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H é p a t o l o g i e
303
Evidence-based medicine
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 7 - décembre 2006
Chimiothérapie intra-artérielle
dans le carcinome
hépatocellulaire inopérable
L
es deux dernières études randomisées ont évalué la chimio-
thérapie intra-artérielle chez des malades rigoureusement
sélectionnés en termes d’insuffisance hépatocellulaire et de
caractéristiques tumorales. Dans la première étude de Lo et al.,
80 malades ont été randomisés en deux groupes : a) un groupe
chimiothérapie intra-artérielle avec embolisation réalisée en
moyenne au cours de 4,5 sessions (extrêmes : 1-15) ; b) un groupe
contrôle sans traitement (5). La survie était significativement
supérieure dans le groupe chimiothérapie intra-artérielle (57 %
à 1 an, 31 % à 2 ans ; 26 % à 3 ans) que dans le groupe contrôle
(32 % à 1 an, 11 % à 2 ans et 3 % à 3 ans ; p = 0,002). En analyse
multivariée, le traitement par chimiothérapie intra-artérielle était
une variable pronostique indépendante avec une diminution
du risque relatif de décès de 0,49 (IC95 : 0,29-0,81 ; p = 0,006).
Dans l’autre étude de Llovet et al., 112 patients ont été rando-
misés en trois groupes : groupe chimiothérapie intra-artérielle
avec embolisation (n = 40), groupe embolisation seule (n = 37)
et groupe contrôle (n = 35). La survie des patients traités par
chimiothérapie intra-artérielle avec embolisation était signi-
ficativement supérieure (82 % et 63 % à 1 et 2 ans) à celle des
patients traités par embolisation seule (75 % et 50 % à 1 et 2 ans)
et des patients contrôles (63 % et 27 % à 1 et 2 ans ; p = 0,009).
En analyse multivariée, le traitement par chimiothérapie intra-
artérielle était la seule variable prédictive indépendante de survie
(odds-ratio : 0,45 ; IC95 : 0,25-0,81 ; p = 0,02) [4].
Dans la méta-analyse de Llovet et al., sept études randomisées
incluant 545 malades ont été analysées (3). La chimiothérapie
artérielle améliorait la survie à 2 ans (OR : 0,53 ; IC95 : 0,32-0,89 ;
p = 0,02). Une réponse tumorale objective était observée chez
35 % des malades traités par CEL (extrêmes : 16-62 %). Après
stratification selon le type de procédure, les auteurs observaient
que la chimiothérapie avec embolisation améliorait la survie
(OR : 0,42 ; IC
95
: 0,2-0,88 ; p = 0,02), sans qu’il soit observé
de bénéfice de survie chez les patients traités uniquement par
embolisation artérielle (OR : 0,59 ; IC95 : 0,29-1,2).
RÉFÉRENCES
1. Mathurin P, Rixe O, Carbonel N et al. Overview of medical treatments in
hepatocellular carcinoma: an impossible meta-analysis? Aliment Pharmacol
er 1998;12:111-26.
2. Simonetti RG, Liberati A, Anglioni C, Pagliaro L. Treatment of hepatocellu-
lar carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Ann Oncol
1997;8:117-36.
3. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable
hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology
2002;37:429-42.
4. Llovet JM, Real MI, Montana X et al., Barcelona Liver Cancer Group. Arterial
embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients
with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial.
Lancet 2002;359:1734-9.
5. Lo CM, Ngan H, Tso WK et al. Randomized controlled trial of transarterial
lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepa-
tology 2002;35:1164-71.
6. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet
2003;362:1907-17.
Ce qu’il faut retenir
Le pronostic des malades atteints de carcinome
hépatocellulaire inopérable est très péjoratif.
À l’exception peut-être de la chimiothérapie intra-
artérielle, aucune modalité thérapeutique n’amé-
liore la survie. En eet, trois méta-analyses ayant
évalué les études randomisées sur la chimiothé-
rapie administrée par voie systémique, le tamoxi-
fène et les dérivés de la somatostatine ont conclu
à leur inecacité (1-3) .
