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Contraception et diabète
● H. Mosnier-Pudar*
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La contraception chez la femme diabétique est une
question importante à traiter. Il est aujourd’hui
démontré que le pronostic de la grossesse, aussi bien
pour le fœtus que pour la mère, est lié au degré de contrôle
glycémique de la conception à l’accouchement. Ainsi, pour
optimiser la prise en charge des grossesses chez les femmes
diabétiques, il est primordial de pouvoir les programmer. Dans
ce cadre, la contraception joue un rôle clef, mais doit être
adaptée à l’état métabolique et vasculaire de la patiente.
Malgré cet enjeu majeur, une enquête récente a montré que
60 à 65 % des femmes diabétiques en âge de procréer n’utilisent aucun moyen de contraception (1). Chez les femmes
traitées par insuline, le stérilet est le moyen contraceptif le plus
souvent utilisé (19 % des femmes). En revanche, 12 % des
femmes diabétiques non insulinodépendantes utilisent une
pilule contraceptive et 9 % une contraception locale. Cette
enquête souligne le manque de prise en charge qui existe encore
dans ce domaine et traduit certainement la difficulté à laquelle
se heurte le praticien dans le choix de la contraception à proposer à une patiente diabétique.
Le choix d’un contraceptif met en jeu de nombreux paramètres : l’idée que la femme a de sa contraception, le contexte
psychosocial, la situation gynécologique de la patiente, son
âge, son type de sexualité, comme chez toutes les femmes.
Cependant, chez la femme diabétique, le type de diabète et
surtout les facteurs de risque vasculaires (micro- ou macroangiopathie) vont aussi être pris en compte. Ainsi, certaines
méthodes contraceptives risquent d’aggraver les troubles métaboliques associés au diabète ; elles pourraient aussi retentir sur
le développement des complications vasculaires du diabète.
CONTRACEPTION HORMONALE
Différentes méthodes
Estroprogestatifs
La plupart des contraceptifs oraux sont des pilules estroprogestatives dites pilules combinées. Elles associent dans chaque
comprimé un estrogène, l’éthinylestradiol, et un progestatif de
nature variable.
La quantité d’éthinylestradiol a beaucoup varié au cours du
temps. De 100 µg, la dose a été diminuée à 50 µg pour les
pilules normodosées, puis à 20 et 30 µg pour les pilules minidosées. Les premiers progestatifs de synthèse utilisés étaient
* Hôpital Cochin, Clinique des maladies endocriniennes et métaboliques,
27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14.
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dérivés de la testostérone et avaient un fort pouvoir androgénique. Les progestatifs de “seconde” génération (norgestrel et
lévonorgestrel) et de “troisième” génération (désogestrel, gestodène et norgestimate) ont pratiquement perdu cet effet.
Cependant, ces nouveaux contraceptifs gardent encore
aujourd’hui des contre-indications classiques, dont les atteintes
vasculaires et le diabète, définies pour les premières pilules.
Mais comme nous l’avons vu, la composition des pilules s’est
nettement modifiée, sans que les contre-indications aient été
reconsidérées. Même si, aujourd’hui, les indications des estroprogestatifs peuvent être élargies, il faut souligner qu’il n’existe
pas, à ce jour, d’étude prospective randomisée permettant de
répondre de façon définitive à ces questions.
Macroprogestatifs
Les 19 norstéroïdes, dérivés de la 19 nortestostérone, ne peuvent pas être utilisés chez les femmes diabétiques car ils ont
des effets délétères sur le plan métabolique. Seuls peuvent être
utilisés les dérivés de la progestérone (17 hydroxyprogestérone
et 19 norprogestérone) : l’acétate de chlormadinone, la promégestone et l’acétate de normégestrol, prescrits du 5e au 25e jour
du cycle. Ces progestatifs n’ont pas d’autorisation de mise sur
le marché comme contraceptif, mais sont parfois utilisés dans
cette indication, en cas de contre-indication aux estroprogestatifs.
