Classification chimique des médicaments

L2 Pharmacie – Chimie thérapeutique
19/03/14 – Pr Dallemagne
Groupe 17 – Chou et Chou
N°2
Classification chimique des médicaments
Les « drug prototypes » et leur filiation
I. L’Exemple de la Filiation de la Chrysoïdine
Q. Clofénamide
R. Chlorothiazide
S. Furosémide
T. Clopamide
U. Amiloride
V. Carbutamide
W. Tolbutamide
X. Chlorpropamide
Y. Glicazide
Z. Acétohexamide
Z’ . Glibenclamide
II. L’Exemple de la Filiation de l’Adrénaline
A. Synéphrine et Phényléphrine
B. Isoxuprine
C. Isoprénaline
D. Orciprénaline
E. Fénotérol
F. Terbutaline
G. Bambutérol
H. Salbutamol
I. Pirbutérol
J. Salmétérol
K. Dichloro-isoprénaline
L. Pronéthanol
M.Propranolol
N. Nadolol
O. Timodol
P. Alprénolol
Q. Oxprénolol
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I.
N°2
Exemple de la filiation de la Chrysoïdine
Q. Clofénamide.
Carzénide : propriétés salidiurétiques.
Les scientifiques de MSD découvrirent que la présence d’un
deuxième groupement sulfonamide dans la structure du carzénide
augmentait la capacité de celui-ci à accroître l’excrétion urinaire des
ions Na+.
Le remplacement du groupement acide carboxylique par un atome
de chlore va dans le même sens.
 Introduction en 1958 du clofénamide en tant que puissant
inhibiteur de l’anhydrase carbonique mais davantage
salidiurétique que bicarbonatiurétique.
R. Chlorothiazide
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N°2
Des chercheurs de chez Merck découvrent que l’installation d’un groupement aminé sur
le noyau benzénique du clofénamide diminue l’activité inhibitrice de l’anhydrase
carbonique mais pas l’excrétion des ions Na+.
 Synthèse de nombreux analogues avec divers substituants sur le nouveau
groupement amino dont le groupement formyl qui, de façon inattendue subit une
cyclisation intramoléculaire, en dérivé benzothiadiazine appelé chlorothiazide. Ce
n’est plus un inhibiteur de l’anhydrase carbonique.
 On le teste quand même et on découvre avec surprise que ce
chlorothiazide est un salidiurétique puissant qui n’augmente pas
l’excrétion des ions bicarbonates.
 Le chlorothiazide est introduit en 1957, il devient le chef de file des
diurétiques thiazidiques même s’il n’est plus utilisé en France.
Il a rendu obsolète les diurétiques mercuriels dans le traitement des
œdèmes cardiaques et de l’insuffisance cardiaque congestive. Mais
surtout, il a confirmé l’idée de Beyer qu’un diurétique qui augmente
l’excrétion de NaCl pouvait être d’un grand intérêt dans le traitement
de l’HTA. C’est encore aujourd’hui l’indication principale des
diurétiques thiazidiques.
On est parti de sulfamides d’antibiotiques, qu’on a mis en évidence avec des effets
secondaires indésirables d’ordre diurétique, on a voulu amplifier cet effet, et on a réussi en
modifiant les molécules, en passant de l’effet bicarbonatiurétique à un effet salidiurétique.
En 1958, De Stevens (Ciba) prépare l’hydrochlorothiazide en remplaçant HCO2H utilisé
dans la cyclisation intramoléculaire par HCHO.
L’hydrochlorothiazide est 10 fois plus actif que le chlorothiazide et a une durée d’action
identique. Il est présent dans de nombreuses spécialités.
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Synthèse de chlorothiazide par Ciba en 1960 :
Il est très puissant : les patients n’absorbent qu’ 1/100 de la dose utilisée avec
l’hydrochlorothiazide (pour réduire les éventuels effets indésirables).
Chlorothiazide
Hydrochlorothiazide CAPTEA ®
Cyclopenthiazide CYCLOTHERIAM ®
S. Furosémide
En 1962, les chercheurs de chez Hoechst (laboratoire allemand)
découvrent que l’on pouvait remplacer l’un des groupements acides
(sulfonamides) du clofénamide par un groupement acide
carboxylique pour peu que l’on installe un substituant adéquat en
ortho. C’est la découverte d’un médicament carrefour dans la
famille des diurétiques.