Le bénéce de survie de la chimiothérapie intra-arté-
rielle a été et reste encore, pour certaines équipes,
un sujet de controverse, ce d’autant que deux méta-
analyses indépendantes (1 , 2) avaient conclu à
l’absence de diérence signicative de survie chez
les patients traités. Il est important de noter que
l’hétérogénéité des études, avec des survies de
groupes contrôles uctuant entre 10 et 40 %, a
été un obstacle majeur pour l’analyse des résultats.
Cette hétérogénéité était principalement liée à
la grande variabilité de sévérité de l’insusance
hépatocellulaire et de l’extension tumorale. Les
deux dernières études randomisées publiées après
ces deux méta-analyses ont observé une meilleure
survie chez les patients traités par CEL (4, 5) . La
dernière méta-analyse ayant inclus ces deux études
randomisées a conclu au bénéce de survie lié à la
chimiothérapie intra-artérielle avec embolisation (3) .
Les associations européenne et américaine de l’étude
des maladies du foie (EASL et ASLD) ont recom-
mandé le traitement par chimiothérapie intra-arté-
rielle des malades atteints d’une forme intermédiaire
de carcinome hépatocellulaire inopérable en l’absence
d’insusance hépatocellulaire sévère (6) . La technique
recommandée par les experts est la chimiothérapie
intra-artérielle avec embolisation.
Niveau de preuve

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Traitement de l’hépatite aiguë virale C
Ce qu’il faut retenir
Après contamination, l’ARN-VHC devient détectable dans
le sérum entre le 7
e
et le 21
e
jour, la sérologie virale C
entre le 20e et le 150e jour (50 jours en moyenne) et la
cytolyse débute vers la 4e semaine (1 ) . Son caractère le
plus souvent asymptomatique rend dicile le diagnostic
d’hépatite virale aiguë C. Les modes de contamination
retrouvés sont principalement l’usage de drogues, la
contamination sexuelle, les piqûres accidentelles chez
les professionnels de santé, l’acupuncture, le tatouage,
le piercing et le partage familial de rasoir ou d’objets
coupants (2) . Dans les études les plus récentes, deux
faits importants peuvent être relevés : 1 ) la contami-
nation par transfusion sanguine n’est plus notée depuis
l’éviction des donneurs de sang séropositifs pour le
virus de l’hépatite C ; 2) le mode de contamination
reste inconnu dans 10 à 20 % des cas en dépit d’un
interrogatoire approfondi.
Le diagnostic d’hépatite aiguë est retenu chez des
patients ayant un ARN du virus C décelable en
présence d’un des trois critères suivants : 1 ) une
exposition au virus C dans les 4 mois ; 2) une sérocon-
version documentée ; 3) un taux d’ALAT ≥ 20 N.
En l’absence de traitement, les études randomi-
sées, les études de cohorte et les méta-analyses ont
observé une guérison dans 30 à 40 % des cas (3-5) .
Les variables prédictives de guérison spontanée sont
la présence des symptômes, notamment un ictère et
un taux élevé de transaminases (6, 7) .
