L Le méthotrexate dans les MICI Un outil thérapeutique dans la maladie

DOSSIER THÉMATIQUE
Controverses dans les MICI
Le méthotrexate dans les MICI
Un outil thérapeutique dans la maladie
de Crohn
pour
Methotrexate: a validated therapeutic option
in Crohn’s disease
Franck Carbonnel*
L
e méthotrexate est utilisé depuis plusieurs
décennies dans le traitement des leucémies
et des lymphomes. À faible dose, il est employé
depuis plus de 20 ans, dans le traitement de la
maladie de Wegener, du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde.
Le méthotrexate dans
la maladie de Crohn
* Service de gastroentérologie, CHU
de Bicêtre (AP-HP), université de
Paris Sud.
Le méthotrexate a montré son efficacité dans le
traitement d’induction de la maladie de Crohn
(MC) corticodépendante. Un essai en double
aveugle contre placebo a inclus 141 malades,
tirés au sort pour recevoir du méthotrexate à la
dose de 25 mg/sem. en intramusculaire ou un
placebo. Sur les 94 patients traités par le méthotrexate, 37 ont atteint la rémission sans corticoïdes à 16 semaines (critère principal) versus 9
sur les 47 ayant reçu le placebo (p = 0,025) [1].
Le méthotrexate est également efficace en traitement d’entretien, chez les malades ayant obtenu
une rémission sans corticoïdes sous méthotrexate.
Dans un essai randomisé contre placebo, la rémission sans corticoïdes à S50 a été maintenue chez
65 % des patients traités par méthotrexate (15 mg/
sem. par voie intramusculaire) et chez 39 % de
ceux qui ont reçu du placebo (p = 0,04) [2]. De
plus, 55 % des patients qui ont rechuté sont de
nouveau entrés en rémission après augmentation de la dose de méthotrexate à 25 mg/sem.
L’ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation)
a attribué au méthotrexate une recommandation de
grade A pour le traitement de la MC corticodépen-
180 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013
dante et un niveau de preuve 1b pour le maintien
de la rémission chez les patients qui l’ont atteinte
avec le méthotrexate en traitement d’induction (3).
Tolérance du méthotrexate
Le méthotrexate à faible dose est utilisé depuis
plusieurs décennies dans le traitement de maladies inflammatoires digestives, rhumatismales ou
systémiques. C’est l’immunosuppresseur de première
intention dans le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde, une maladie plus fréquente que les MICI.
On dispose donc d’un recul suffisant pour évaluer
sa tolérance. Les effets indésirables du méthotrexate sont les suivants : nausées, vomissements,
fatigue, diarrhée, pneumopathie, fibrose hépatique,
cytopénie, infections, effet tératogène. Les effets
indésirables graves sont rares. La pneumopathie
immunoallergique doit être connue des prescripteurs
et des patients. Une toux ou une dyspnée doivent
conduire à l’arrêt momentané du méthotrexate et
à une consultation auprès d’un pneumologue. Le
plus souvent, il ne s’agit pas d’une pneumopathie
due au méthotrexate, mais d’une bronchopneumopathie infectieuse. La gravité potentielle des
pneumopathies dues au méthotrexate justifie une
attitude prudente. Le risque de fibrose hépatique est
faible chez les malades qui ne présentent pas d’autres
facteurs d’hépatopathie. C’est ainsi que, dans une
étude effectuée chez 518 patients traités avec de
petites doses de méthotrexate pour une maladie
inflammatoire et qui ont bénéficié d’un FibroScan®
et d’un FibroTest™, 44 patients (8,5 %) avaient des
résultats suggérant une fibrose hépatique sévère (4).
Points forts
» Le méthotrexate est un médicament efficace en traitement d’induction et d’entretien
dans la maladie de Crohn corticodépendante. pour » Son profil de tolérance est plutôt meilleur
que celui de l’azathioprine : autant d’effets indésirables mineurs, moins d’effets indésirables graves,
recul plus important, notamment en association avec
les anti-TNF.
» En revanche, le méthotrexate est tératogène.
» Le méthotrexate n’a pas d’intérêt
supplémentaire par rapport aux thiopurines dans la MC et son intérêt n’est pas
contre prouvé dans la RCH.
» Il est rarement associé à l’obtention d’une cicatrisation muqueuse.
