Immunothérapie à l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinases

dossier thématique
Cancer du rein métastatique :
nouvelles molécules,
nouvelles stratégies
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 2 - avril-mai-juin 2012
5858
Immunothérapie à l’ère des inhibiteurs
de tyrosine kinases
Immunotherapy in the era of tyrosine kinases inhibitors
P. Combe*, S. Oudard**, E. Tartour**
* CHU Bretonneau, Tours.
** Hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris.
Cancer du rein :
une tumeur immunogénique
Diff érents arguments suggèrent que le cancer du rein
est une tumeur immunogénique. Des régressions
spontanées de tumeurs primaires ou de métastases
ont été rapportées dans la littérature, même si elles sont
rares (moins de 3 %). Ainsi, dans un essai de phase III
comparant, chez des patients atteints de tumeurs
métastatiques, un traitement par IFNα et un placebo,
6 réponses cliniques objectives, dont 3 réponses
complètes, ont été observées dans le bras placebo (1).
Des réponses immunitaires antitumorales peuvent être
détectées dans le sang et dans le micro environnement
Points forts
highlights
» L’immunothérapie non spécifi que par les cytokines IL-2 et IFNα
constituait le traitement standard des cancers du rein (CR)
métastatiques avant l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinases
(ITK). Des taux de réponses cliniques de 10 à 15 % pouvaient
être observés, avec parfois des rémissions durables.
» Les essais cliniques de vaccination antitumorale dans le CR n’ont
pas entraîné de bénéfi ces cliniques signifi catifs excepté pour
certains sous-groupes de patients qui ont présenté une réponse
immunologique aux vaccins.
» Le succès de thérapies immunomodulatrices (ipilimumab et
sipuleucel-T) dans les cancers de la prostate et les mélanomes
a suscité un nouvel intérêt pour cette stratégie thérapeutique.
» La disponibilité de molécules inhibant les mécanismes de
résistance à l’immunothérapie (par exemple, la cyclophosphamide
inhibe les lymphocytes T régulateurs) fait évoluer cette approche
vers des combinaisons de molécules associant des vaccins
antitumoraux à des inhibiteurs des lymphocytes T régulateurs
ou des molécules de costimulation inhibitrices (anti-PD1).
» De façon surprenante, il est apparu que certaines molécules
antiangiogéniques (sunitinib, anti-VEGF, etc.) étaient capables
de lever l’immunosuppression liée au développement des cancers.
Cette observation ouvre la voie à des combinaisons thérapeutiques
associant des antiangiogéniques à des immunomodulateurs dans
le CR.
Mots-clés : Cancer du rein - Vaccin anticancer - Mécanismes de résis-
tance à l’immunothérapie - Antiangiogénique et immunomodulation -
Critère de réponse immunologique.
The non-specifi c immunotherapy with cytokines IL-2 and
IFNα was the standard treatment for advanced renal
cancer before the era of tyrosine kinase inhibitors.
Clinical response rates of 10-15 % could be observed
with sometimes prolonged remissions.
Cancer vaccines in kidney cancer have not resulted in
signifi cant clinical benefi ts. Subgroups of patients with
an immunological response to vaccines often correlated
with a better clinical effi ciency of the vaccine.
The success of immunomodulatory molecules
(ipilimumab and sipuleucel-T) in melanoma and prostate
cancer has generated renewed interest in this therapeutic
strategy.
The availability of molecules inhibiting resistance
mechanisms (regulatory T cells, PD1 expression, etc.) to
immunotherapy led to the combination of antitumor
vaccines with inhibitors of regulatory T cells or inhibitory
costimulatory molecules (anti-PD1).
Surprisingly, it appeared that some antiangiogenic
agents (sunitinib, anti-VEGF, etc.) were able to reverse
the immunosuppression associated with cancer
development. This observation paves the way for
combination therapies involving antiangiogenic
immunomodulators in kidney cancer.
Keywords: Renal cell carcinoma - Cancer vaccine - Escape
mechanism to immunotherapy - irRC: immune response
related criteria.

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 2 - avril-mai-juin 2012
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Immunothérapie à l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinases
tumoral de patients atteints de cancer du rein. Cette
réponse est dirigée contre diff érents antigènes tumoraux
exprimés par les tumeurs du rein (tableau I).