Progestatifs microdosés
Ce type de contraceptifs est exclusivement composé de petites
posologies fixes d’un progestatif de deuxième ou troisième
génération. À cette dose, ils n’ont plus qu’une action périphérique et leur action antigonadotrope n’est pas constante.
Leur usage est limité par la nécessité d’une prise quotidienne
toujours à la même heure, et par leur mauvaise tolérance gynécologique (spotting, aménorrhée...).
Effets métaboliques des contraceptifs hormonaux
Effet sur le métabolisme glucidique
L’effet des estrogènes et des progestatifs sur la tolérance au
glucose, l’insulinosécrétion et l’insulinosensibilité varie en
fonction de nombreux facteurs, tels que la nature de la molécule,
la posologie, les associations proposées et les facteurs individuels (âge, antécédent de diabète gestationnel...).
L’éthinylestradiol, surtout à forte dose (50 µg ou plus) et/ou
associé à des progestatifs norstéroïdiens, a un effet diabétogène (2).
L’effet des progestatifs sur la tolérance glucidique est très
variable selon leur nature et la dose employée. Plus un progesLa Lettre du gynécologue - n° 232 - mai 1998
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tatif a un effet androgénique, plus il aura un effet délétère sur le
métabolisme glucidique du fait d’une insulinorésistance. Le
mécanisme de cette altération de l’insulinosensibilité est mal
connu ; peut-être s’agit-il d’une diminution du nombre des
récepteurs à l’insuline, ainsi que d’une diminution de leur affinité pour l’hormone (2). Les progestatifs de 3e génération, dont
le pouvoir androgénique est pratiquement nul, semblent
n’avoir que des effets minimes sur le métabolisme glucidique
(3). Les macroprogestatifs, comme l’acétate de chlormadinone,
dérivés de la 17 hydroxyprogestérone (17 OHP), utilisés à
forte posologie de façon séquentielle ont, eux aussi, des effets
très faibles sur la tolérance aux glucides du fait de leur faible
pouvoir androgénique (4).
Que la tolérance glucidique soit testée par hyperglycémie provoquée orale (3) ou par hyperglycémie provoquée intraveineuse (5), une diminution de la sensibilité à l’insuline est mise
en évidence pour toutes les pilules estroprogestatives contenant
des progestatifs de troisième génération du fait de l’effet délétère des estrogènes, les progestatifs venant moduler cette
réponse. Les études ont toutes été menées chez des femmes
non diabétiques, chez lesquelles les modifications de l’insulinosensibilité ne sont pas suffisantes pour induire une élévation
significative de la glycémie au cours des tests de tolérance.
Les microprogestatifs, du fait de la très faible posologie administrée, ne semblent pas avoir d’effet néfaste sur le métabolisme
glucidique (3).
De rares études contrôlées ont été réalisées chez la femme diabétique insulinodépendante, permettant de conclure le plus
souvent que la prescription d’une contraception estroprogestative ne s’accompagne pas d’une détérioration de l’équilibre
glycémique, ni d’une augmentation des besoins en insuline (2).
En revanche, chez les femmes diabétiques non insulinodépendantes, il n’y a pas, à ce jour, d’étude suffisamment rigoureuse
pouvant répondre à ces questions.
Effet sur le métabolisme lipidique
Comme le métabolisme glucidique, celui des lipides est modifié
par la prise d’estrogènes de synthèse et/ou de progestatifs.
L’éthinylestradiol augmente la production hépatique des lipoprotéines riches en triglycérides (VLDL) (3). Cet effet risque
d’aggraver l’hypertriglycéridémie déjà fréquente chez les
femmes diabétiques.
Sur les lipoprotéines riches en cholestérol, l’éthinylestradiol a
plutôt un effet bénéfique, par élévation du HDL (surtout du
HDL2) et diminution du LDL, alors que la concentration de
cholestérol total reste stable (2). L’élévation du HDL est liée à
l’augmentation du transport reverse du cholestérol et à une
action inhibitrice de la lipase hépatique. La diminution du LDL
est aussi, en partie, liée à l’inhibition de la lipase hépatique,
mais également à l’augmentation du nombre de récepteurs de
l’ApoB au niveau hépatique, ce qui augmente le catabolisme
du LDL. Les estrogènes de synthèse pourraient aussi avoir,
comme l’estrogène naturel, un effet favorable en diminuant
l’oxydation des LDL, facteur important de la formation de la
plaque d’athérome.
