selon le prof les règles ne servent qu’à acheter des tampons et à ne pas avoir de rapports une semaine par mois. A cela s’ajoute des règles hygièno-diététiques : - Activité physique UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Hervé FERNANDEZ - VI. physio cours n°6 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h30-12h00 Hygiène alimentaire Eviction du tabac Contre-indications Antécédents personnels : cancer du sein, phlébite, embolie, lupus, maladie cardiovasculaire grave concerne moins de 5% des femmes. A partir de 40 ans, les femmes prennent physiologiquement de 700g à 1kg par an il est important de garder une activité physique et de manger sainement à cet âge. Cela est du à une diminution du métabolisme de base : on brule moins les calories Une femme qui a une activité physique (3 heures de transpiration par semaine) sécrète des oestrones et diminue par deux le risque de syndrome climatérique. La sensibilisation est un élément essentiel du traitement de la ménopause et du vieillissement en général. Globalement ce ne sont pas les traitements hormonaux qui font grossir. Il faut commencer le traitement uniquement à partir de la ménopause, car avant les symptômes sont variables. Le risque est que le traitement soit mal supporté et qu’il ne soit plus accepté par la patiente par la suite. VII. Evolution des traitements hormonaux en France L’étude E3N a été faite sur le personnel de l’éducation nationale : étude de cohorte car on ne quitte pas l’éducation nationale. En France, l’originalité est que le traitement est basé sur des hormones naturelles : œstrogènes et progestérone par voie cutané Pas de surrisque « sauf un léger surrisque de cancer de l’endomètre mais c’est absolument discutable ». En conclusion il a été observé que si les patientes suivent les traitements il n’y a pas de conséquences sur la santé. VIII. Quelques précisions Les TH augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Une femme qui devait faire un cancer du sein à qui on donne un TH le déclare plus tôt, mais cela ne crée pas de cellules anormales Promotion du cancer du sein. Il s’agit souvent de cancers à bon pronostic à récepteurs hormonaux positifs. De plus elles sont suivies donc cela permet un dépistage précoce. Ce qui est toxique pour le sein c’est la progestérone, c’est pourquoi il y’a plus de cancers du sein induits aux USA où ils utilisent de la progestérone de synthèse. Recommandations ANSM : en 2002 il fallait arrêter, mais en 2006 après les études complémentaires il a été décidé qu’on pouvait utiliser les TH mais pas trop longtemps, à la dose médicale efficace, si la femme le souhaite et tant que durent les symptômes. Les patientes en ont marre du traitement au bout de 10 ans en général. Un TH commencé à temps diminue les risques cardio-vasculaires. Les hommes ont plus de chances d’avoir des maladies cardio-vasculaires que les femmes avant la ménopause, UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Hervé FERNANDEZ physio cours n°6 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h30-12h00 quand celle-ci arrive les taux s’équilibrent les traitements hormonaux permettent de conserver ce sous-risque. Les femmes qui n’ont plus d’utérus n’ont pas besoin de prendre de progestérone, qui n’est utilisé que pour empêcher le cancer de l’endomètre. Le soja est potentiellement dangereux, il ne faut pas en utiliser avant qu’il y’ait des recommandations des autorités sanitaires ( o_O ) Diminution par 2 du risque de cancer du colon, diminution aussi du cancer de l’ovaire. D’un point de vue de santé publique, on a tout intérêt à utiliser un TH chez la femme ménopausée. Les trois grands principes des traitements hormonaux : -Respect de la fenêtre d’intervention (un traitement tardif perd tous les bénéfices sur le plan cardio-vasculaire, au contraire le risque augmente) -Utilisation de molécules bio-identiques -Voie d’administration extra-digestive Ronéo : Alice & Manon Relecture : Cam Une nuit, un enfant ouvre discrètement la porte de la chambre de ses parents. Et il surprend sa mère en train de faire une gâterie à son père. Il referme doucement la porte et il s'en va en secouant la tête et en se disant : - Quand je pense qu’ils veulent me faire rencontrer un psy parce je suce mon pouce ! Les 7 nains partent visiter la LAPONIE et rencontrer ainsi le Père Noel. Lors de leurs conversations avec lui, PROF demanda au Père Noel : PROF : "Père Noel, y a-t-il des femmes en LAPONIE ?" PERE NOEL : "Oui bien sûr." PROF : "Et y a-t-il des femmes naines ?" PERE NOEL : "Des femmes naines oui mais très peu." UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Hervé FERNANDEZ physio cours n°6 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h30-12h00 PROF : "Alors, y