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 Introduction du furosémide qui agit plus rapidement et de façon plus intense que
les autres diurétiques.
Il agit au niveau de l’anse de Henlé = premier diurétique de l’anse commercialisé. Il est
indiqué en cas d’œdème pulmonaire consécutif à une insuffisance ventriculaire
gauche.
Le LASILIX® demeure très prescrit.
T. Clopamide
Le clopamide est introduit par Sandoz en 1962 et présente la
même activité que le chlorothiazide.
La fonction sulfamide est remplacée par une fonction acide
carboxylique dans un groupement carboxamide.
U. Amiloride
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Après l’introduction des diurétiques thiazidiques en clinique, on
s’est aperçu qu’au long cours, l’excrétion urinaire de NaCl troublait
la balance électrolytique.
Les chercheurs Merck découvrent les propriétés salidiurétiques de
l’N-amidino-3-aminopyrazine. Les groupements carboxamides
sont dénués d’effets sur l’excrétion de potassium.
300 composés furent synthétisés.
 Introduction de l’amiloride en 1965, c’est le premier diurétique
épargneur de potassium, spécialité MODAMIDE ®.
L’amiloride possède une structure pyrazine (noyau à 6 cotés
possédant 2 N, et possédant le groupement carboxamide, l’azote
terminal est engagé dans un groupement guanidine).
 Molécule centrale de la famille des diuértique : sulfanilamide.
Il permet la découverte d’une autre grande famille  découverte du carbutamide.
V. Carbutamide
En 1942, le doyen de la fac de médecine de Montpellier, Janbon, mène
une étude sur l’intérêt dans le traitement de la typhoïde d’un dérivé
du sulfanilamide.
Cependant, ses patients supportent très mal le traitement et certains
même décèdent. L’amélioration de leur état par l’administration de
glucose (par perfusion) conduisit à penser que la drogue produisait une
sévère hypoglycémie  thèse de Loubatières sur l’intérêt des
sulfamides dans le diabète mais les conclusions furent ignorées. Les
mêmes effets hypoglycémiants ont été observés par le laboratoire
Boehringer à Berlin en 1954 avec une sulfonylurée (sulfanilamide
substituée par un groupement uréido) testée en tant que sulfamide à
longue durée d’action découverte du carbutamide introduit en tant
que 1er agent antihyperglycémiant.
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Le carbutamide est encore utilisé aujourd’hui (GLUCIDORAL®) bien qu’une étude
réalisée par Lilly aux USA ait mis en évidence des effets indésirables qui empêchèrent sa
commercialisation outre- Atlantique.
W. Tolbutamide
Le tolbutamide est synthétisé par Erhart en 1956.
Essai sur 20 000 patients  Indication dans le diabète gras. A
la différence du carbutamide, il n’a pas de propriétés
antibactériennes donc pas de sélection de souches résistantes.
Inconvénient : Il nécessite 3 administrations par jour car le
groupement méthyl est rapidement métabolisé en groupement
acide carboxylique.
C’est un inconvénient sauf chez les personnes âgées, chez
lesquelles cela réduit les risques d’hypoglycémie par
accumulation du principe actif.
Le tolbutamide a pour nom de spécialité DOLIPOL®.
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X. Chlorpropamide
Le chlorpropamide ne possède pas le groupement méthyl
métaboliquement sensible du tolbutamide  c’est donc un
hypoglycémiant deux fois plus puissant et il n’est pris
qu’en une seule administration par jour.
Y. Glicazide
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On part d’une chaine butyle et on la rigidifie par un motif bicyclique (perhydroindol) qui
réduit le nombre de conformations spatiales possibles pour cette chaine carbonée. Le
gliclazide est toujours responsable de propriétés biologiques qui sont plus spécifiques
vis-à-vis d’une cible biologique  réduction des effets indésirables.
