Formes destinées à être appliquées sur des muqueuses 1. La voie ophtalmique
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L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 Formes destinées à être appliquées sur des muqueuses 1. La voie ophtalmique 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Les collyres Solutions pour lavage ophtalmique Préparations pour lentilles de contact Préparations ophtalmiques semi-solides Les inserts 2. La voie rectale 2.1 Les suppositoires 3. La voie Vaginale 3.1 Ovules 1 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 Formes destinées à être appliquées sur des muqueuses Les Muqueuses sont des tissus limitant certaines cavités naturelles de l'organisme, ouvertes sur l'extérieur (sauf la muqueuse du tractus gastro-intestinal), constituées d’assises de cellules. Les muqueuses sont des tissus sensibles, fragiles, facilement irritables. On peut traiter directement la muqueuse (ex : nez, oreilles, yeux) Elles sont très richement vascularisées : action systémique avec action possible sur un organe éloigné du lieu d'administration (ex voies rectales et sublinguales) mais il peut aussi y avoir un effet local (yeux). Par exemple, la voie rectale a un effet localisé (ou un effet réflexe de défécation) mais aussi une action systémique tout en évitant les effets de premier passage hépatique par voie orale. Administration sublinguale : muqueuse sous la langue très vascularisée où la SA se retrouve dans la circulation générale. 1) La Voie ophtalmique : Ce sont des préparations liquides, semi-solides, ou solides, stériles destinées à être appliquées sur le globe oculaire et/ou les conjonctives ou à être introduites dans le sac conjonctival. Il ne doit pas engendrer d'irritations ni d'infection et doit être stérile. Derrière la cornée, l'humeur aqueuse puis l'iris puis la pupille, le cristallin, l'humeur vitrée (qu'il faudra atteindre pour avoir une action postérieure). 2 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 La conjonctive est une muqueuse qui fait la barrière entre la cornée et la paupière. Elle est formée par deux feuillets, un sur la face intérieure de la paupière et un autre feuillet sur la surface du blanc de l'œil. Entre ces deux feuillets, on a le cul de sac conjonctival qui devient rouge lorsqu'il y a une irritation. A l'angle extérieur supérieur de l'œil, on retrouve des glandes lacrymales qui produisent des larmes qui viennent humidifier continuellement la surface de la cornée. L'excédent est éliminé par le canal lacrymal. Ce film lacrymal d'épaisseur de l'ordre de quelques micromètres assure les rôles d'humidification de l'œil, de protection contre les agents extérieurs et rôle de nettoyant. La cornée est constituée de 3 couches formées par un endothélium (couche hydrophile), puis on trouve le stroma (couche hydrophile) reposant sur l'épithélium (couche hydrophobe). Les molécules qui traversent la cornée doivent être amphiphiles. L'épithélium forme une couche de cellule très structurée ; seules les molécules de petites tailles pourront diffuser à travers la cornée. Les molécules non ionisées auront plus de probabilité de traverser la cornée 1.1 Les Collyres Solutions, émulsions ou suspensions stériles, aqueuses ou uileuses, contenant et destinees a l’instillation oculaire au ni eau du cul de sac con oncti al. Pour les suspensions, on doit faire attention à la taille des particules pour ne pas provoquer d'irritations. Ils peuvent être obtenus à partir de poudres. La formulation est délicate car la pénétration de la SA est complexe. La sécrétion de larmes est continue, toute la SA sera éliminée par le liquide lacrymal via les fosses nasales. Si on injecte des gouttes, il faut attendre un temps entre chaque goutte car la production de larmes élimine le médicament. eule une petite fraction de pénètre dans l'œil. La dose doit être suffisante pour a oir une action thérapeutique locale efficace. Une grande partie pénètre dans la conjonctive pour une action systémique. Pas plus de 5% de la quantité administrée est absorbée dans l'œil. On c erc e donc à augmenter la concentration de la SA mais cela entraîne des problèmes de solubilité. Le volume de collyre instillé ne dépasse pas 30 microlitres. I) Propriétés : Les collyres ont des propriétés voisines des solutions injectables : Un pH d'environ 7,4. i on ne respecte pas cette aleur p ysiologique de l'œil, il y aura un larmoiement réflexe. Les larmes sont un bon tampon. On joue sur cet effet tampon lors des soucis de solubilité et l'on ajuste le pH par des tampons (borates, citrates, phosphates). Une isotonie des larmes. Si l'on ne respecte pas la pression osmotique physiologique, cela va provoquer des flux d'eau à travers les cellules semiperméables. L'administration d'une solution hypertonique entraine un déplacement d'eau de l'intérieur de la cellule vers l'extérieur (pour une solution hypotonique c'est l'inverse). 