» La combothérapie (IFX avec MTX) n’a pas fait la
preuve de son intérêt.
» La molécule est souvent mal tolérée par les patients,
et la voie injectable rend son observance médiocre.
Les facteurs de risque de cette fibrose hépatique
étaient un indice de masse corporelle supérieur à
28 kg/m2 et une consommation élevée d’alcool. Ni
la durée d’utilisation du méthotrexate ni la dose
cumulative n’étaient associées avec un FibroScan®
ou un FibroTest™ anormalement élevés (4). Le risque
de lymphome a été évalué chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde, et il n’a pas été observé
d’excès de risque associé à l’utilisation du méthotrexate (5). Toutefois, quelques cas de lymphomes
non hogkiniens ont été décrits chez les patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde (5). Au total, il
y a peu d’effets indésirables graves chez les patients
traités par méthotrexate à faible dose. Point important, la toxicité du méthotrexate est majorée chez
les malades ayant une insuffisance rénale, laquelle
contre-indique l’emploi de cette molécule (6).
Les effets indésirables mineurs tels que les nausées,
les vomissements et la fatigue sont fréquents au
cours du traitement par le méthotrexate. C’est ainsi
que, dans l’essai de B.G. Feagan et al. (1), 17 % des
malades inclus dans le bras méthotrexate l’ont arrêté
en raison d’effets indésirables (versus 2 % dans le
bras placebo). Dans la pratique, les effets indésirables
mineurs peuvent être en partie maîtrisés. La prescription systématique d’acide folique (5 à 10 mg/sem.)
48 heures après l’injection de méthotrexate améliore
sa tolérance. Les antiémétiques peuvent réduire
l’intensité et la fréquence des nausées. Enfin, chez
les malades répondeurs, le passage à la voie orale
et la répartition en 2 prises hebdomadaires (plutôt
qu’une seule) améliorent la tolérance du méthotrexate. Le principal problème lié à l’utilisation du
méthotrexate est son potentiel tératogène. C’est la
seule vraie limite de la prescription de ce produit, et
cela aussi bien chez les femmes que chez les hommes
en âge de procréer.
mandée, quel que soit l’anti-TNF, en raison d’une
efficacité supérieure et d’une moindre fréquence des
effets indésirables (7). Un essai randomisé en double
aveugle a comparé l’association de méthotrexate
et d’infliximab avec un placebo et de l’infliximab
(8). Il n’y avait pas de différence entre les 2 bras
quant au critère principal (absence de rémission
à S14 et absence de maintien de la rémission à
S50). En revanche, le taux de malades immunisés
contre l’infl iximab était plus faible dans le bras
méthotrexate que dans le bras placebo. Rétrospectivement, l’effectif de cet essai – 126 malades
– semble insuffisant. Par comparaison, 508 sujets
ont été inclus dans l’essai SONIC, qui a comparé
l’infliximab, l’azathioprine et l’association des 2.
De plus, les malades inclus dans les 2 bras ont reçu
de fortes doses de corticoïdes, ce qui a contribué à
réduire l’écart entre eux. L’absence d’immunisation
contre l’infliximab est un objectif thérapeutique à
part entière.
Le méthotrexate diminue
l’immunisation contre
l’infliximab
Chez les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’utilisation concomitante du méthotrexate
et des anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) est recom-
Méthotrexate versus
thiopurines : efficacité
et tolérance
Trois essais randomisés ont comparé le méthotrexate aux thiopurines dans la MC. Aucun n’a
mis en évidence de différence d’efficacité entre les
2 produits. Les taux de malades sortis de l’essai
en raison d’effets indésirables étaient similaires
dans les bras méthotrexate et placebo, à savoir,
respectivement : 11 versus 11 % (9), 4 versus 3 %
(10) et 13 versus 6 % (11). Comme le méthotrexate, les thiopurines sont associées à des effets
indésirables mineurs : fatigue, nausées, myalgies,
syndrome pseudogrippal, arthralgies, fièvre. Les
thiopurines sont également associées à des effets
indésirables graves : hépatopathies cytolytiques ou
cholestatiques, cytopénies, infections, pancréatites,
hyperplasie nodulaire régénérative, pneumopathies
immunoallergiques. À la différence du méthotrexate,
les thiopurines sont associées à une augmentation
prouvée du risque de lymphome (induit par le virus
d’Epstein-Barr, lymphomes T hépatospléniques γ/δ)
et de cancer de la peau.
