I Antiangiogéniques et cancer de l’ovaire DOSSIER THÉMATIQUE

520 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques
et cancer de l’ovaire
Antiangiogenic therapy in ovarian cancer
P. Pautier*, T. de la Motte Rouge*, C. Lhommé*
* Département de médecine, institut
Gustave-Roussy, Villejuif.
Il existe un rationnel préclinique pour utiliser une
stratégie antiangiogénique dans les cancers de
l’ovaire. Une surexpression des VEGFR (Vascular
Endothelial Growth Factor Receptor) intervient au
niveau des cellules tumorales ovariennes – mais une
très forte expression est rare (7 % des tumeurs sur
la série de Duncan) et s’inscrit comme un facteur
indépendant de mauvais pronostic (1, 2). Dans les
ascites tumorales, il y a, par ailleurs, un fort taux de
VEGF, plus important que ceux retrouvés dans les
ascites cirrhotiques ou dans les ascites tumorales
d’origine colique ou gastrique (tableau I) [3], et le
VEGF-A joue un rôle important dans la progression
tumorale ainsi que sur la perméabilité vasculaire
qui intervient dans la constitution des ascites.
L’activation des voies de signalisation sous contrôle
VEGF/VEGFR entraîne la prolifération tumorale
et augmente le potentiel invasif de la tumeur (2).
À l’opposé, l’inhibition du VEGF-A dans des modèles
précliniques de cancer de l’ovaire a une activité
antitumorale et entraîne la disparition des ascites.
Ces actions semblent être synergiques avec celles des
cytotoxiques conventionnels (3). Dans les modèles
animaux de cancer de l’ovaire, l’inhibition de VEGF
altère de façon très importante la vascularisation
tumorale, inhibe la formation d’ascite et réduit la
croissance tumorale (4).
Les essais avec ces molécules ont tardé à être mis
en œuvre dans le cancer de l’ovaire, plus rare, mais
des études en première ligne de traitement viennent
de se terminer et il est déjà possible d’envisager un
changement de pratiques en matière de thérapie
ciblée des cancers de l’ovaire dans les mois qui
viennent, à la lumière des premiers résultats.
Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été
développées pour inhiber l’angiogenèse dans le
cancer de l’ovaire :
➤ Par action directe en utilisant des molécules liant
le VEGF-A :
– avec un anticorps monoclonal anti-VEGF, le béva-
cizumab ;
– avec un récepteur soluble du VEGF, l’aflibercept.
➤En ciblant les récepteurs VEGFR :
il s’agit alors de petites molécules inhibant la partie
tyrosine kinase du VEGFR. Ces molécules ne sont pas
uniquement spécifiques des VEGFR mais inhibent
également d’autres récepteurs de tyrosine kinase
potentiellement impliqués dans l’oncogenèse et/ ou
dans l’angiogenèse. Leurs profils d’efficacité et de
toxicité sont donc légèrement différents de ceux
des molécules ciblant le VEGF.
➤Plus récemment, en ciblant l’angiopoïétine.
Stratégies ciblant le VEGF
Bévacizumab
C’est l’antiangiogénique pour lequel nous avons le
plus de données d’efficacité et de toxicité chez des
patientes présentant un cancer de l’ovaire.
Tableau I. Taux de VEGF dans les ascites.
 Taux de protéines VEGF
(pg/ml)
Ascites cirrhotiques 121 ± 50
Ascites cancer du côlon 1 500 ± 695
Ascites cancer de l'estomac 2 776 ± 960
Ascites cancer de l’ovaire 5 192 ± 990

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 521
Résumé
» Il existe un rationnel préclinique important pour l’utilisation des antiangiogéniques dans le cancer
de l’ovaire.
» Des études de phase II ont montré l’efficacité clinique (assèchement des épanchements péritonéaux
et pleuraux) et un taux de contrôle de la maladie intéressant dans les carcinomes ovariens et péritonéaux.
Les seules publications concernent le bévacizumab.
» Les deux études randomisées en première ligne montrent une augmentation de la survie sans progression
de 1,7 mois dans l’étude ICON 7 et de 3,8 mois dans l’étude GOG 0218 avec le bévacizumab utilisé en
association avec la chimiothérapie et en consolidation.
Mots-clés
Cancer de l’ovaire
Cancer du péritoine
Cancer de la trompe
Antiangiogéniques
Highlights
» There is an important
preclinic rational about the
use of antiangiogenic therapy
in ovarian cancer.