Les progestatifs dérivés de la nortestostérone, du fait de leur
pouvoir androgénique, antagonisent les effets de l’éthinylLa Lettre du gynécologue - n° 232 - mai 1998
estradiol sur les lipides utilisés seuls ; ils vont diminuer le taux
de triglycérides par augmentation de l’épuration périphérique
des lipoprotéines riches en triglycérides (2). Sur les lipoprotéines riches en cholestérol, l’effet sera délétère, avec tendance
à l’augmentation du LDL et diminution du HDL (2).
Les progestatifs dérivés de la 17 OHP ne modifient pas les
lipoprotéines (4).
Les progestatifs de 2 e et 3 e générations ont été peu étudiés
seuls. Utilisés sous forme de microprogestatifs, ils n’ont pas
d’action sur les lipoprotéines du fait de la faible posologie
employée (3). Leur association à de faibles doses d’éthinylestradiol semble avoir peu d’effet ou un effet favorable selon
le type d’association (2, 3). Les résultats des différentes études
montrent une élévation significative des triglycérides, mais qui
reste dans la limite de la normale. Le cholestérol total ne varie
pas ; le LDL baisse de façon significative dans certains travaux, alors qu’il reste stable ailleurs. Le désogestrel aurait tendance à élever le HDL, ce qui n’est pas le cas du lévonorgestrel qui, lui, diminue le HDL2 (3, 6). Au total, dans ces
associations, c’est l’effet estrogénique qui semble dominant.
Effets vasculaires de la contraception hormonale
Effet sur le risque thrombotique
Les contraceptifs estroprogestatifs sont connus pour leur risque
thrombotique artériel et veineux. Ce risque est principalement
lié à l’effet procoagulant de l’éthinylestradiol. En effet, des
augmentations dose-dépendantes du taux de fibrinogène et de
facteur VII (2) ont été retrouvées sous estrogène de synthèse.
Ceci est retrouvé quel que soit le progestatif associé.
Peu d’études, là encore, concernent les progestatifs. Il semblerait que ceux-ci, utilisés seuls (dérivés 17 OHP, microprogestatifs), n’entraînent pas de modification de la coagulation, de la
fibrinolyse ou des fonctions plaquettaires (2).
L‘utilisation d’une pilule contenant une faible dose d’éthinylestradiol (≤ 30 µg) et un progestatif de troisième génération
(type gestodène) ne semble pas rompre de façon cliniquement
significative l’équilibre coagulation/fibrinolyse. Ainsi, dans
une étude chez les femmes diabétiques insulinodépendantes
(7), les auteurs ne retrouvent pas d’augmentation du fibrinogène
ni des activités des différents composants (t-PA, PAI-1) du
système fibrinolytique. Seule une élévation du facteur VII a été
montrée. Ainsi, les auteurs concluent à la possibilité d’une utilisation des nouvelles pilules (faiblement dosées en éthinylestradiol associé à un progestatif de troisième génération) chez
les femmes diabétiques insulinodépendantes.
Même si l’équilibre coagulation/fibrinolyse reste préservé avec
ce type de contraception, il est fragile et sera rapidement
rompu en cas de pathologie associée favorisant la thrombose,
comme c’est le cas du diabète non insulinodépendant.
Effet sur la pression artérielle
L’incidence, comme la physiopathologie, de l’hypertension
artérielle liée à la prise d’un contraceptif estroprogestatif reste
mal connue. L’incidence étudiée avec des préparations
variables est estimée à 18 % si l’hypertension artérielle est
définie par des chiffres supérieurs à 140/90 mmHg (2).
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L’élévation des chiffres de pression artérielle est, au moins en
partie, liée à l’action dose-dépendante de l’éthinylestradiol
(2). Le mécanisme de cette augmentation serait une élévation du
substrat de la rénine, dont la synthèse hépatique est stimulée.
