R e v u e d e ... Épigénétique : nouvelle donne au début de la puberté

R ev u e
de
presse
Coordination : Estelle Louiset (Rouen)
Épigénétique : nouvelle donne
au début de la puberté
L’initiation de la puberté est gouvernée par une augmentation de l’activité des neurones hypothalamiques
à gonadotropin-releasing hormone (GnRH) qui libèrent
cette hormone de manière pulsatile, ce qui stimule
la libération hypophysaire d’hormone lutéinisante
(LH) et la stéroïdogenèse gonadique. Toutes les composantes de l’axe gonadotrope sont fonctionnelles
très tôt au cours de la vie. Avant la puberté, la libération pulsatile de GnRH est freinée à la fois par une
inhibition GABAergique tonique et enképhalinergique locale, dont la levée toutefois ne suffit pas à
induire l’activité des neurones à GnRH. Un contrôle
excitateur est requis, exercé par le couple kisspeptine-GPR54 et les transmissions glutamatergiques.
Le contrôle de la puberté est probablement encore
plus complexe que cela, puisqu’une étude a montré
que l’âge des premières règles est corrélé à la présence de polymorphismes dans 30 gènes différents.
Le déclenchement de la puberté est aussi dépendant
de contraintes environnementales, ce qui est bien
illustré par l’avancement de l’âge de la puberté au
cours du XXe siècle. Comment les données génétiques
et environnementales sont-elles intégrées pour aboutir à la régulation coordonnée et à la plasticité des
neurones à GnRH ? A. Lomniczi et ses collaborateurs
s’intéressent à la régulation épigénétique qui permettrait d’intégrer les données génétiques et environnementales impliquées dans la régulation dynamique
de l’expression génique, la coordination et la plasticité
de l’axe gonadotrope. Leur hypothèse de départ est
que le contrôle du début de la puberté résulte d’une
répression transcriptionnelle liée à des modifications
épigénétiques. Leur démonstration passe tout d’abord
par l’utilisation, dans le modèle animal de la rate prépubère, d’un inhibiteur de méthylation de l’ADN qui
bloque l’apparition de la puberté tout en préservant
la fonctionnalité de l’axe gonadotrope. Une analyse
du méthylome d’hypothalamus de rates à différents
stades de développement pubertaire met en exergue
un groupe de gènes appartenant au complexe inhibiteur Polycomb (PcG) impliqués dans la modification
de la chromatine et des histones, complexe qui, par
ailleurs, joue un rôle clé au cours du développement.
L’expression de ces gènes diminue dans l’hypothalamus
avant la puberté, en lien avec une augmentation de
la méthylation de leur promoteur. Il s’avère que Kiss1
est une cible des gènes du groupe PcG, en particulier
EED (Embryonic ectoderm development). Les auteurs
montrent que l’éviction d’EED du promoteur du gène
Kiss1 permet l’activation de Kiss1. À l’inverse, si cette
éviction est empêchée par une approche lentivirale
visant à surexprimer EED, la libération pulsatile de
GnRH est bloquée, la puberté retardée et la fécondité
compromise. Ces travaux montrent que le contrôle
neuroendocrine de la puberté chez la femelle implique
une répression épigénétique inhibitrice qui est régulée
au cours du développement et en fonction du contexte
environnemental.
I. Lihrmann (Rouen)
• Lomniczi A. et al. Nat Neurosci 2013;16(3):281-9.
L’auteur déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
L’acidocétose diabétique
inaugurale prédit-elle les valeurs
des HbA1c ultérieures chez des enfants
diabétiques de type 1 ?
La prévalence du diabète de type 1 dans la population
pédiatrique est en augmentation dans de nombreux
pays. Un des modes de révélation est l’acidocétose,
complication métabolique sévère témoin d’un diabète
décompensé. Après la prise en charge initiale, l’évolution du diabète de type 1 au cours de la 1re année
de suivi est fréquemment marquée par une phase de
“lune de miel” avec de faibles besoins en insuline du
fait d’une sécrétion résiduelle endogène persistante.