» Phase II studies have shown
clinical efficiency (drainage of
peritoneal and pleural outpou-
ring?) and an interesting
control rate of the disease in
ovarian and peritoneal carci-
nomas.
» The only existing publications
(papers, articles) refer to beva-
cizumab.
» The two first-line randomized
studies shows an increase of
progression free survival of
1,7 months in the ICON 7
study and 3,8 months in the
GOG 0218 study with beva-
cizumab used together with
chemotherapy and consoli-
dation.
Malgré des taux de réponse et des durées de survie
sans progression (SSP) intéressants observés dans
des études de phase II (5-7), le pourcentage élevé de
perforations digestives (11 %) survenues surtout chez
les malades ayant une carcinose péritonéale impor-
tante a mis un frein au développement initial dans
le cancer de l’ovaire (7). En reprenant l’ensemble des
données des études de phase II et des séries histo-
riques, ce taux de perforation est finalement de 5,4 %
(16 patientes sur 298), soit légèrement supérieur à ce
qui est observé pour les tumeurs digestives (8). Deux
études de phase II ont démontré l’action du bévaci-
zumab en monothérapie (tableau II) et la possibilité
de le combiner à l’association carboplatine-paclitaxel
en première ligne (tableau III) [9-10].
Deux grandes études de phase III en première ligne
après chirurgie ont été réalisées : les protocoles
GOG 218 (à 3 bras) et ICON 7 (International Colla-
borative Ovarian Neoplasm) [à 2 bras] ont évalué
l’impact du bévacizumab en i.v. lors de la chimio-
thérapie initiale en i.v. puis en maintenance (11). Les
premiers résultats du GOG 218 ont été présentés en
session plénière à l’ASCO 2010 et ceux de l’ICON 7 ont
été présentés en octobre lors du congrès de l’ESMO.
L’essai GOG 218 est un essai randomisé comparant
paclitaxel-carboplatine (CT) à placebo pendant
6 cycles puis placebo en maintenance (bras 1) à
CT + bévacizumab 15 mg/kg pendant 6 cycles puis
placebo (bras 2) ou bévacizumab pendant 16 cycles
en maintenance (bras 3).
Tableau II. Bévacizumab et cancer de l’ovaire (phase II).
S.A. Cannistra et al. (7)
(n = 44)
A.A. Garcia et al. (6)
(n = 70)
R.A. Burger et al. (5)
(n = 62)
Lignes antérieures (%)
1
2
3
–
52
48
–
–
–
34
66
0
Schéma (dose) 15 mg/kg/3 sem. 10 mg/kg/2 sem.
+ Endoxan® oral 50 mg/j en continu
15 mg/kg/3 sem.
Taux de réponse (%)
Réponse complète
Réponse partielle
0
16
0
24
3
18
Perforations digestives (%) 11 6 0
Thromboses artérielles (%) 7 4 0
Décès liés au bévacizumab (%) 9 4 0
Tableau III. Principales études prospectives de phase II ayant évalué le bévacizumab en première ligne dans les cancers
de l’ovaire.
Traitement Phase Situation Patientes (n) Perforations
digestives, n (%)
Taux de réponse
(%)
Bévacizumab + carboplatine +
paclitaxel
(9)
II 1re ligne 20 0 80
Bévacizumab + carboplatine +
paclitaxel
(10)
II 1re ligne 58 2 (4 %) 75
Bévacizumab + oxaliplatine +
docétaxel
(21)
II 1re ligne 110 1 (1 %) 62

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Antiangiogéniques et cancer de l’ovaire
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
L’essai ICON 7 est un essai randomisé comparant le
standard CT pendant 6 cycles à CT + bévacizumab
7,5 mg/kg pendant 6 cycles puis bévacizumab en
maintenance pendant 12 cycles.
Dans les 2 études, l’objectif principal était l’augmen-
tation de la SSP. Il y a par ailleurs quelques légères
différences entre les 2 essais (hormis le bras 2 qui
n’existe que dans GOG 218) [tableau IV]. Dans
l’essai ICON 7 :
➤il n’y a pas de placebo ;
➤la dose de bévacizumab est moitié moindre ;
➤il y a seulement 12 cycles de maintenance ;
➤ les critères de progression excluent une augmen-
tation isolée du CA125 qui était un critère de
progression dans le GOG 218 ;
➤ la population incluse est de meilleur pronostic
avec inclusion des petits stades avec facteurs de
mauvais pronostic (environ 10 % de tumeurs de
stade I-IIA grade 3 ou à cellules claires) ;
➤ 74 % des patientes de stade avancé de l’ICON 7
versus 35 % dans l’essai du GOG ont eu une chirurgie
optimale.