a-t-il des femmes, naines et noires ?" PERE NOEL : "Comment ?? Des femmes naines et noires ? Ha non...pas en LAPONIE.." PROF : "Pff....tu vois Simplet...je t'avais dit qu'il n'y en avait pas...t'as niqué un pingouin !!!!" UE HORMONOLOGIE-REPRODUCTION Hervé FERNANDEZ physio cours n°6 Jeudi 15 Mai 2014 / 11h30-12h00 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h Immunité anti infectieuse Nous avons essayé de faire une ronéo potable. Le cours n’a pas vraiment de plan. Le prof s’est amusé à faire des allers-retours entre les diapos, le tout doublé de son accent tchéquo-slovaquo-israelo-afghan. Les diapos sont à moitiés en anglais et à moitiés incompréhensible. Nous nous excusons donc d’avance pour la qualité. Je rajouterai aussi que le prof n’a pas autant détaillé ses diapos par rapport à l’année dernière, néanmoins je vous conseille vivement de regarder la ronéo de l’année dernière présente sur le groupe Facebook DFGSM2 (Ronéo 13 p29 du PDF). Nous vous mettons les diapos TRAITEES durant le cours. Bon courage. Diapos traitées : 1 à 17 /21/26/27/31/33/35/45 à 47 I - Introduction : En tant que professionnel de santé, nous serons confrontées toute notre vie aux pathologies infectieuses car elles touchent près d’un milliard de personne dans le monde et causent près de 20 millions de mort. De manière physiologique, il existe une forte cohabitation entre notre corps et la flore bactérienne qui représente entre 1012 et 1014 bactérie (contenue principalement dans l’intestin). Il y a une petite révolution ces derniers temps en immunologie : l'impact de cette flore bactérienne sur le corps en physiopathologie. En effet, cette flore bactérienne extrêmement développée agit sur le développement de certaines pathologies comme le cancer, mais aussi sur certains traitements comme la chimiothérapie. Il est désormais essentiel de tenir compte de la qualité de notre flore intestinale pour prendre une décision thérapeutique. A/ Objectifs de l'immunité antibactérienne 1. Empêcher l'entrée des agents infectieux : Nous avons des barrières physiologiques très efficaces comme la peau. A l’inverse une muqueuse est plus fragile. Ce sont des barrières mécaniques. On a aussi des barrières chimiques comme le pH très acide de l'estomac mais qui reste fragiles. On a des anticorps sécrétoires qui sont associés aux muqueuses permettant de combattre les agents infectieux mais il n'y en a pas au niveau de la peau par exemple. Ces anticorps appartiennent à une classe particulière qui viendrait probablement de l’immunité adaptative. Pour qu’il y ait une infection, il faut généralement qu’il y ait une brèche cutanée. 2. Lors d'une première entrée, éliminer l'agent infectieux : C'est une « course de vitesse » entre l'agent infectieux et le système immunitaire. Dans un premier temps, il faut ralentir la progression de l'agent infectieux et si possible l'éliminer dès son entrée. A la base, il n'y a que l'immunité innée qui va défendre le corps, mais elle est non spécifique. Et progressivement on va assister à l’apparition de l'immunité adaptative qui elle est spécifique. → On a donc la mise en jeu de deux mécanismes : -immunité innée avec les Abs naturels, complément, granulocytes, macrophage, mastocytes, NKT, NK, Tγδ….) -immunité adaptative qui arrive progressivement, elle est plus spécifique avec l'expansion clonale mais elle est également adaptée. 3. Mémoire immunitaire : Cette mémoire conservée par les LT4, LT8 et les anticorps permet à partir d’une primo-infection de pouvoir réagir très rapidement lors d’une seconde infection. La mémoire adaptative est extrêmement forte, elle dure plus de dix ans. Page 1 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h B/ Mise en jeux chronologique des mécanismes. 1. Réponse inné vs réponse adaptative L'élimination du pathogène vient dans les heures qui suivent si c'est efficace, sinon il faut attendre l’immunité adaptative qui elle viendra les jours suivant l’entrée de l’agent infectieux. Si le pathogène persiste alors l’infection devient chronique. Par exemple, au cours d'une infection virale, la virémie (taux de virus dans le sang) monte très rapidement et c’est uniquement lors de l’activation de l’immunité adaptative que cette virémie baisse, donc quelques jours après. On pense que la majorité des expositions aux pathogènes peut être gérée par l'immunité innée, l'élimination peut se faire à différents temps après l'infection (de 0 à 96h), même au sein de l’immunité innée. 