3 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 A pressions égales (isotonie), il n'y a pas de déplacement d'eau, la concentration de NaCl est de 0,9%o, il faut peser 9g de NaCl pour L d'eau. L'œil supporte da antage des solutions hyper que hypotoniques [0,7-1,5%o]. On pourra aussi utiliser du mannitol. La Viscosité de la préparation. Les solutions plus visqueuses auront une meilleure rémanence (plus de temps de contact a ec l'œil) donc plus de c ance d'avoir une action thérapeutique mais pas trop longtemps car cela peut générer des inconforts. On utilise des substances gélifiantes (carbomères) ou des dérivés de cellulose pour augmenter cette viscosité. S'il s'agit d'une solution, la limpidité doit être vérifiée. La Stérilité. C'est une sécurité d'administration pour ne pas générer d'infections et de développement de micro-organismes. Soit on utilise la préparation en une seule fois (unidose), dans ce cas il n'y a pas besoin de conservateurs antimicrobiens. Ex : « Bottle pack » : préparations stérile pour voie ophtalmique à usage unique. Pour les préparations multidoses, la stérilité n'est plus garantie après ouverture donc on ajoute des conservateurs antimicrobiens (CAM). Leur efficacité doit être garantie jusqu'à la fin de leur utilisation. La pharmacopée autorise l'utilisation d'un collyre multidoses pendant 4 semaines, dans la pratique ils sont utilisés 15 jours ou une semaine. Le volume des préparations multidoses ne dépasse pas 10 mL. Il y a toutefois des préparations multidoses dénouées de CAM : Si la préparation présente elle-même des propriétés antimicrobiennes adéquates. Si la contamination du récipient est empêchée après ouverture. Ex : « Système ABAK » Il permet par simple pression la libération de la goutte de collyre, évitant la présence des micro-organismes en les retenant par une filtration stérilisante ajoutée à la sortie du dispositif. C'est un conditionnement particulier qui empêche la libération de chlorure de benzalkonium (conservateur utilisé). Le conservateur est retenu, il ne doit pas être mis en contact de l'œil. Si le collyre est utilisé au cours des interventions chirurgicales. Toute utilisation des CAM doit être justifiée, car ils ne sont pas démunis d'effets. Ils peu ent pro oquer des irritations ou séc eresse de l'œil. On limite donc l'utilisation des conservateurs. Les excipients ne doi ent pas pro oquer d’irritation locale notable ! Pour les suspensions, la pharmacopée exige des essais pour déterminer la taille des particules. Aucune ne doit être supérieure à 90 micromètres et elles doivent avoir un diamètre moyen inférieur à 25 micromètres (pour ne pas avoir d'effet abrasif !). 4 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 II) Composition : - SA de pureté suffisante (pour ne pas avoir d'irritabilité), concentration élevée (garantissant une bonne biodisponibilité), plus ou moins solubles dans le véhicule. Les que l’on trou e abituellement en collyre sont des antibiotiques, antiviraux, antiglocomateux et anesthésiques. - véhicule : eau purifiée + substances pour augmenter la solubilité de SA. Question : Comment peut-on augmenter la solubilité de la SA ? On augmente la solubilité grâce aux TA, des cyclodextrines, l’utilisation de la SA sous forme ionisée (=sel) en jouant sur le ph, utilisation d'un co-solvant (glycérol ou propylèneglycol). On peut par ailleurs utiliser des huiles végétales à la place de l'eau. Question : Pour quels intérêts ? 1) Cela permettra d'augmenter la viscosité ce qui améliore la rémanence. 2) Cela permettra de solubiliser des SA qui seront très hydrophobes. 