En 2002, les réunions française et américaine de
consensus ont recommandé le traitement par inter-
féron des malades atteints d’hépatite aiguë virale C. Un
traitement par interféron 3 millions d’unités pendant
3 mois était considéré comme un schéma minimal. À
l’inverse, ces deux conférences notaient que le schéma
optimal et le délai à partir duquel on initiait le trai-
tement antiviral restaient controversés. Une méta-
analyse récente a observé qu’il existait une relation
étroite entre la probabilité de guérison et la poso-
logie d’interféron, et que d’attendre 2 à 3 mois avant
d’instaurer le traitement n’aectait pas son ecacité
(3) . Les auteurs considéraient que le schéma idéal de
traitement serait celui de l’étude de E. Jaeckel (1 1 ) :
5 millions d’unités d’interféron standard tous les jours
pendant 1 mois, puis 3 fois par semaine pendant
20 semaines. Trois études récentes ont observé que
l’interféron pégylé pourrait être aussi ecace que
ce schéma idéal (2, 8, 9) . Dans la dernière étude de
89 patients traités par 1,5 µg/kg/sem. d’interféron
pégylé alpha-2b pendant 6 mois, 73 % ont été obser-
vants, et dans 89 % des cas, une éradication a été
obtenue (2) . À l’inverse, une guérison n’était observée
que dans 50 % des cas chez les patients ayant inter-
rompu prématurément le traitement antiviral. Ces
études démontrent que l’interféron pegylé peut être
utilisé dans l’hépatite aiguë virale C et soulignent l’im-
portance de l’observance (2) .
Il n’existe aucune donnée supportant l’utilisation de la
bithérapie interféron-ribavirine dans l’hépatite aiguë.
Il est, par ailleurs, peu vraisemblable que l’adjonction
de la ribavirine puisse permettre d’augmenter une
ecacité déjà très élevée des schémas optimaux de
monothérapie interféron (5, 10) .
Niveau de preuve
Q
uatre méta-analyses de l’hépatite aiguë ayant inclus
un total de 18 études contrôlées ont été publiées.
Ces 4 méta-analyses ont conclu à la supériorité du
traitement par interféron standard par rapport à l’absence de
traitement. Dans la dernière méta-analyse publiée, la différence
moyenne de réponse virologique entre le groupe interféron et
le groupe contrôle était de 49 % (IC95 : 33-65 % ; p < 0,0001)
[3]. La différence moyenne de réponse virologique était plus
importante dans les études avec un taux élevé de guérison
spontanée dans les groupes contrôles (> 15 %) que dans celles
avec un taux faible de guérison spontanée (< 15 %) : 64,5 %
(IC95 : 52,9-76 %) versus 40,1 % (IC95 : 18,6-61,5 %). Le bénéfice
du traitement était plus important dans les études comportant
une période d’induction et des posologies élevées d’interféron
par rapport aux études sans induction et avec des posologies
plus faibles : 66,6 % (IC
95
: 54,4-78,8 %) versus 29,9 % (IC
95
:

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16,4-43,3 %). Il n’était pas observé de différence entre les études
ayant initié le traitement dans les 2 mois suivant l’hépatite
aiguë et celles l’ayant différé de plus de 2 mois : 46,9 % (IC95 :
7,6-93,3 %) versus 29,9 % (IC
95
: 25,4-65,4 %). Les informations
importantes de cette étude étaient : 1) l’interféron est plus effi-
cace chez les patients ayant des facteurs prédictifs de guérison
virologique ; 2) les schémas thérapeutiques comportant des
doses élevées et une période d’induction sont les plus effica-
ces ; 3) l’initiation du traitement antiviral peut être différée de
2 mois après le début de l’hépatite aiguë, ce qui permettrait
d’éviter le traitement des patients ayant une probabilité élevée
de guérison spontanée (3).
Des informations importantes sur le schéma thérapeutique ont
été fournies par les études récentes non randomisées. Quatre
semaines d’interféron quotidien à la dose de 5 MU par jour,
poursuivi à la dose de 5 MU trois fois par semaine pendant
une durée complémentaire de 20 semaines permettaient d’ob-
tenir une réponse virale prolongée dans 98 % des cas (11). Plus
récemment, trois études récentes ont démontré qu’une réponse
virologique était obtenue dans approximativement 90 % des
cas chez les patients ayant été traités par l’interféron pégylé
administré pendant 6 mois. En conséquence, l’interféron pégylé
pendant 6 mois constitue une alternative thérapeutique au
schéma idéal d’interféron standard avec période d’induction
et doses élevées.
Syndrome de dysfonction circulatoire : prévention
indispensable chez le patient atteint de cirrhose
.