2. Le modèle du danger La réponse immunitaire est déclenchée par la notion de danger, lui-même véhiculé par la partie dangereuse de l’agent infectieux, les PAMPs (motif moléculaire associé au pathogène). On a des cellules en amont de la réponse immunitaire spécialisées dans le traitement de ce genre d'informations. Se sont les cellules présentatrices d'antigène (APC). Donc se sont les APC qui éduquent les lymphocytes. Mais on s'est rendu compte que c'est le pathogène lui même qui codent l'information pour éduquer la réponse immunitaire qui va découler. On a une réponse sur mesure. Ce signal de danger est donc très important pour la cellule présentatrice de l’AG qui envoie le signal de co-stimulation pour les LThelper. C’est cette interaction (APC / LT) qui va moduler la réponse immunitaire adaptée, à la carte C/ Récepteurs impliqués dans la réponse immunitaire 1. Récepteurs membranaire Les récepteurs impliqués dans la réponse immunitaire se situent à tous les niveaux cellulaires afin de pouvoir détecter les différents pathogènes (virus, bactérie, parasite etc) que ce soit en extracellulaire ou en intracellulaire. Il existe les TLRs (Toll-Like-Receptors) présent sur la membrane plasmique (détecte les pathogènes extracellulaire) ou bien sur les différentes membranes vésicales (détecte les pathogènes intracellulaire) qui conduiront à des voies de signalisation amenant à l’inflammation (production de cytokine et d’interférons). 2. Récepteurs solubles Il existe aussi des récepteurs soluble, libre, cytoplasmique appelés PRR ou Pattern Recognition Receptors (parmi eux les NLRs ou encore les RLRs). En fait la voie d’engagement du pathogène renseigne sur sa nature. On a un nombre limité de récepteur mais qui sont capable de reconnaitre énormément de pathogènes et qui pourtant développeront une réponse spécifique et adaptée à chaque pathogène. Page 2 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h D/ Quelles sont les composantes humorales de l'immunité innée ? 1. Définitions préalable (définitions wikipédia mais qui aide un peu à la compréhension. Sinon c’était vraiment gangsta’). -Système du complément : Le système du complément est un groupe de 35 protéines connues du sérum, faisant partie de l'immunité innée. 12 de ces protéines sont directement impliquées dans les mécanismes d'élimination des pathogènes, les autres régulent finement l'activité des premières afin d'éviter une réaction auto-immune. Il y a trois voies biochimiques qui activent le système du complément : la voie classique du complément, la voie alterne du complément et la voie des lectines liant les résidus mannose des membranes bactériennes. Le complément peut s'activer en l'absence d'anticorps, dans le cas de la voie alterne et de la voie des lectines, c'est pour cela qu'il est classiquement considéré comme faisant partie de l'immunité innée. Néanmoins, la voie dite classique d'activation débute par la reconnaissance d'anticorps et fait à ce titre partie de l'immunité acquise (dite aussi adaptative). -Opsonisation : L'opsonisation est un processus biochimique par lequel une molécule (dite opsonine ou C3b) recouvre la membrane d'une cellule cible (une bactérie ou une cellule du corps infectée par un pathogène) pour favoriser sa phagocytose par une cellule dotée de récepteurs pour les opsonines. Fait partie de l'immunité innée et est réalisée principalement par les cellules présentatrices d'antigènes (cellule dendritique, macrophage et lymphocyte B). On distingue deux types d'opsonines qui agissent de façon synergique : les anticorps, qui participent à un complexe RFc-anticorps-antigène sur la cible (reconnaissance dirigée de la cible en raison d’antigène à sa surface). les opsonines non spécifiques capables de se fixer sur les structures microbiennes, tels le facteur C3b du complément, qui participent à un complexe substance microbienne activatrice-opsonine-récepteur pour l'opsonine (par exemple, paroi bactérienne-C3b du complément-RC3b du neutrophile). 2. Le système soluble inné : PRR o o o Le complément : L'exemple type de ce système soluble inné (PPR) est le complément. Une fois activé, il y a production de protéine agissant lors de la phase aigue de l’infection. Elles ont pour fonction principales la lyse, l'opsonisation la neutralisation virale, l’activation mastocytaire. Ils ont un spectre très large de reconnaissance potentielle. Les Collectines : Elles permettent d’augmenter la phagocytose mais jouent aussi un rôle dans l'activation du complément (par la voie des lectines notamment). Les pentraxines( CRP ,PTX3...) font aussi partie du système soluble de défense innée. Elle comporte la CRP qui est une protéine inflammatoire de la réponse immunitaire précoce, elle est stimulée par IL6. II - Défense contre les bactéries extracellulaires 1. Réponse immunitaire rapide… Il y a production d’anticorps de faible affinité comme les IgM naturels, ils sont produits spontanément et ils ont un spectre large donc on dit qu'ils sont crossréactifs, on a une activation