Mots-clés
Méthotrexate
Maladie de Crohn
Rectocolite
hémorragique
Highlights
» Methotrexate is an
active drug for induction and maintenance
therapy of Crohn’s
disease.
» The safety profile of methotrexate is better than that
of azathioprine: less severe
adverse events, longer follow
up, particularly in association
with anti TNF.
» Methotrexate is teratogenic.
» In Crohn’s disease,
methotrexate is not
more effective than thiopurines and we have no
data in ulcerative colitis.
» Mucosal healing achievement is rare with methotrexate.
» Association of infliximab
and methotrexate is not more
effective than treatment with
monotherapy.
» Tolerability of this drug
is poor and observance to
methotrexate is low because
of parenteral utilisation.
Keywords
Methotrexate
Crohn’s disease
Ulcerative colitis
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013 |
181
DOSSIER THÉMATIQUE
Controverses dans les MICI
L’auteur déclare ne pas
avoir de liens d’intérêts.
Le méthotrexate dans les MICI
L’association thiopurines + anti-TNF est plus efficace que les thiopurines et que les anti-TNF en
monothérapie, non seulement dans les 6 premiers
mois, mais aussi à long terme (12). À long terme, la
tolérance de cette association est moins bien connue
que celle de l’association méthotrexate + anti-TNF,
utilisée de longue date chez des milliers de patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde.
En résumé, le méthotrexate est un médicament
efficace en traitement d’induction et d’entretien
dans la maladie de Crohn corticodépendante. Son
profil de tolérance est plutôt meilleur que celui de
l’azathioprine : autant d’effets indésirables mineurs,
moins d’effets indésirables graves, recul plus important, notamment en association avec les anti-TNF.
En revanche, le méthotrexate est tératogène.
Le méthotrexate est une option thérapeutique à
part entière chez les patients atteints de maladie
de Crohn. Il est sans doute sous-utilisé dans
cette indication. Son efficacité dans la rectocolite
hémorragique n’est pas prouvée. L’essai METEOR
du Groupe d’études thérapeutiques des affections
inflammatoires chroniques de l’intestin (GETAID) a
testé l’efficacité du méthotrexate dans la rectocolite hémorragique corticodépendante. Ses résultats
seront présentés en 2014.
■
Un intérêt limité dans les MICI
Methotrexate in iBD patient : a limited interest
Xavier Roblin*
contre
D
éveloppé depuis 1948 dans le traitement
des leucémies, le méthotrexate a montré
son efficacité en traitement d’attaque et
d’entretien dans la MC (1, 2). Pourtant, il reste peu
utilisé dans les MICI.
Son usage dans les MICI
L’é t u d e C E S A M E , q u i a i n c l u s p r è s d e
20 000 personnes en France, avec 680 gastroentérologues prescripteurs différents, a montré que
le méthotrexate n’était utilisé dans cette cohorte
que dans 7 % des cas environ (13). Une étude américaine récente a rapporté l’évolution de l’utilisation
des différents traitements dans une cohorte de
108 518 patients porteurs de MICI entre 1997 et
2009. La prescription de méthotrexate reste quasiment négligeable et stable dans le temps, à moins
de 5 % (14).
La voie parentérale, un frein
à son utilisation
* Service de gastroentérologie, CHU
de Saint-Étienne.
L’utilisation du méthotrexate dans la MC a montré
son efficacité par voie intramusculaire mais pas
par voie orale. Récemment, J.W. McDonald et al.
rapportaient (15) les résultats de la base de données
Cochrane, montrant une non-supériorité du méthotrexate par voie orale pour obtenir une rémission par
182 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013
rapport au placebo, et ce, quelle que soit la dose.
Seule la voie intramusculaire était supérieure au
placebo (RR : 0,73 ; IC95 : 0,61-0,93 ; NNT [number
needed to treat] = 5).
Il est bien connu que la préférence du patient,
à efficacité et tolérance égales, revient à la voie
orale. Dans une étude ayant analysé la voie orale
et parentérale pour un traitement hormonal chez
208 femmes atteintes d’un cancer du sein, la
voie orale était ainsi choisie dans 63 % des cas,
contre seulement 24,5 % des cas pour la voie injectable (16).