Les premiers résultats de GOG 218 pour un suivi
médian encore court (17,4 mois) ont retrouvé
une augmentation significative de la SSP de
3,8 mois entre le bras de référence et le bras avec
bévacizumab associé à la chimiothérapie puis en
maintenance : 10,3 versus 14,1 mois (RR = 0,717 ;
p < 0,0001). Notons que la SSP du bras de référence
est particulièrement médiocre mais beaucoup de
patientes avaient un résidu tumoral à l’inclusion (la
population de cet essai était donc particulièrement
de mauvais pronostic).
L’analyse en sous-groupes tenant compte des facteurs
de randomisation (Performance Status [PS], âge, stade
et résidu tumoraux) a retrouvé un bénéfice similaire
statistiquement significatif entre les groupes 1 et 3,
dans toutes ces sous-populations (RR variant de
0,618 à 0,763). Une analyse de la SSP a été réalisée
sans tenir compte du Cancer Antigen (CA) 125 : la
SSP passe de 12,0 dans le bras 1 à 18,0 mois dans
le bras 3 (RR = 0,645 ; p < 0,0001), mais avec 25 %
d’événements en moins (bras 1 : 20 % ; bras 3 : 29 %).
Au moment de l’analyse des données, la médiane
de survie globale (SG) variait de 38,7 à 39,7 mois,
et la survie à 1 an variait de 90,4 à 91,3 % sans
aucune différence de survie entre les 3 bras – mais
les données de SG ne sont pas encore matures.
Dans l’étude ICON 7, la progression est définie par
une progression radiologique, clinique ou sympto-
matique et non par une augmentation du CA125.
Le pari statistique était d’augmenter la SSP de 18 à
23 mois avec un HR de 0,78. Le traitement était
globalement bien toléré avec une toxicité habituel-
lement associée au bévacizumab.
Au total, 1 528 patientes ont été incluses dans
263 sites. Avec un suivi médian de 19,4 mois, il y a
– comme dans l’étude du GOG – une augmentation
significative de la SSP dans le bras bévacizumab.
Cette augmentation n’est que de 1,7 mois (médiane
de 19 mois avec bévacizumab versus 17,3 mois sans).
Le risque de progression est réduit de 19 %. Avec une
définition “réglementaire”, en ne tenant compte que
du dernier scanner pour l’évaluation d’une éventuelle
progression (sans la progression clinique), la médiane
de SSP est de 16 mois contre 18,3 mois et le risque de
progression est réduit de 21 % avec le bévacizumab.
La différence entre les 2 courbes est de 15 % à
12 mois et vers 20 mois les courbes se croisent,
posant la question de la durée optimale du
traitement de maintenance.
Lorsque l’on fait une étude en sous-groupe et
que l’on s’intéresse plus particulièrement aux
patientes de stade III avec exérèse suboptimale
et de stade IV opérées, correspondant plus à la
population de l’étude américaine, la différence de
Tableau IV. Bévacizumab en première ligne (phase III).
Essai GOG 0218 ICON 7
Patientes (n) 1 800 1 520
Schéma
de l’étude
• Double aveugle versus placebo
• Première ligne
• 3 bras :
Bras 1 : CT + placebo
Bras 2 : CT + bévacizumab (5 cycles)
Bras 3 : CT + bévacizumab
(maintenance)
• Bévacizumab pendant 16 mois
• Dose de bévacizumab : 5 mg/kg/sem.
• ASC de carboplatine fixée
• Ouverte
• Première ligne
• 2 bras :
Bras A : CT
Bras B : CT + bévacizumab
• Bévacizumab pendant 12 mois
• Dose de bévacizumab : 2,5 mg/kg/sem.
• ASC de carboplatine variable
Patient
population
Après chirurgie exérèse
suboptimale III/IV
Stage III après chirurgie
exérèse optimale
Après chirurgie éxérèse
Stades I ou IIA (grade 3 ou à cellules
claires)
IIB-IV (tous grades et types histologiques)
Population Tumeur épithéliale de l’ovaire,
de la trompe ou carcinome péritonéal
primitif
Tumeur épithéliale de l’ovaire, de la trompe
ou carcinome péritonéal primitif
Stratification • PS (0-1 versus 2)
• Stades (III versus IV)
• Stade FIGO
• ≤ versus > 4 sem. après chirurgie
• Groupes GCIG
Objectif
principal
• Survie sans progression • Survie sans progression
CT : carboplatine + paclitaxel.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 523
DOSSIER THÉMATIQUE
SSP est de 5,4 mois passant d’une médiane de 10,5
à 15,9 mois mais elle reste signifi cative dans le reste
de la population bien que moins importante.