Z. Acétohexamide
Le tolbutamide possède une longue durée d’action
hypoglycémiante en raison de la formation d’un
métabolite 4-hydroxyacétamide qui possède une
demi-vie de 6 heures, 4 fois plus longue que celle de
l’acétohexamide.
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Z’ . Glibenclamide
Le glibenclamide est synthétisé par Hoechst avec des
milliers d’analogues du tolbutamide  il est introduit en
1966.
C’est un hypoglycémiant de deuxième génération 100 fois
plus puissant que le tolbutamide sans réelle incidence
clinique. Il est fréquemment prescrit chez les jeunes
diabétiques non insulino-dépendants.
Sa durée d’action est de 12 à 24 h  1 seule prise par jour.
Toutes les molécules précédemment vues peuvent présenter des effets biologiques qui
sont liés.
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II.
N°2
L’Exemple de la Filiation de l’Adrénaline
Hormone et neurotransmetteur : adrénaline.
En 1893, Oliver (Harrogate) teste un extrait d’une glande
surrénale sur le diamètre de l’artère radiale et observe une
vasoconstriction.
Isolement par Abel sous forme de benzoate (à Baltimore) en 1897
 épinéphrine (le nom fait référence à l’origine de la glande
surrénale).
Elle comporte un noyau catécholamine : molécule substituée par une chaine éthylamine
(azote substitué par un groupement méthyl dans l’adrénaline).
En 1901, Takamine purifie 4g de base  commercialisation de l’ADRENALINE® (par
Parke & Davis).
Puis, il y a synthèse du racémique par Stolz (Hoechst, 1904) et Dakin (Université de
Leeds, 1905) : l’adrénaline est commercialisée comme vasoconstricteur associé à la
procaïne dont il prolonge l’activité anesthésique locale.
L’adrénaline synthétique est deux fois MOINS active que le dérivé extrait  isomère
lévogyre séparé par Flächer (1908) : il est aussi actif que l’adrénaline naturelle, utilisée
dans l’asthme (dès 1900) en alternative à l’atropine, dans l’hémorragie du postpartum (accouchement), en IV dans l’arrêt cardiaque et en cas de choc anaphylactique.
On utilise l’adrénaline de la même façon qu’on utilise un garrot pour la diffusion d’un
anesthésique local (réduit la circulation sanguine).
Elliot (Cambridge, 1904) établit une note parallèle entre l’action de l’Adrénaline et la
stimulation électrique de la vessie  il propose que l’adrénaline soit un
neurotransmetteur.
A. Synéphrine et Phényléphrine
1 seul OH en méta
Vasoconstricteur (1930)
Spécialités ORL, collyres, sirops...
Phényléphrine AURISTAN®, HEXAPN EUMINE®...
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1 seul OH en para
= oxédrine
Vasoconstricteur (1931)
Nombreux collyres
Synéphrine
ANTALYRE®, DACRINE®...
B. Isoxuprine
Pour l’obtention de l’isoxsuprine, il faut faire une substitution du
CH3 de la synéphrine par un motif phénoxypropyl + un 2ème méthyl.
C’est un sympathomimétique β non sélectif.
Il est utilisé comme vasodilatateur (1956) dans l’artérite, la
maladie de Raynaud (affecte en particulier les doigts), l’insuffisance
vasculaire cérébrale...
C. Isoprénaline
L’isoprénaline a fait son apparition au début de la 2ème guerre mondiale par Konzett
(Boehringer).
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C’est un dérivé isopropyl de l’adrénaline qui permet la levée des broncho-spasmes chez
les asthmatiques par inhalation.
Après la guerre, les Américains démontrent qu’elle conserve les propriétés
bronchodilatatrices de l’adrénaline et qu’elle n’a pas d’effets délétères sur le principe
actif.
De plus, l’isoprénaline ne provoque pas d’insomnie à la différence de l’éphédrine,
bronchodilatateur plus liposoluble qui franchit la BHE.  Introduction clinique de l’isoP
en 1951 et pendant 20 ans, elle fut le 1er choix pour l’asthme (mais surdosage par
aérosol en 1960  3000 morts chez les jeunes anglais).
Des études pharmacologiques ont été menées et ont abouti à une
différence entre la Noradrénaline (contraction du muscle lisse) et
l’Isoprénaline (relaxation du muscle lisse).