Cependant, les facteurs influençant cet état sont peu
connus, et il existe dans la littérature une controverse
sur l’implication ou non de l’acidocétose inaugurale. Le
but de l’étude de Fredheim et al. était de mesurer la prévalence de l’acidocétose dans la population pédiatrique
danoise et d’évaluer le lien potentiel entre acidocétose
au diagnostic et sécrétion ultérieure résiduelle d’insuline. Dans cette étude rétrospective, 2 964 patients de
moins de 18 ans issus de la base de données nationale
danoise DiabKids ont été inclus. Tous les sujets étaient
atteints d’un diabète de type 1 diagnostiqué entre
1996 et 2009, et avaient bénéficié d’un suivi jusqu’au
1er janvier 2012. L’acidocétose était définie selon les
critères ISPAD (International Society for Pediatric and
Adolescent Diabetes). La fonction endocrine résiduelle
des cellules β pancréatiques était estimée par l’HbA1c
ajustée à la dose d’insuline (IDAA1C) calculée par la
formule suivante : HbA1c (%) + (4 × dose d’insuline) [U/
kg/j]. Cinq cent vingt-neuf enfants (17,9 %) présentaient
une acidocétose initiale, avec une répartition de sévérité
telle que 8,3 % étaient de forme légère, 7,9 % de forme
modérée et 1,7 % de forme sévère. Chez les moins de
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 7 - septembre 2013
Épigénétique : nouvelle
donne au début de la
puberté
L’acidocétose diabétique
inaugurale préditelle les valeurs des
HbA1c ultérieures chez
des enfants diabétiques
de type 1 ?
Le dosage de
l’estradiol nécessite des
améliorations
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2 ans, la prévalence de l’acidocétose atteignait les 48,3 %. Il existait une augmentation
significative de l’IDAA1C entre 6 et 18 mois de
suivi (0,51 ; IC95 : 0,32-0,70 ; p < 0,0001) traduisant une diminution de la sécrétion résiduelle
d’insuline chez les patients ayant présenté
une acidocétose modérée ou sévère comparés au reste de la population. Cette étude
établit donc une relation entre acidocétose
initiale et sécrétion d’insuline résiduelle. Il est
cependant difficile de conclure si la relation
établie est une cause ou une conséquence.
L’acidocétose sévère est-elle le reflet d’une
sécrétion d’insuline endogène déjà très altérée ou bien la sévérité de l’acidocétose et la
durée de l’hyperglycémie majeure entraînentelles un certain degré de toxicité envers les
cellules β pancréatiques ?
A. Naccache (Rouen)
• Fredheim S, Johannesen J, Johansen A et al. Diabetologia
2013;56(5):995-1003.
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
de
presse
Le dosage de l’estradiol nécessite
des améliorations
L’Endocrine Society a proposé récemment
un état des lieux des dosages d’estradiol en
pratique clinique. W. Rosner et al. ont passé
en revue les différentes méthodes analytiques en rapport avec chaque indication
clinique de dosage d’estradiol. Un facteur
de 104 sépare les concentrations d’estradiol
plasmatique minimales, correspondant à la
période prépubertaire (entre 0,1 et 10 pg/ml),
et les concentrations maximales observées au
cours de traitements de stimulation ovarienne
(aux alentours de 1 000 pg/ml). La méthode
analytique de référence de dosage d’estradiol
est la chromatographie gazeuse couplée à la
spectrométrie de masse, qui est contraignante
et non transférable en pratique quotidienne, à
l’inverse des immunodosages et de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie
de masse. Malgré les progrès technologiques,
plusieurs difficultés analytiques perdurent.
Les auteurs fixent 3 objectifs. La mesure doit
être fiable, que ce soit pour des concentra-
tions faibles (traitement par inhibiteurs de
l’aromatase dans les cancers du sein) ou très
élevées. Les dosages doivent être spécifiques
de la molécule dosée. En effet, l’estradiol est
converti en plus de 100 métabolites conjugués
et non conjugués qui présentent un risque
de réaction croisée. Ce risque existe pour les
molécules endogènes mais également pour
les exogènes (traitements estrogéniques).
Enfin, il est nécessaire d’avoir des résultats
comparables, quelle que soit la trousse de
dosage ou le laboratoire, et ce aussi bien pour
un patient donné que pour l’élaboration de
recommandations de pratique clinique. Les
améliorations attendues visent à augmenter la sensibilité analytique du dosage pour
atteindre une limite de quantification aux
alentours de 0,2-2 pg/ml et la création d’un
matériel de référence pour l’estradiol, comme
cela existe déjà pour d’autres stéroïdes.
J. Wils (Rouen)
• Rosner W et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1376-87.
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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