Cytokines recombinantes (IL-2 et IFNα)
ettumeurs du rein
Avant le développement des molécules antiangiogé-
niques dans les tumeurs du rein, l’IL-2 et l’IFNα, cytokines
stimulant le système immunitaire et notamment les
réponses lymphocytaires T, étaient le traitement de
référence. Suivant les équipes, des taux de réponses
cliniques objectives variant entre 10 et 20 % ont été
rapportés. Des réponses cliniques persistantes et
prolongées ont pu être observées plus fréquemment
avec ces traitements qu’avec les molécules antiangio-
géniques. Pour améliorer ces taux de réponse, diff érents
groupes ont montré que la présence d’un syndrome
infl ammatoire, refl été par des taux élevés d’IL-6, de
CRP ou de fi bronectine, était associée à une résistance
à l’IL-2. Une hypoxie intratumorale visualisée par une
augmentation de l’anhydrase carbonique de type IX in
situ est corrélée à une meilleure réponse à l’IL-2. Une
augmentation des concentrations sériques de VEGF est
corrélée à une résistance à l’IL-2 (2). Sur le plan clinique,
la présence de métastases viscérales est également
corrélée à une résistance à l’IL-2. Ces biomarqueurs
sont encore peu utilisés pour la réponse au traitement.
Le développement des antiangiogéniques et leur
indication dans les diff érentes lignes de traitement
du cancer métastatique ont presque éliminé l’immuno-
thérapie par IFNα ou par l’IL-2. Des associations théra-
peutiques entre l’IFNα et l’anti-VEGF (bévacizumab)
peuvent aussi être proposées.
Bénéfi ce clinique modeste
delavaccination antitumorale
danslestumeurs du rein : à la recherche
defacteurs prédictifs de réponse
L’autorisation de mise sur le marché du sipuleucel-T
dans le cancer de la prostate métastatique résistant à
la castration et de l’ipilimumab (anti-CTLA-4) dans le
mélanome métastatique a suscité de nouveaux espoirs
et ouvre à nouveau la voie de l’immunothérapie et de
la vaccination antitumorale dans les cancers du rein
métastatiques. La vaccination thérapeutique repose
sur le fait que des antigènes associés aux tumeurs
du rein et reconnus par le système immunitaire ont
été identifi és (tableau I). L’objectif de ces vaccins est
d’induire une réponse immunitaire orientée vers les
lymphocytes T-CD8 cytotoxiques capables de lyser la
tumeur. Comme de nombreux antigènes exprimés par
la tumeur sont aussi détectés sur des cellules normales,
des réactions auto-immunes sont possibles avec ce type
de traitement. Pour éviter une pression de sélection
conduisant à une perte d’expression de l’antigène par
la tumeur après une vaccination, il faut sélectionner des
antigènes indispensables au phénotype tumoral, ce qui
rend diffi cile un échappement par perte d’expression
de l’antigène ciblé.
Pour induire ces lymphocytes T-CD8 antitumoraux,
diff érentes stratégies vaccinales ont été employées :
utilisation de cellules tumorales modifi ées, de cellules
dendritiques, de virus recombinants avec des ADNc
codant pour des antigènes tumoraux, de peptides
tumoraux.
À ce jour, aucune de ces approches de vaccination
thérapeutique dans les cancers du rein n’a montré
de bénéfi ce clinique signifi catif (tableau II). Ainsi, une
méta-analyse de A. Draube des traitements par cellules
dendritiques retrouve un taux de réponse de 12,7 %
et un bénéfi ce clinique global (ORR + SD) de 48 % (3),
mais aucun essai de phase III randomisé n’a été mené
pour valider ce potentiel bénéfi ce clinique.
Un essai de phase III ayant inclus 733 patients utilisant
un poxvirus de type MVA (Modifi ed Virus Ankara) recom-
binant avec l’ADNc codant la protéine oncofœtale 5T4
(vaccin TroVax®), et associé à de l’IL-2, de l’IFNα ou du
sunitinib n’a pas montré d’amélioration thérapeutique
par rapport au placebo en phase métastatique de
cancer du rein (4).
D’autres stratégies utilisant des lysats de cellules
tumorales autologues (étude RENIALE) [5] ou des
Tableau I. Antigènes tumoraux dans les tumeurs du rein. Les antigènes de type “cancer testis” correspondent
à des antigènes exprimés dans les tumeurs, mais également dans les cellules germinales (spermatogonies et
ovocytes). Les antigènes de diff érenciation sont des antigènes du tissu rénal normal et tumoral.