Il y a donc 2 études de phase III randomisées
montrant une augmentation de la SSP en première
ligne de traitement du cancer de l’ovaire avec
l’adjonction de bévacizumab. Le VEGF est vraiment
une cible dans le cancer de l’ovaire et le bévaci-
zumab est effi cace avec une toxicité acceptable. Mais
l’amélioration de la SSP ne s’accompagne pas encore
d’une amélioration de la SG. Comme l’a précisé le
discutant d’ICON 7, le résultat semble meilleur pour
les maladies plus volumineuses et en situation de
récidive, mais l’intégration optimale du bévacizumab
dans la prise en charge initiale reste à préciser.
D’autres axes de recherche sont en cours avec le
bévacizumab :
➤
en association avec la chimiothérapie intrapé-
ritonéale (IP) selon le schéma d’Armstrong, avec
(12) ou sans paclitaxel IP à J8 (13) : la faisabilité de
cette approche a été démontrée, mais une prudence
particulière est recommandée concernant les compli-
cations digestives ;
➤
en association avec d’autres thérapeutiques
ciblées : l’association bévacizumab-sorafénib et
l’association bévacizumab-erlotinib ont été étudiées
en phase I avec des résultats intéressants, bien qu’une
toxicité vasculaire et digestive ait été observée.
Afl ibercept (VEGF Trap)
L’afl ibercept mime un récepteur soluble du VEGF
et possède une très forte affinité pour le VEGF.
Il entraîne ainsi une diminution très importante
du taux de VEGF circulant.
Les premiers résultats de l’utilisation de l’afl ibercept
pour des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
étaient intéressants chez les 162 patientes dont la
tumeur résistait au platine, en troisième ligne (14). Il
a été rapporté 8 % de taux de réponses radiologiques,
avec une diminution de moins de 50 % du CA 125
chez 13 % des patientes et une disparition complète
de l’ascite chez 29 % des patientes présentant une
ascite. Les résultats défi nitifs n’ont pas été publiés.
Le traitement était bien toléré, avec une toxicité
classique pour cette classe thérapeutique : hyper-
tension artérielle, protéinurie, perforation intestinale
(1,8 %) ; thromboses (< 2 %).
Pour l’instant, le développement dans le cancer de
l’ovaire n’est pas poursuivi.
Inhibiteur de tyrosine kinase
des VEGFR
Les molécules qui sont actuellement évaluées en
phase III sont très similaires entre elles, avec un profi l
antiangiogénique ciblant les VEGFR et le PDGFR
(Platelet-Derived Growth Factor Receptor] [cediranib,
pazopanib, BIBF-1120]. Les antiangiogéniques de
première génération (sorafénib, sunitinib) semblent
présenter une activité moins intéressante. Les TR
observés en monothérapie avec les antiangiogéniques
inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles sont proches
de ceux observés avec le bévacizumab (10 à 15 %),
avec des taux de stabilisation de la maladie entre
20 et 30 %. Ces molécules sont des médicaments
oraux et sont une source de toxicités dose-dépen-
dantes (asthénie, toxicités cutanées) avec, semble-t-il,
moins de risque de perforations digestives. Elles sont
développées en association avec la chimiothérapie
et/ou en maintenance (tableau V).
Cediranib (AZD2171)
C’est un composé antiangiogénique inhibiteur de
tyrosine kinase ciblant les VEGFR, le PDGFR et
c-KIT. Les résultats de 2 études de phase II, publiés
sous forme d’abstracts, sont encourageants (15).
Actuellement, une étude de phase III (ICON 6) est
en cours (tableau V).
Pazopanib (GW786034)
Il inhibe la tyrosine kinase des VEGFR, du PDGFR et
de c-KIT. Une seule étude de phase II comportant
17 patientes a été publiée (16). La réponse était
évaluée sur le CA 125 qui devait avoir diminué de plus
de 50 % pour que la patiente soit considérée comme
répondeuse. Les résultats étaient assez promet-
teurs, avec 46 % de TR. À la suite de ces résultats,
une étude de phase III (OVAR 16), menée auprès de
900 patientes et évaluant pazopanib versus placebo
en maintenance pendant 52 semaines après au
moins 5 cycles de CT, a été réalisée (tableau V) et
fermée aux inclusions.