L’adrénaline exerce l’un ou l’autre des effets selon le site d’action.
Ahlquist postule cette hypothèse en faisant le parallèle avec les
récepteurs nicotiniques et muscariniques de l’Ach et avance :
-
Nadr = agoniste α adrénergique comme phényléphrine et
synéphrine  vasoconstriction.
IsoPrénaline = agoniste β adrénergique  bronchodilatation.
Adr = agoniste α et β adrénergique.
D. Orciprénaline
Outre sa toxicité cardiaque, l’isoprénaline présente un autre
inconvénient : sa structure de catécholamine, (comme Adr) ce
qui la rend sensible aux enzymes de dégradation (ex : COMT =
catéchol O-méthyl transférase)  durée d’action trop courte
pour l’utilisation dans la prophylaxie de l’asthme.
En 1961, Boehringer découvre l’orciprénaline dont la fonction
OH est déplacée par rapport à l’isoprénaline.
Diminution de l’activité bronchodilatatrice mais résistance
augmentée vis-à-vis de COMT.
De plus, la conservation de 2 OH sur le benzène confère une
trop forte polarité pour pouvoir franchir la BHE (passage
d’autant plus facile que c’est peu polaire et non chargé)  pas
d’insomnie.
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ALUPENT® est un sympathomimétique β1 (responsable de tachycardie, inotrope
positif) et β2 (responsable d’une vasodilatation et bronchodilatation) = effet dominant
en raison de la voie d’administration (forme d’aérosol).
E. Fénotérol
Obtention du fénotérol par substitution d’un des CH3 par un
motif phénol. Il est breveté en 1962 par Boehringer en tant
qu’analogue de l’orciprénaline.
Sa sélectivité vis-à-vis des récepteurs adrénergiques β2
pulmonaires (bronchodilatatrice) ne fut découverte qu’après
celle du salbutamol (plus sélectif que le fénotérol). BEROTEC®
= bronchodilatateur indiqué dans l’asthme.
F. Terbutaline
En 1968, des chimistes du laboratoire Astra remplacent le
groupement isopropyl de l’orciprénaline par un
groupement terbutyl  terbutaline.
Augmentation de l’activité bronchodilatatrice et
sélectivité accrue pour les récepteurs β2 pulmonaires
(comparable au salbutamol).
BRICANYL = rival de la VENTOLINE.
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N°2
G. Bambutérol
En 1985, le bis-diméthylaminocarbamate de terbutaline est développé comme
prodrogue de celle-ci à action prolongée (les groupements sont labiles).
Bambutérol : 1 prise/jour  24h d’action.
Bambutérol OXEOL®
H. Salbutamol
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Obtention du salbutamol par remplacement d’un OH de
l’isoprénaline par CH2OH pour augmenter la résistance à COMT
 Durée d’action augmentée, activité conservée.
Par ailleurs, il y a un remplacement de l’isopropyl par le terbutyl.
 Augmente l’affinité des récepteurs β2 (poumon) et diminue celle
des récepteurs β1 (cœur).
 Remplace l’isoprénaline dans le traitement de l’asthme. Le
salbutamol est également utilisé pour ralentir les contractions lors
de l’accouchement (utérorelaxant).
I. Pirbutérol
Le pirbutérol est un analogue pyridinique du salbutamol.
Il possède la même activité clinique (1972, Pfizer).
Notons que le pirbutérol a un azote en plus mais son activité reste la
même.
 Me-too drug : remplacement d’un groupement chimique par un
autre sans modifier le mécanisme d’action de la molécule mais qui
permet d’obtenir un nouveau médicament.
J. Salmétérol
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Glaxo recherchait des dérivés du salbutamol à longue durée
d’action capables de lutter contre l’obstruction des voies
respiratoires pendant le sommeil.
 Installation sur le groupement amino du salbutamol d’une
chaîne non polaire C10 pour renforcer la liaison au
récepteur.
Salmétérol = 10 fois + puissant que le salbutamol et
durée d’action + longue. Il est introduit en clinique en
1988.