Antigène de diff érenciation tissulaire
Antigène de type “cancer testis”
– Kidney injury molecule (Kim-1)
– Pax 2
– RAGE
– PRAME
– SART1
– NY-ESO-1
Antigène muté
Antigène surexprimé dans les tumeurs
– VHL
– P53
– Muc1 (CA15-3)
– HER2
– Oncofetal antigen 5T4
– Péripiline 2
– Cycline D1
– c-Met
– MMP-7
– CA IX
IR: réponse immunologique ; DC: cellules dendritiques ; MVA: virus Ankara modifi é.

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peptides associés à des protéines de type “heat shock”
(étude VITESPEN) [protéines chaperons liées naturel-
lement à des peptides intracellulaires et correspondant
à une empreinte peptidique de la cellule tumorale],
ou encore des virus recombinants associés à des
cytokines, ont également été des échecs thérapeu-
tiques (5-7).
Devant ces résultats décevants, des analyses plus appro-
fondies ont montré que la réponse immunologique à
ces vaccins était le plus souvent associée à une plus
grande fréquence de réponse clinique. La recherche
de facteurs pouvant prédire cette réponse vaccinale
pourrait donc permettre de mieux sélectionner les
patients. Par ailleurs, il est également apparu que ces
approches vaccinales étaient plus effi caces dans des
sous-groupes de patients à des stades précoces de
la maladie. Ces observations rejoignent le consensus
actuel, qui consiste à ne proposer ces vaccins qu’à un
stade précoce de la maladie (8).
Meilleure compréhension des mécanismes
de résistance à l’immunothérapie
pourledéveloppement de traitements
visant àles inhiber
Il est aujourd’hui établi que, sous la pression du système
immunitaire, les cellules tumorales modifient leur
phénotype ou mettent en œuvre différents strata-
gèmes pour inhiber la réponse immunitaire. Ainsi, des
cellules suppressives appelées lymphocytes T régula-
teurs ou cellules myéloïdes suppressives, capables de
bloquer la réponse antitumorale, sont amplifi ées dans
le microenvironnement des tumeurs. Ces lymphocytes T
régulateurs, exprimant le récepteur CCR4, sont recrutés
sur le site tumoral par la production de chimiokines
(CCL17, CCL22) et des cellules normales peuvent
devenir suppressives par la présence au site tumoral
de certaines cytokines (TGFβ, etc.).
De nombreux travaux précliniques ont montré
que les vaccins antitumoraux étaient plus effi caces
lorsqu’ils étaient associés à des inhibiteurs de lympho-
cytes T régulateurs (9). À la suite de ces résultats, de
nombreux essais cliniques ont été lancés, dont l’un
concerne notamment les tumeurs du rein. Cet essai,
IMA 901, associe un vaccin multipeptidique à la cyclo-
phosphamide, une molécule capable d’inhiber les
lymphocytes T régulateurs. Des résultats préliminaires
encourageants ont été obtenus par cette approche
dans les essais de phases I et II, principalement chez
les patients ayant une réponse immunologique dirigée
contre 2 antigènes tumoraux ou plus (10).
Au cours du développement des cancers, il est aussi
apparu que les lymphocytes T étaient anergiques
(inactivés) de façon secondaire à une expression de
molécules de costimulation inhibitrices à leur surface
(encadré). L’inhibition de ces molécules de costimu-
lation inhibitrices avec leur ligand par des anticorps
monoclonaux réactive ces lymphocytes T antitumoraux.
Un anticorps dirigé contre l’une de ces molécules
de costimulation inhibitrices (CTLA-4) a montré son
efficacité dans les mélanomes métastatiques (11).
À la suite à ce succès, des anticorps monoclonaux
anti-CTLA-4 ont été testés dans le cancer du rein
méta statique en association avec le sunitinib (12).
L’essai a été arrêté précocement en raison d’une
toxicité rénale. D’autres équipes de recherche ont
montré une forte expression de PDL1 et de PD1 dans
les tumeurs rénales, et cette expression était associée
à un mauvais pronostic (13). Une étude de phase I
a montré des réponses cliniques chez des patients
atteints de cancer du rein métastatique et traités par
un anti-PD1 (14). L’expression de son ligand PDL1
par la tumeur pourrait constituer un facteur prédictif
Tableau II. Récapitulatif des essais vaccinaux dans le cancer du rein.