Les progestatifs ne sont pas neutres non plus : ils favorisent la
rétention hydrosodée ; cependant, ceux de nouvelle génération, dotés d’une affinité plus faible pour le récepteur aux
androgènes, ont peu d’effet sur la pression artérielle. Ainsi, les
microprogestatifs, en raison de leur faible posologie, n’ont pas
d’effet hypertensif (2).
Les microprogestatifs prégnanes ou norprégnanes sont neutres
vis-à-vis de la synthèse du substrat de la rénine et ne modifient
pas les chiffres de pression artérielle (4).
Le diabète non insulinodépendant, qui s’accompagne fréquemment d’hypertension artérielle, trouve ici une nouvelle source
de contre-indication à la contraception estroprogestative.
Contraception hormonale et insuffisance coronaire
Les études plus anciennes sur les pilules à forte posologie
d’éthinylestradiol ont rapporté une augmentation du risque de
thrombose tant artérielle que veineuse, avec une nette élévation du risque d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires
cérébraux et d’accidents thrombotiques veineux (4). Par la
suite, la réduction des doses d’éthinylestradiol ainsi que la
contre-indication de la prescription de pilules estroprogestatives chez les femmes à risque, dont les femmes diabétiques,
ont permis de montrer, sur de grandes études épidémiologiques,
une absence d’augmentation du risque de maladie cardiovasculaire (4).
Les estroprogestatifs sont aujourd’hui contre-indiqués chez la
femme aux antécédents d’infarctus du myocarde, ainsi que
chez les femmes présentant plus de deux facteurs de risque de
maladie cardiovasculaire, particulièrement s’il existe déjà un
angor.
Les prégnanes et norprégnanes n’entraînent pas de risque
thrombotique artériel et pourraient être proposés aux femmes à
risque (4).
Contraception hormonale et microangiopathie
Peu d’études sont consacrées à ce thème. Il n’existe pas,
aujourd’hui, d’étude prospective à long terme permettant de
savoir si la contraception orale estroprogestative favorise ou
accélère la survenue de complications microangiopathiques.
Une étude rétrospective cas-contrôle, portant sur un petit
nombre de femmes diabétiques insulinodépendantes prenant
une contraception estroprogestative depuis au moins un an,
conclut à l’absence de risque microangiopathique supplémentaire lié à la contraception (8).
De même, une étude transversale, chez 384 femmes diabétiques insulinodépendantes, n’a pas montré d’association entre
l’utilisation actuelle ou antérieure d’une pilule estroprogestative et la sévérité de la rétinopathie ou de l’hypertension artérielle, à condition que les autres facteurs de risque soient
contrôlés.
Il faut toutefois souligner que la prise d’une telle contraception
s’accompagne d’une élévation des facteurs témoins de dysfonctionnement endothélial, comme le facteur de von Willebrand,
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qui peuvent être impliqués dans le développement de la
microangiopathie (7).
CONTRACEPTION LOCALE
Les dispositifs intra-utérins, contrairement aux idées reçues, et
les méthodes locales de contraception ne posent pas de problème spécifique de tolérance ou d’efficacité chez la femme
diabétique.
Dispositifs intra-utérins
L’utilisation de dispositifs intra-utérins comme moyen contraceptif a longtemps été freinée chez la femme diabétique du fait
d’une notion de risque accru d’infections utéro-tubaires. Il est
clairement démontré aujourd’hui qu’une telle augmentation de
risque n’existe pas (9). Ce risque ne semble pas non plus augmenté de façon importante chez la nullipare, et ce type de
contraception pourrait donc être proposé dans certains cas (9),
à condition d’utiliser des dispositifs de nouvelle génération, en
cuivre.
Il n’y a pas non plus, chez la femme diabétique, de diminution
de l’efficacité de cette méthode contraceptive, comme le prouvent de multiples études (2).
Il semble en outre que les douleurs et les problèmes hémorragiques soient moins importants chez les femmes diabétiques
que chez les non-diabétiques avec les nouvelles générations de
dispositifs intra-utérins (9).