par les PAMPs non spécifique par la structure chimique de la paroi bactérienne. Ces bactéries extracellulaires activent directement les macrophages par les TLR+++, et le récepteur au mannose. →Cela induit la production de : => production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6,TNFα …) => production de chimioattractants (chimiokines, leucotriènes…) => production de prostaglandines, leucotriènes => vasodilatation, extravasation => afflux de molécules de l’immunité innée (IgM, complément) => afflux de polynucléaires neutrophiles (production de radicaux libres de l’oxygène…) →Ces voies activent le complément : -Voie classique via les IgM crossreactifs. -Voie alterne activée par les surfaces cellulaires. -Voie des lectines (=sucres) activée par la fixation des mannoses de bactéries, c'est utiles car les humai ns n'en produisent pas donc c'est un moyen de reconnaissance efficace. Page 3 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h →C'est trois voies convergent au niveau de la C3 convertase qui déclenche la phase finale d'activation du complément qui va provoquer une réaction d'agrégation puis la formation du complexe d'attaque qui est suivi de l'élimination. 2. … puis développement d'une immunité adaptative spécifique acquise Elle est constituée d'anticorps de forte affinité. Dans un premier temps on a la réponse des IgM spécifiques qui activent puissamment le complément (+++). On s’intéresse à l'activation du complément car si on a un effondrement des compléments on peut dire qu'il y a une défense immunitaire et donc que la pathologie est dans sa phase active. Les complexes immuns sont néfastes lorsqu'ils sont trop nombreux car ils sont inflammatoires. Ils sont donc éliminés rapidement par phagocytose. Puis dans un deuxième temps il y a production IgG/IgA spécifiques (impliquant donc une maturation de la réponse B dite T dépendante), les IgG activent aussi le complément tandis que les IgA ne les activent pas. II /Défense contre les bactéries intracellulaire Les bactéries intracellulaire se caractérisent par une croissance plus lente, correspondent à un parasitisme cellulaire il n’y a donc pas d'exposition du pathogène à la surface cellulaire. Le moyen pour voir un pathogène intracellulaire est l’immunité à médiation cellulaire. L’anticorps n’a pas accès à l’antigène. o 1. L’immunité acquise : C’est le système des molécules de CMH de classe I. Les peptides présentés dans le contexte des molécules de classe I sont détectés comme « danger ». Si c’est la cellule présentatrice d’antigène (APC) qui présente, elle peut présenter tous les pathogènes dans le contexte des classe II. La cellule infectée (hors APC) a comme seul moyen la molécule de classe I. o Les cytokines sont le principal type de réponse avec notamment la réponse Th1, avec les cytokines de polarisation Th1 (IL-12, IL-18) et la stimulation de la production de lymphocytes sécréteur INF-γ. L’INF-γ qui agit en synergie avec une cytokine pro-inflammatoire (TNF-α), sécrétée majoritairement par les macrophages. L’association de ces deux cytokines induit une forte activation macrophagique, avec une bactéricidie grâce à la production de NO, de radicaux libres de l’oxygène et de chimiokines. o L’immunité acquise permet aussi la stimulation de cette réponse entrainant la création d’un granulome de sensibilité retardée, (type IV d’hypersensibilité). Ce système est contrôlé négativement par certaines cytokines (IL-10, TGF-Béta). Certains médicaments sont des inhibiteurs du TNF-alpha, pour traiter des rhumatismes par exemple. Cela peut entrainer des infections (comme la tuberculose). Il faut donc éliminer l’infection, sinon elle peut s’emballer. Et donc des traitements de TNF-alpha peuvent entrainer des tuberculoses qui étaient sous-jacentes. o Un des récepteurs importants impliqués dans la détection des pathogènes dans l’immunité innée : DC-SIGN. Il y a le HIV qui est reconnu par DC-SIGN, mais aussi le virus d’Ébola, le CMV, le HCV et un autre pathogène très important : Mycobacterium tuberculosis. RMQ : La réponse cellulaire (CD4 et CD8) est importante dans la prise en charge des infections opportunistes. Le taux de CD4 est très important dans l’apparition des infections opportunistes et c’est pour cela qu’on essaye à tout prix d’augmenter le taux de CD4 chez les malades infectés par le VIH III - Défense contre les virus 1. Réponse innée : -Les cellules NK : La cellule infectée est repérée par les cellules NK car elle se met à exprimer des molécules de stress cellulaires qui sont des ligands exprimés par les récepteurs NK, et certaines molécules de classe I disparaissent et cela est repéré par la cellule NK, c’est cela qui déclenche la cytotoxicité. -Les systèmes solubles antiviraux innés