Essai clinique
Antigène
Vecteur
Patients (n)
Résultats
Sous-groupe répondeur
RENIALE
Lysat tumoral
Non
379
SSP à 5 ans :
77,4 % versus 67,8 %
pT3
G3
TroVax®
5T4
MVA
733
NS
NFS normale
IR
VITESPEN
HSPPC96
Non
818
NS
Aucun
TG 4010
Muc1
MVA
37
NS
Aucun
IMA 901
10 peptides
Non
30 + 68
NS
IR
DC (méta-analyse)
Tumeur
DC
148
OR : 12,7 %
CBR : 48 %
IR
Dose de DC élevée
IR : réponse immunologique ; DC : cellules dendritiques ; MVA : virus Ankara modifi é.

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Immunothérapie à l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinases
de la réponse au traitement (14). L’anti-PD1 est moins
toxique que l’anti-CTLA-4 sur le plan clinique. Des
associations entre cet anticorps anti-PD1 et des vaccins
thérapeutiques sont en cours de développement.
Les molécules antiangiogéniques
inhibent l’immunosuppression associée
au cancer, ce qui justifi e leur association
avecl’immunothérapie
De façon surprenante, il est apparu que certaines
molécules antiangiogéniques diminuaient le taux de
lymphocytes T régulateurs et de cellules myéloïdes
suppressives, créant un microenvironnement tumoral
moins suppresseur (15). Cette diminution des
lymphocytes T régulateurs était corrélée à une survie
augmentée chez les patients traités par sunitinib (16).
Dans des modèles murins précliniques, l’association de
molécules antiangiogénique à une immunothérapie
améliore l’effi cacité de cette immunostimulation (15).
Ces diff érentes données constituent un fort rationnel
pour le développement de traitements associant
ces molécules antiangiogéniques à des approches
d’immuno thérapie.
Conclusion
Les stratégies vaccinales dans le cancer du rein n’ont pas
encore clairement montré leur intérêt clinique, mais les
résultats d’essais innovants (IMA 901, par exemple) de
phase III associant un vaccin thérapeutique à des inhibi-
teurs de lymphocytes T régulateurs et à des traitements
par sunitinib sont attendus prochainement. La levée
des mécanismes de résistance constitue un prérequis
important pour le succès de l’immunothérapie.
Dans ce contexte, le contrôle de la voie immunologique
PD1 semble le plus prometteur. Les critères RECIST ne
sont pas toujours adaptés pour évaluer une immuno-
thérapie, car la réponse à l’immunothérapie peut être
diff érée de plusieurs mois. Une augmentation transitoire
des lésions peut même précéder leur régression, et
des réponses dissociées sont fréquentes. Pour mieux
prendre en compte ce type de réponse, de nouveaux
critères irRC (immune related Response Criteria) sont
apparus, qui considèrent le volume tumoral comme
une variable continue. La levée de la tolérance et de
l’immunosuppression exposent aussi à de nouvelles
toxicités liées aux éventuelles manifestations auto-
immunes qu’il faut apprendre à gérer.
L’eff et immunomodulateur des antiangiogéniques, et
en particulier du sunitinib, permet d’espérer un eff et
synergique de leur association aux immunothérapies. ■
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Références
Les molécules de costimulation inhibitrices (17)
Les cellules présentatrices d’antigène (CPA) − les cellules dendritiques, les monocytes et les
macrophages − jouent un rôle central dans l’induction de l’activation des cellules T spécifi ques
d’antigène. Les lymphocytes T ont besoin de 2 signaux simultanés indépendants pour une
activation optimale.
Le premier signal provient de l’interaction entre le complexe antigène-CMH, présent à la surface
des CPA, et le récepteur des cellules T (TCR) spécifi que correspondant.
Le second signal provient de B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86), molécules costimulatrices également
présentes sur la surface des CPA qui interagissent avec CD28 (récepteur de costimulation des
lymphocytes T).
Ce second signal de costimulation antigène indépendant est essentiel pour faciliter l’activation
des lymphocytes T−, la prolifération et la génération de lymphocytes T mémoires. L’interaction
entre B7 et CD28 induit une réponse des lymphocytes T. D’autres signaux de costimulation
positifs émanent d’une variété de récepteurs de cellules T qui interagissent avec leurs ligands
apparentés, tels que OX-40 (CD134), 4-1BB (CD137) et le costimulateur inductible (ICOS, CD278).
D’autre part, les molécules costimulatrices inhibitrices, telles que CTLA-4, PD1, Lag3, Tim3, etc.,
peuvent inhiber l’activation des lymphocytes T et induire une anergie (tolérance) vis-à-vis de
l’antigène présenté. Indispensables au maintien de la tolérance immunologique vis-à-vis des
tissus sains, ces molécules sont également impliquées dans la tolérance en réponse à une
stimulation antigénique chronique d’origine tumorale.