RÉFÉRENCES
1. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K et al. e natural history of commu-
nity-acquired hepatitis C in the United States. e Sentinel Counties Chronic
non-A, non-B Hepatitis Study Team. N Engl J Med 1992;327:1899-905.
2. Wiegand J, Buggisch P, Boecher W et al. Early monotherapy with pegylated
Interferon alfa 2-b for acute hépatitis: the HEP-NET Acute-HCV-II study. He-
patology 2006;43:250-6.
3. Licata A, Di Bona D, Shepis F, Shahied L, Craxi A, Cama C. When and how
to treat acute hepatitis C. J Hepatol 2003;39:1056-62.
4. evenot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard T. Meta-ana-
lysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C in naive
patients: 1999 update. J Viral Hepat 2001;8:48-62.
5. Zekry A, Patel K, McHutchison J. Treatment of acute hepatitis C infection:
more pieces of the puzzle. J Hepatol 2005;42:293-6.
6. Giuberti T, Marin MG, Ferrari C et al. Hepatitis C virus viremia following
clinical resolution of acute hepatitis C. J Hepatol 1994;20:666-71.
7. Villano SA, Vlahov D, Nelson KE, Cohn S, omas DL. Persistence of viremia
and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. He-
patology 1999;29:908-14.
8. Broers B, Hebling M, Francois A et al. Bariers to interferon alfa therapy are
higher in intravenous drug users than in other patients with acute hepatitis C.
J Hepatol 2005;42:323-8.
9. Santantonio T, Fassano M, Sinisi E et al. Efficacy of a 24-week course of Peg-
Interferon montherapy in patients with acute hepatitis C after failure of sponta-
neous clearance. J Hepatol 2005;42:329-33.
10. Kamal SM, Ismail A, Graham CS et al. Pegylated interferon alfa therapy in
acute hepatitis C: relation to hepatitis C virus -specific T cells response kinetics.
Hepatology 2004;39:1721-31.
11. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H et al Treatment of acute hepatitis C
with interferon alfa 2b. N Engl J Med 2001;345:1452-7.
Ce qu’il faut retenir
Le syndrome de dysfonction circulatoire peut survenir fréquem-
ment au cours de la cirrhose, soit à l’occasion d’une diminution
de la volémie, soit en cas d’augmentation de la vasodilatation.
Une fois l’activation des systèmes neuro-humoraux vasocons-
tricteurs déclenchée, celle-ci va se pérenniser et pouvoir aboutir
au développement d’une insusance rénale et d’une augmen-
tation de la mortalité. Le traitement préventif est donc indis-
pensable. Il passe par l’administration d’albumine au cours des
ponctions d’ascite évacuatrices, associée aux antibiotiques au
cours de l’infection du liquide d’ascite. D’autres circonstances
sont également probablement en cause : hémorragie digestive,
diarrhée, vomissements, etc. L’administration de vasocons-
tricteurs, telle la terlipressine, pourrait être une alternative à
l’albumine dans certaines circonstances.
Niveau de preuve
DÉFINITION
La cirrhose compensée est un état d’équilibre circula-
toire précaire. En effet, le syndrome hyperkinétique,
associant vasodilatation systémique et splanchnique,
augmentation du débit cardiaque et augmentation de
la volémie, se traduit au niveau rénal par une diminu-
tion de la volémie efficace. Autrement dit, malgré la
volémie augmentée (contenu) chez le patient atteint de
cirrhose, la vasodilatation (contenant), et notamment
au niveau prérénal, est telle que les barorécepteurs
vont pouvoir être facilement activés. Soit une aug-
mentation de la vasodilatation, soit une baisse de la
volémie, vont donc pouvoir stimuler ces barorécepteurs
et activer les systèmes vasoconstricteurs, et notamment
le système rénine-angiotensine ainsi que le système
antinatriurétique.