3) L'absence d'eau limitera les risques d'hydrolyse de la préparation. Certains collyres nécessiteront des antioxydants. - adjuvants : o On retrouve des isotonisants (NaCl), o mélanges tampons (phosphate, borate, citrate), o des agents de conservation (le plus souvent le Chlorure de Benzalkonium mais aussi des antiseptiques, antifongiques, antioxygenes), o des mouillants : facilitant pénétration des SA (TA anioniques mal tolérés non ioniques ou cationiques a doses faibles), o des substances qui modulent la rémanence dans le but de prolonger la durée d'action du collyre (produits visqueux et agents viscosifiants). III) Préparation : - Dissolution - Filtration clarifiante pour éliminer les gros résidus de diamètre 0,45 micromètres, puis procédé de stérilisation (soit par chaleur humide soit par filtration stérilisante dont le seuil de coupure est cette fois de 0,22 micromètres). - Conditionnement 5 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 ex : ALLERGODIL 0,05% collyre - Acide édétique sel de Sodium (EDTA) : antioxydant, capacité de se complexer avec un micro-organisme, le pseudomonas aeruginosa, qui provoque des cécités (perte de vue), il faut éviter sa présence par EDTA. - Benzalkonium chlorure : conservateur antimicrobien. - Hypromellose : HPMC (cours comprimé enrobages) : augmente la viscosité et la rémanence au ni eau de l'œil. Pas de tampon ! Il y a une substance qui va alcaliniser le ph mais en aucun cas le maintenir à un ph défini. - Le sorbitol ajuste l'osmolarité (isotonique), utilisé comme co-solvant pour préparations buvables. - L'eau ppi : eau pour préparation injectable (celle-ci est plus fiable que l'eau purifiée). D) Récipients : - Matériaux utilisés : verre (neutres, peut être teintés), le plus souvent des matières plastiques (PE : polyéthylène), élastomères (bouchage, étanchéité). Matériaux transparents car on doit vérifier la limpidité des Solutions, inertes et étanches. - contenance : inférieure à 10 ml, le plus souvent de 3 à 5 ml. - forme : flacons compte-gouttes, flacons de verres standardisés, unidoses. Les « bottle pack » sont formés, remplis et scellés au sein d'un même procédé, c'est une approche « blow-fill-seal ». C'est à dire que l'on part de PE qui va être fondu, moulé et remplis et scellé permettant une forme unidose de collyre. 6 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 1.2 Solutions pour lavage ophtalmique : Ce sont des solutions aqueuses, stériles destinées à rincer ou à laver les yeux ou à imbiber des compresses oculaires. Elles peuvent être obtenues à partir de poudres. + eau distillée aromatique. Conditionnement : Pour les récipients unidoses : - pas de conservateur antimicrobien - obligatoire si pour interventions chirurgicales Pour les récipients multidoses - olume ≤ 200 mL - Conservateur antimicrobien sauf si SA douée de propriétés antimicrobiennes adéquates. On peut trouver un système d'œillères à usage unique, destiné à réaliser des bains oculaires, approche de lavage. Durée de conservation différente en fonctions des préparations. 7 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 1.3 Préparations pour lentilles de contact : Ce sont des solutions aqueuses, généralement stériles, destinées à l'entretien ou à l'application de lentilles de contact. Elles ont l'obligation d'être fabriquées par un établissement pharmaceutique, mais elles peuvent être vendues soit par le pharmacien, soit pour les produits d'entretien uniquement (vocation de nettoyage, décontamination, trempage) par les opticiens. Ces préparations pour lentilles de contact peuvent donc avoir différentes fonctions... (nettoyage, décontamination, trempage, rinçage, neutralisation, lubrification). 1.4 Préparations ophtalmiques semi-solides : Pommades, crèmes, gels destinés à être appliqués sur les conjonctives. Elles ne doivent pas provoquer d'effets notables, doivent être stériles. Le fait que ce soit plus visqueux, on aura une meilleure rémanence donc plus d'effet de la SA que pour les collyres. Ces préparations sont souvent sous forme de suspension. On rajoute é entuellement des . Il faut une fluidité suffisante pour qu’elles sortent du tube, il faut un étalement facile sur les paupières, la goutte de pommade ne doit pas au préalable aller sur les doigts. On utilise généralement comme excipient de la vaseline (c'est pâteux, on la fluidifie en ajoutant de la paraffine liquide). La lanoléine a la propriété d'absorber deux fois son poids en eau tout en étant miscible avec la vaseline. A côté de ces substances hydrophobes, on peut avoir des hydrogels (base + eau + carbopol formant des réseaux tridimensionnels). Les préparations semi solides seront donc soit des pommades hydrophobes ou bien des hydrogels. Quand on applique la pommade hydrophobe, elle brouille la vue, donc son utilisation est réservée au soir. A l'inverse, on favorise en journée l'utilisation d'hydrogels qui brouillent moins la vue. La préparation doit être stérile mais on n’utilise pas de filtration stérilisante car les particules de SA seront retenues (c'est une suspension!). Le plus souvent il faudra préparer ces suspensions dans un environnement aseptique, associée à la notion de ZAC (zone à atmosphère contrôlée). Les conditions d'empoussièrement et de contamination microbienne devront respecter certaines normes. Remarque : Quelle autre forme pharmaceutique est utilisée pour véhiculer ces préparations semi-solides pour application ophtalmique ? Les capsules molles qui devront être découpées pour libérer la pommade et l'appliquée dans la conjonctive. 