K. Dichloro-isoprénaline
Obtention de la dichloroisoprénaline par remplacement de 2 OH par 2 Cl : il s’agit du
1er composé capable d’antagoniser l’action de l’adrénaline sur le cœur. Elle est
découverte par sérendipité (Slater, Eli Lilly, Indianapolis, 1957) au cours de la recherche
de dérivés de l’isoprénaline et est potentiellement bronchodilatatrice à longue durée
d’action.
Test = relaxation de tissus trachéaux contractés par la pilocarpine
(modèle expérimental de l’asthme). Entre deux composés testés, les
tissus étaient relaxés par l’adrénaline.
Avec la dichloroisoprénaline pas de relaxation mais une
impossibilité ensuite de relaxer les tissus par l’adrénaline.
Moran (Atlanta) : dichloroisoprénaline = antagoniste de
l’adrénaline. Cependant, elle possède une activité intrinsèque
(agonisme partiel). La dichloroisodrénaline n’annule pas
complétement l’action de l’adrénaline.
 Efficacité insuffisante.
On tente donc d’obtenir des « full antagonist » de l’adrénaline.
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L. Pronéthanol
Black et Stephenson (ICI pharma, 1962) recherchaient des analogues de la
dichloroisoprénaline dénués d’activité intrinsèque et donc capables d’affranchir le cœur
des effets de l’adrénaline  remplacement des atomes de Cl par un deuxième benzène =
pronéthalol.
Il est actif per os dans la crise d’angor et dans la prévention de la
tachycardie due à l’effort ou au stress.
Plus tard, Prichard en 1964, nota son intérêt dans le traitement
de l’HTA. Malheureusement il est toxique à long terme (cancer
thymus)  propranolol.
noyau naphtalène
M.Propranolol
Le propranolol est dénué des effets indésirables que possédait le pronéthalol.
Etude de l’effet de l’allongement de la chaîne
hydroxyéthylaminée du pronéthanol par l’équipe de Crowther
(ICI)  propranolol.
(Séparation du noyau naphtalène par un atome d’oxygène).
Il est 10 fois plus puissant que le pronéthanol et non
carcinogène.
Le propranolol est devenu le bétabloquant de référence à
partir de 1964 et ce, jusqu’à maintenant.
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N. Nadolol
On réduit la lipophilie du propranolol.
Le nadolol est un dérivé dihydroxylé du dihydropropranolol
porteur en outre d’un groupement terbutyl à la place de l’isopropyl
(comme pour le salbutamol).
Sa faible lipophilie (log P = 0.71) évite les cauchemars et confère
une durée d’action plus longue que pour les bétabloquants
lipophiles.
Remarque : Plus une molécule est lipophile, plus elle est rapidement
métabolisée.
Par conséquent, les molécules des bétabloquants lipophiles sont
plus rapidement métabolisées pour être ensuite éliminées, elles ne
restent donc que très peu de temps dans l’organisme.
O. Timodol
Le timodol subit un changement de nature du cycle
aromatique (thiadiazole morpholine).
Il est utilisé contre l’HTA et le glaucome.
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P. Alprénolol
L’alprénolol fût découvert en 1961 en Suède parmi des analogues de la
dichloroisoprénaline à potentialités antiarythmiques et antiHTA. Il
s’agit du concurrent du propranolol, son marketing a été beaucoup
moins efficace.
Structure : ouverture du noyau. Même activité que le propranolol
 c’est un me-too drug.
Alprénolol (APTINE®)
Q. Oxprénolol
L’oxprénolol est un dérivé oxygéné de l’alprénolol β1 et β2
bloquant possédant une activité sympathomimétique intrinsèque
(agoniste partiel).
Sur le cœur : effet bradycardisant moindre qu’avec d’autres
bétabloquants.
Sur les vaisseaux sanguins : moindre sensation de froid dans les
extrémités.
Sur les poumons : activité sympathomimétique insuffisante pour une
utilisation comme bronchodilatateur.
Contre-indication chez les asthmatiques, car l’oxprénolol s’oppose à
l’action de l’adrénaline et peut provoquer un effet
bronchoconstricteur.
Oxprénolol TRASICOR®
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Kikou Alice  :
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