comme l'expression de molécules de classe I, cela correspond aux interferons de type 1 (IFN α et β). Une population de cellules dendritiques plasmocytoïdes sont une source de production de ces interférons, lorsqu'elles sont confrontées à un signal viral, qui stoppe la synthèse protéique globale et donc la réplication virale elle même. On a fait une énorme découverte dans le traitement du virus de l'hépatite C : on la traite bien aujourd'hui en traitant aux interférons de type I (alpha ou beta qui appartiennent à la réponse innée, a ne pas confondre avec le gamma qui appartient a la réponse adaptative). On traite aussi la sclérose en plaque de la même manière. Page 4 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h 2. Réponse adaptative : (n’en a pas parlé en cours mais apparait dans la diapo je mets donc le paragraphe de la ronéo de l’année dernière) La réponse adaptative contre les virus est la génération des cellules cytotoxiques avec les lymphocytes T CD8 (destruction de cellules cibles avec les perforines). On parle alors de destruction directe de la cible. Il y a le problème des virus persistants (herpès, hépatites, rétrovirus). Il est important d’avoir une bonne mémoire cellulaire, avec une bonne mémoire T CD4 et T CD8, avec une vraie coopération entre CD4 et CD8. Il y a une installation d’un équilibre entre la réplication virale et la réponse virale anti-spécifique, CD8. C’est pour cela que la personne infectée ne présente pas de symptômes. Dès que l’on touche à la réponse immunitaire, avec un traitement immunosuppresseurs, il y aura réapparition de des symptômes. IV - Défense anti-parasitaire : L'immunité antiparasitaire est généralement associée à une réponse Th2. Dans certains cas la réponse de type Th1 peut être impliquée et déterminante pour le contrôle de l'infection. Les lymphocytes de type Th1 sont également impliqués dans l'activation des propriétés leishmanicides des macrophages. L'induction par l'IFNγ de l'expression de la NO synthase (iNOS) catalyse la synthèse d'un composé toxique pour les amastigotes de monoxyde d'azote. La NO synthase est donc inductible. Les IgE totales et éosinophiles sont particulièrement efficaces contre les helminthes et les acariens. En effet si on a une infection parasitaire on assiste à une hausse des éosinophiles et des IgE systématique. On a une synergie entre les mastocytes et éosinophiles dans les tissus parasités permettant la fixation des IgE, l’opsonisation ou encore le processus inflammatoire.. La contribution des mastocytes semble être liée à l'espèce parasitaire et au site d'infection. Les récepteurs de l'immunité innée impliqués dans la reconnaissance des parasites sont dectine-1 et récepteur du mannose, sont deux récepteurs PRR de la famille des lectines de type C qui ont un effet inhibiteur sur le parasite. Ils déclenchent la production de radicaux libre oxygénés et de médiateurs inflammatoires, permettant l'élimination du parasite. V - Anticorps et défenses antiparasitaires -Activation du complément, la formation du complexe lytique C5b-9 (sporozoïtes du Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania, vers intestinaux) -Inhibition de fixation du parasite (Ac anti-mérozoïtes du Plasmodium) -Activation de la phagocytose (Plasmodium, Trypanosoma) -ADDC éosino, neutro, plaquettes, macrophages dans les filarioses, Trypanosoma, Trichinella spiralis, Schistosoma mansoni -Activation mastocytaire (IgE) pour les parasites intestinaux, puis il y a interaction Mastocyte-parasite → dégranulation. Enfin on assiste à une hypersécretion de mucus et une augmentation du péristaltisme afin de permettre l’expulsion des parasites. PS : Pas le temps pour les nombreuses fautes d’orthographe j’ai la tête en bouillie. Ronéo : Flo et Nico Relecture : (Que Dieu te préserve)<= « merci » Cam Page 5 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Blagues : Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h (que personne ne va lire vu que c’est dans la dernière Ronéo…) Quelques schémas du cours avant tout... Page 6 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h Quelques photos des collègues : Page 7 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h Quelques autres photos : Page 8 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h Et le mot de la fin, pensez à VDB : Page 9 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h PS n°2 : Les mecs qui mettent les blagues du genre « tu veux une blague courte ?... » faudrait songer à arrêter vous faites du mal à toute la promo :D PS n°3 : Bonne chance à tous pour les partiels. PS n°4 : Et parce que je ne suis pas un crevard…. Page 10 UE Immunologie et Immunointervention ; Roman KRYSIEK ; Cours n°12 Vendredi 16 Mai 2014 de 10h à 12h Page 11