1.5 Les inserts Ce sont des formes qui vont permettre la libération prolongée de la SA à partir de leur insertion dans le cul de sac conjonctival. Les inserts sont souvent solides ou semi- 8 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 solides. Ils provoquent la sensation d'un corps étranger, pas très bien tolérés par le patient. Si elle nous pose une question sur la composition d'un collyre / prépa ophtalmique, il faudra dire ce que l'on trouve à l'intérieur et pourquoi ! 2) Voie rectale : Ces préparations administrées au niveau du rectum, arrivent à l’ampoule rectale entourée des veines hémorroïdales inférieures, moyennes et supérieures. Seules les veines supérieures subissent le métabolisme hépatique alors que pour les veines inférieures et moyennes, la SA ne sera pas métabolisée par le foie. L'effet thérapeutique sera plus important qu'une administration par la voie orale (pour une même dose). On aura une action localisée au niveau du rectum (comme l'activation du réflexe de défécation) ou une action systémique si la SA passe dans la circulation sanguine. 9 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 Les préparations rectales sont destinées à être administrées par voie rectale en vue d'une action locale ou systémique ou à des fins de diagnostic. Avantages : - éviter le passage hépatique mais également d'éviter la destruction de la substance par les sucs digestifs. - permet l'administration des SA irritant l'estomac tels que les AINS pouvant manifester des complications (ulcères lors d'administration chronique). - D'autre part, on a une absorption rapide et plus importante que par voie orale. - C'est une voie d'administration chez les jeunes enfants, en plus des formes liquides, elle permet d'avoir une autre forme d'administration. Inconvénient : - La Résorption peu constante, variable selon la vacuité de l'estomac. Il faut jouer sur l'affinité de la SA avec les excipients. - Certaines SA ne sont pas absorbées. 2.1 Les suppositoires : Ce sont des préparations unidoses solides qui peuvent être fractionnables. La masse du suppo est normée selon l'âge : - nourrisson 1g - enfant 2g - adulte 3g La masse dépend de la densité de la SA et la nature des excipients. Il n'y a pas forcément de SA dans les suppositoires.......(et oui l’effet placebo marche d’autant mieux par cette voie là !). L'administration se fait par la partie plate et non par la partie ovoïde (C'est l'histoire de la petite fusée à l'envers). Composition : Lors des TP, on a fait chauffer les deux tiers des glycérides semis-synthétiques au bain marie à chaleur douce. Le tiers restant a été mélangé, trituré avec la SA dans le mortier. On a ensuite ajouté un indicateur coloré pour voir si le mélange était bien homogène (couleur + granulométrie suffisamment fine). On a mis le mélange de poudre dans notre excipient fondu de glycérine puis on a mélangé pour obtenir une préparation homogène. Enfin, on a coulé la préparation dans les moules. On les a laissés refroidir pour que ça se solidifie. On a raclé l'excédent pour finir, on a démoulé. Les moules sont destinés aux patients, conditionnement primaire. La ou les substances actives sont dispersées ou dissoutes. La granulométrie est assez fine, elle augmente la stabilité de la suspension au moment de la coulée (si les particules sont trop grosses, elles vont sédimenter plus rapidement et donc pas d'homogénéité !). 10 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 La granulométrie fine augmente également la surface de contact avec la muqueuse rectale. Il faudra qu'elle ait plus d'affinité pour le compartiment receveur que le compartiment donneur. i la est très affine pour l’excipient, il pourra y a oir des retards d'absorption (le coefficient de partage ne sera pas favorable). Généralement, il ne faut pas plus de la masse de suppo qui soit représentée par plus de 30 % de la SA (sinon pb de solubilité). On trouve des excipients qui fondent à température corporelle ou qui ne fondent pas mais se dissouts au niveau de l'ampoule rectale. Ex : PEG 4000 ou 6000 : forme solide avec température de fusion à 50 et 60° degrés, donc ne fondent pas à température corporelle. Ils doivent être stables tout au long de la conservation et doivent libérer la SA soit par fusion, soit par dissolution. On module l'affinité de la SA avec les excipients pour avoir une activité systémique/locale : Il faut que l'affinité soit faible avec les excipients pour être libérés rapidement et avoir une action systémique. Pour une action localisée, il faudra une rétention de la SA dans l'ampoule rectale donc une plus grande affinité. 