BIBF-1120
C’est un inhibiteur de tyrosine kinase antiangiogé-
nique multicible (VEGFR, PDGFR, FGFR [Fibroblast
Growth Factor Receptor]). Il a été testé en monothé-
rapie versus placebo dans une étude de phase II en
maintenance chez des patientes ayant répondu au
traitement de leur rechute. Les résultats rapportés à
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Antiangiogéniques et cancer de l’ovaire
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
l’ASCO 2009 (17) montrent une activité potentielle,
étant donné la différence significative observée sur la
SSP à 36 semaines : 14,3 % (extrêmes : 3,7-24,9) pour
le BIBF-1120 versus 5,0 % (extrêmes : 0-11,8) pour le
placebo ; RR = 0,68 (extrêmes : 0,44-1,07) [18]. Une
SSP particulièrement faible dans le bras placebo
est observée. L’efficacité et le profil de tolérance du
BIBF-1120 sont acceptables. Un essai de phase III a
débuté en première ligne (tableau V).
Sunitinib
C’est un inhibiteur de tyrosine kinase des VEGFR. Il a
fait l’objet de peu de publications dans les cancers de
l’ovaire. Le schéma continu semble plus adapté que
le schéma intermittent, dans les cancers en rechute
avec ascite. En effet, chez des patientes initialement
porteuses d’une ascite et ayant présenté des réponses
tumorales, des rebonds d’ascite ont été observés
lors des schémas intermittents 50 mg, 4 semaines
sur 6 (19). L’utilisation à la dose de 37,5 mg en continu
devrait permettre d’éviter ces problèmes – mais
aucune étude n’a démontré cette éventualité.
Sorafénib
Utilisé seul, il semble présenter peu d’activité dans
cette pathologie (20). Cependant, il faut noter que,
pour l’hépatocarcinome, un TR similaire a été observé
et que le sorafénib prolonge la survie de manière
significative. Une étude de phase III est en cours pour
évaluer la toxicité et l’efficacité du sorafénib (versus
placebo) chez les patientes en réponse clinique et
biologique complète après chimiothérapie par CT
(tableau V). Cette phase est actuellement fermée
aux inclusions et les résultats sont en attente.
Tableau V. Études de phase III en cours ou récemment closes aux inclusions, évaluant les antiangiogéniques dans les cancers de l’ovaire.
Nom Antiangiogénique Voie Bras standard Bras testés Maintenance
(bras testés)
Première ligne
GOG 218
(3 bras)
Bév. i.v. CBBD + CP + placebo CP + bév.
CP + bév.
Placebo
Bév.
ICON 7 Bév. i.v. CBBD + CP CP + bév. Bév.
BAY 43-9006 1 Sorafénib p.o. CBBD + taxane, puis placebo Plat. + taxane Sorafénib
AGO/OVAR 16 Pazopanib p.o. CBBD + CP, puis placebo CBBD + CP Pazopanib
OVAR/12 BIBF-1120 p.o. CBBD + CP + placebo puis placebo CP + BIBF BIBF
GOG 252 (3 bras) Bév. i.v. CP + bév. CBBD i.p. + CP i.v. + bév. i.v.
CP i.v. J1 + CDDP i.p. J2 +
CP i.p. J8 + bév. i.v. J1
Bév.
(3 bras, 15 cycles)
GOG 262 Bév. i.v. CBBD + CP + bév. CBBD + CP hebdo + bév. i.v. Bév.
(2 bras)
UCL-07/095 (Mucineux)
(4 bras)
Bév. i.v. CBBD + CP ± bév. Oxaliplatine + capécitabine ± bév. Bév.
(2 bras, 6 cycles)
Rechute plat. sensibles
GOG 213 2 Bév. i.v. CBBD + CP CBBD + CP + bév. Bév.
OCEANS Bév. i.v. CBBD + CP + placebo CBBD + CP + bév.
ICON 6 (3 bras) Cediranib p.o. Plat. ± CP Plat. ± CP + cediranib
Plat. ± CP + cediranib
Placebo
Cediranib
Rechute plat. réfr. / résist
AURELIA Bév. i.v. Chimiothérapie Chimio + Bév. Bév.
1 Phase II randomisée.
2 Deux populations randomisées : avec ou sans chirurgie initiale.
Bév. : bévacizumab ; CBBD : carboplatine ; CP : paclitaxel ; gemci : gemcitabine ; plat. : platine ; réfr. : réfractaire ; GOG : Gynecologic Oncologic Group ; ICON : International Collaborative Ovarian
Neoplasm ; AGO : Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie ; OCEANS : Ovarian Cancer Evaluation of Avastin and Safety.