Il est possible, en revanche, que les déplacements partiels ou
les expulsions soient un peu plus fréquents en cas de diabète,
mais les différences statistiques sont faibles (2).
Autres méthodes locales
Comme pour toutes les femmes, ces méthodes (diaphragme,
préservatif, spermicides) sont moins efficaces et moins bien
acceptées par les diabétiques. Cependant, elles restent une
solution intéressante chez la nullipare et/ou les patientes ayant
de nombreux partenaires, du fait de leur rôle dans la prévention des maladies sexuellement transmissibles.
LE CHOIX DU CONTRACEPTIF (10)
En dehors des arguments déjà avancés dans l’introduction,
d’autres facteurs vont intervenir dans le choix du contraceptif
chez la femme diabétique.
Il s’agit principalement du type de diabète et de son ancienneté,
de la présence de facteurs de risque vasculaires et de complications du diabète.
Chez la femme diabétique insulinodépendante, on peut considérer que l’effet diabétogène des stéroïdes de synthèse est
négligeable ; s’il le faut, les doses d’insuline seront augmentées. En revanche, chez la femme diabétique non insulinodépendante, ce risque doit être particulièrement redouté, de
même que chez les femmes à risque de diabète non insulinodépendant (antécédents familiaux de diabète au premier degré,
obésité, gros poids de naissance chez les enfants, diabète gestationnel). Un diabète ancien (plus de 15 ans d’évolution)
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contre-indiquera l’utilisation d’estroprogestatifs, même en
l’absence de complication vasculaire patente, car l’atteinte
infraclinique est très fréquente.
Comme chez toute femme non diabétique, la présence d’un
deuxième facteur de risque cardiovasculaire (hypertension
artérielle, tabac, dyslipidémie) contre-indique la prescription
d’une pilule estroprogestative.
Chez les femmes avec diabète insulinodépendant
Cette pathologie survenant chez la femme jeune, la contraception doit être envisagée à long terme et accompagnera la
patiente pendant toute sa vie génitale. Il est donc primordial
qu’elle n’ait pas de conséquence métabolique néfaste, ni
d’effet péjoratif sur le plan vasculaire.
De manière générale, il faut préférer une contraception locale.
Chez la multipare, le dispositif intra-utérin est la solution privilégiée. Chez la nullipare, ou chez la femme ayant plusieurs
partenaires, le préservatif est à conseiller.
Si seule une contraception hormonale est envisageable (du fait
de la patiente, ou indication médicale), un estroprogestatif,
dosé à moins de 30 µg d’éthinylestradiol, associé à un progestatif de deuxième ou troisième génération, pourra être prescrit
si le diabète évolue depuis moins de 15 ans, s’il n’existe pas de
complication microangiopathique (à l’exception de la rétinopathie simple, qui n’est pas une contre-indication) et s’il n’y a
pas d’autres facteurs de risque vasculaire (hypertension artérielle, tabac, hyperlipidémie). Cette contraception sera prescrite
conjointement à une surveillance métabolique et pondérale.
Lorsque les estroprogestatifs sont contre-indiqués, une pilule
microprogestative peut être proposée, s’il n’existe pas de
contre-indication gynécologique, si l’adhésion de la patiente
est correcte et si elle n’entraîne pas de troubles des règles.
La contraception progestative macrodosée peut être proposée,
surtout en période de périménopause. Cependant, elle pose
plusieurs problèmes : pas d’autorisation de mise sur le marché
pour cette indication, risque de troubles des règles, de prise de
poids et nécessité d’obtention d’un niveau suffisant d’estradiol
pour prévenir la perte osseuse.
Chez la femme avec diabète non insulinodépendant
Compte tenu de l’âge de la femme au moment du diagnostic,
la période de contraception est plus limitée.
Il faut craindre, dans ce cadre, l’effet hyperglycémiant des stéroïdes, en particulier de l’éthinylestradiol.
Ici aussi, le dispositif intra-utérin est la solution de choix, chez
une femme le plus souvent déjà multipare.
Les micro- et macroprogestatifs pourront être proposés si
besoin est, avec surveillance de l’équilibre glycémique, de la
pression artérielle et du poids.
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