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ARP (ng/ml.h)
Basal 2 jours 6 jours 1 mois 6 mois
*
*
*
*
10
5
0
*: p < 0,05 par rapport aux valeurs basales.
Figure 1. Évolution de l’activité rénine plasmatique (ARP)
moyenne mesurée chez 5 patients avec syndrome de dys-
fonction circulatoire après ponction d’ascite évacuatrice
(d’après Gines et al. [1]).
1,0
Survie actuarielle (%)
0 4 8 12
Mois de suivi
16
p = 0,01
A
B
20
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Figure 2. Survie des patients atteints de cirrhose décompensée
en fonction de la survenue (A) ou non (B) d’un syndrome de
dysfonction circulatoire après ponction d’ascite évacuatrice
(d’après Gines et al. [1]).
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 7 - décembre 2006
QUAND ET COMMENT LE MESURER ?
En recherche clinique, il est habituel de mesurer la dysfonction
circulatoire par l’augmentation de plus de 50 % de l’activité
rénine plasmatique (ARP) chez un patient sous régime contrôlé
en sodium. D’un point de vue physiopathologique, le point
important est la cinétique de la dysfonction circulatoire par
rapport à l’événement déclenchant (1). En effet, l’augmentation
de l’ARP apparaît décalée (de 2 à 6 jours) par rapport à l’événe-
ment déclenchant, et une fois le système stimulé, il va le rester
pendant plusieurs semaines (figure 1). Une façon plus simple
en clinique de suivre cette stimulation est de voir diminuer la
diurèse et la natrémie (< 130 mmol/l), puis augmenter la créa-
tininémie (baisse de la clairance de la créatininémie).
QUELLES CONSÉQUENCES ?
Les conséquences rénales de la stimulation de ces systèmes vaso-
constricteurs consistent en une hypoperfusion rénale due à une
vasoconstriction préglomérulaire, associée à la diminution de
la pression de perfusion. Cette insuffisance rénale fonctionnelle
(sans lésion glomérulaire ni tubulaire) peut conduire au syndrome
hépatorénal (SHR) (tableaux I et II). La survenue d’un syndrome
de dysfonction circulatoire au cours de ponctions d’ascite de grand
volume est donc associée à une augmentation du risque de récidive
de l’ascite, d’hyponatrémie de dilution, de SHR, et finalement à
une augmentation de la mortalité (1) [figure 2].
QUELS SONT LES FACTEURS DÉCLENCHANTS ?
Le facteur déclenchant le plus abondamment décrit est la
ponction d’ascite évacuatrice. La fréquence du syndrome de
dysfonction circulatoire dépend notamment du volume évacué
et devient significative au-delà de 5 litres (figure 3). Les autres
facteurs déclenchants sont le sepsis (notamment l’infection
Tableau I. Critères diagnostiques du syndrome hépatorénal (2).
Critères majeurs Critères mineurs
Réduction de la ltration glomérulaire :
• créatininémie > 130 mmol/l
• ou clairance de la créatinine < 40 ml/min.
• diurèse < 500 ml/j
• natriurèse < 10 mEq/l
• osmolalité urinaire > plasmatique
• natrémie < 130 mEq/l
• hématurie < 50 cellules/champ
Absence d’autre cause :
• choc, sepsis, hypovolémie
• médicaments néphrotoxiques
• néphropathie organique
(protéinurie < 0,5 g/l et échographie
rénale normale)
Absence de réponse à une expansion
volémique après arrêt des diurétiques :
• albumine 20 % : 200 ml
• ou sérum physiologique 1 500 ml
Tableau II. Les diérents types de syndrome hépatorénal (2).
Syndrome hépatorénal de type 1 Syndrome hépatorénal de type 2
Insusance rénale aiguë évolutive
(créatininémie > 230 mmol/l,
ou clairance de la créatinine
< 20 ml/min.) en moins de 2 semaines.
Médiane de survie spontanée d’environ
2 semaines à partir du diagnostic.