11 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 Espace pour rire : Le Suppositoire : C’est une in ention qui restera dans les annales Polo se rend chez son toubib complètement dégommé. Le docteur lui file des suppos et lui demande de revenir dans une semaine pour vérifier son état de santé. Une semaine après donc, Polo re ient dans un état encore pire qu’a ant. Le docteur : - Ma parole, vous les avez mangés ou quoi ? - Ben é idemment, ous croyez que l’allais me les mettre dans le cul ? Un homme turlupine sa femme pour la sodomiser. Après plusieurs années de refus, elle accepte. Le lendemain matin, elle se lève, voit son mari dans la cuisine qui prend son ptit déj. - Bonjour Chéri, en forme ? Mais celui-ci ne lui répond pas. - Mais Chéri, que passe t’il ? Il griffonne quelque chose sur un papier et lui tend. Dessus in est écrit : « Je ne parle pas aux Enculées ! » Lors d’une soirée, un omme accoste une belle eune femme et lui propose un dernier erre c ez lui, il insiste en lui précisant qu’il est magicien et qu’il lui montrera un tour de magie. Arrivé chez lui, le magicien lui demande de ce déshabiller, elle hésite puis finalement commence à se déshabilleren lui demandant plus de détails sur le tour de magie. Il lui répond alors : - Ba c’est simple, e te baise et après tu disparais ! C’est une femme se rendant c ez les policiers pour porter plaintes= contre son mari qui n’arrête pas de la sodomiser c aque matin. Le policier : - Le geste de votre mari fait partie des relations normanimales dans un couple. Moi aussi ’encule ma femme tous les soirs. La femme : - La sodomie ça me fait trop mal. ant ’a ais le trou du cul aussi large qu’une pièce de 5 cents, alors que maintenant il est large comme une pièce de 2 euros ! Faites qulque chose Monsieur le policeman, je vous en supplie. Le policier : - Ecoutez Madame, ous n’allez quand même pas me faire c ier pour euro 95 ! Enfin, pour le week-end prochain, puisque chacun annonce son opinion politique, voici le notre : Votez pour le String ! Il sépare bien la gauche de la droite, il protège le centre, il fait rebondir le point de vue de chacun, il unifie le regard du peuple ! Seul inconvénient : le string c’est comme la négociation, il ne faut pas trop tirer sur la ficelle car on finit pas l’a oir dans le cul ! 12 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 Espace Case Tête L’énigme : Lucie, Clémence, Valentin, ntoine et Vincent s’en ont au RPH. Ils logent dans 5 apparts alignés. Dans chaque appartement, vit donc un étudiant. Chaque étudiant descend la montagne à sa façon, s’occupe dans son appart différemment, a perdu quelque chose dans son appart. Enfin chaque personne aime une boisson spécifique. Pouvez-vous me dire qui a perdu son Oignon cette semaine là et qui doit un verre? Sachant que : 1. Lulu joue à la Play 2. Mister Crado a perdu son gazon. 3. ipi aime la Jacqueline mais n’aime pas se planquer. 4. Celui/celle qui trie ses ordures est situé(e) à gauche de celui/celle dégueule par la fenêtre. 5. Celui/celle qui trie ses ordures aime le pastis mais déteste la sucette. 6. La personne qui descend la piste en snow a paumée les capotes. 7. Dans l’appartement du milieu, on boit de l’ambu mais on n’aime pas payer les erres. 8. La personne qui bûches ses ronéos dans son appart descend la piste en Croco’luge. 9. Clém habite le premier appart (et n’a donc qu’un seul oisin). 10. L’étudiant qui descend la piste sur le cul a un oisin qui a paumé son slip. 11. L’étudiant qui a paumé sa canne a un oisin a descendu la piste en Croco’luge. 12. Le pharma qui descend la piste en ski alpin aime la Karmélite mais ne sais pas dancer. 13. Clém est oisin de l’étudiant qui pionce toute la matinée dans son appart. 14. Tutut remonte la piste en parapente. 13 L2 Pharmacie – Galénique 25/03/14 – A. Malzert-Fréon Groupe 26 : Polo et Vince N°17 15. Le pharma qui descend la piste sur le cul a un voisin qui boit le calva cul-sec mais n’aime pas se mettre en maillot de bain. 14