Insusance rénale moins sévère
et d’évolution plus lente (médiane
de survie spontanée d’environ 6 mois).
Le passage à un SHR de type 1 peut
survenir à l’occasion d’un facteur préci-
pitant nutritionnel, de la dégradation
de la fonction hépatique
ou de la perméabilité du tronc porte.
du liquide d’ascite), l’hémorragie digestive et toutes les causes
de déshydratation éventuelle (vomissements, diarrhée). Ces
facteurs déclenchants peuvent donc être divisés en facteurs qui
diminuent la volémie et en facteurs qui augmentent la vasodila-
tation, certaines circonstances telles que l’hémorragie digestive
participant probablement de ces deux mécanismes.

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Evidence-based medicine
60
Pourcentage de patients
< 5
Dextran ou polygénine
Albumine
5-9
*
**
Litres ponctionnés
*: p < 0,05 versus albumine; **: p < 0,01 versus albumine
> 9
29/52
35/112
4/24
5/21
11/64
1/7
50
40
30
10
20
0
Figure 3. Incidence du syndrome de dysfonction circulatoire
après ponction d’ascite évacuatrice en fonction du volume
évacué et du soluté de remplissage utilisé (d’après Gines et
al. [1]).
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QUELS TRAITEMENTS PRÉVENTIFS ?
À partir des deux mécanismes décrits ci-dessus (diminution de
la volémie et/ou augmentation de la vasodilatation), les deux
traitements préventifs testés correspondent soit à une expansion
volémique soit à l’administration d’un vasoconstricteur et visent
tous les deux à une augmentation de la volémie efficace.
L’albumine à 20 % (100 ml pour 2 litres d’ascite évacués) s’est
révélée plus efficace que les autres solutions de remplissage dans
la prévention du syndrome de dysfonction circulatoire, non
seulement dans la ponction d’ascite évacuatrice (1, 2) [figure 3],
mais aussi en association avec des antibiotiques, dans l’infection
du liquide d’ascite (2-4). Dans cette dernière indication, l’asso-
ciation albumine (1,5 g/kg à J1 et 1 g/kg à J3) + céfotaxime a
montré un bénéfice en termes de survenue d’une insuffisance
rénale et de mortalité hospitalière et à 3 mois par rapport à la
céfotaxime seule (2, 3).
À l’inverse, l’utilisation d’un puissant vasoconstricteur analogue
de la vasopressine tel que la terlipressine a montré des résultats
comparables, en termes de survenue du syndrome de dysfonction
circulatoire, à ceux obtenus avec la perfusion d’albumine après
ponction d’ascite évacuatrice de grand volume (5).
RÉFÉRENCES
1. Gines A, Fernandez-Esparrach G, Monescillo A et al. Randomized trial com-
paring albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites
treated by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-10.
2. Recommandations. Conférence de consensus. Complications de l’hyperten-
sion portale chez l’adulte. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:B324-34.
3. Sort P, Navasa M, Arroyo V et al. Effect of intravenous albumin on renal im-
pairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial
peritonitis. N Engl J Med 1999;341:403-9.
4. Fernandez J, Monteagudo J, Bargallo X et al. A randomized unblinded pilot
study comparing albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial
peritonitis. Hepatology 2005;42:627-34.
5. Moreau R, Asselah T, Condat B et al. Comparison of the effect of terlipressin
and albumin on arterial blood volume in patients with cirrhosis and tense ascites
treated by paracentesis: a randomized pilot study. Gut 2002;50:90-4.
Existe-t-il un sous-groupe de malades qui ne
nécessite pas de perfusions d’albumine associées
à l’antibiothérapie au cours de l’infection du liquide
d’ascite ?
Existe-t-il un bénéce pour un sous-groupe
de malades à l’utilisation conjointe d’albumine
et de terlipressine en traitement préventif
du syndrome de dysfonction circulatoire ?
◆
◆
?
?
uestions non résolues