Il n’est pas supérieur
aux thiopurines dans la maladie
de Crohn
Peu d’études ont comparé les 2 types d’immunosuppresseurs dans la MC. De plus, le méthotrexate était
souvent utilisé par voie orale et à faible dose. Une
seule étude (9) randomisée, en aveugle de l’investigateur, a comparé le méthotrexate (25 mg/sem.
en intraveineuse pendant 3 mois, puis même dose
par voie orale pendant 3 mois) à l’azathioprine (2 à
2,5 mg/kg/j) dans la MC. Les taux de rémission chez
les 54 patients inclus étaient comparables dans les
2 bras, tant à 3 mois (33 %, versus 44 % pour le
méthotrexate) qu’à 6 mois (63 %, versus 56 % pour
le méthotrexate).
DOSSIER THÉMATIQUE
Des effets indésirables
non négligeables
À cause des observations faites dans le psoriasis, on a
longtemps craint que le méthotrexate puisse entraîner
une fibrose évolutive ou une cirrhose, mais les doses
et, surtout, la fréquence des prises de méthotrexate
étaient élevées. Les données concernant ce risque au
cours des MICI sont maintenant rassurantes.
Les effets indésirables sont dominés par les troubles
digestifs avec diarrhée et nausées mais aussi céphalées et stomatite, souvent décrites après l’injection.
Parmi les effets indésirables sévères, il faut noter les
élévations des transaminases (7 % selon B.G. Feagan
et al. [1]), les atteintes médullaires (17) et, plus rarement, les pneumonies immunoallergiques et les
infections opportunistes (12).
Une surveillance biologique régulière est indispensable sous méthotrexate, comme pour les thiopurines. L’arrêt thérapeutique était significativement
plus fréquent sous méthotrexate (17 %) que sous
placebo (2 %) [15]. Dans le travail de S. Ardizzone
et al. (9), les pourcentages d’effets indésirables
étaient plus élevés sous méthotrexate (63 %) que
sous azathioprine (26 %), mais les arrêts thérapeutiques étaient aussi fréquents (11 % dans les 2 bras).
La grossesse,
une contre-indication formelle
Il est formellement établi que le méthotrexate est
tératogène, et son utilisation est rigoureusement
contre-indiquée pendant la grossesse. Son arrêt est
obligatoire au plus tard 6 semaines et jusqu’à 3 mois
avant la conception, tant pour l’homme que pour la
femme. En cas de grossesse sous méthotrexate, un
avortement thérapeutique doit être envisagé (19).
Connaissant les âges moyens des patients atteints
de MICI (entre 25 et 30 ans), il s’agit d’un problème
majeur en pratique clinique. De plus, l’allaitement
est contre-indiqué sous méthotrexate.
Un taux de cicatrisation
muqueuse faible
sous méthotrexate
L’équipe de Bordeaux (20) a comparé les taux de cicatrisation muqueuse dans la MC sous méthotrexate,
azathioprine et infliximab dans un travail prospectif.
Même si cette étude, qui a inclus 41 patients, n’était
pas randomisée, les taux de cicatrisation muqueuse
étaient significativement plus bas sous méthotrexate
(11 %) que sous azathioprine (50 %) ou infliximab
(60 %).
Pas de bénéfice à associer
un immunosuppresseur
à l’infliximab dans la maladie
de Crohn
L’étude SONIC (21) a clairement montré la supériorité
de l’association azathioprine-infliximab sur l’infliximab
ou l’azathioprine seuls. L’essai randomisé COMMIT (8)
a étudié l’intérêt de l’association infliximab-méthotrexate dans la MC. La proportion de patients en
rémission à S14 était de 76,2 % dans le bras méthotrexate-infliximab et de 77,8 % dans le bras placeboinfliximab (p = 0,83). La proportion de patients en
rémission clinique à 1 an était également similaire
dans les 2 bras (respectivement 55,6 % versus 57,1 % ;
p = 0,86).
Pas d’essai contrôlé dans
la rectocolite hémorragique
La place du méthotrexate est actuellement en cours
d’évaluation dans la rectocolite hémorragique (RCH).
L’étude METEOR (étude du GETAID coordonnée par
le Pr F. Carbonnel) a comparé le méthotrexate à
un placebo dans la RCH corticodépendante. Les
résultats de cette étude, dont les inclusions sont
terminées, sont attendus.
Conclusion
Le consensus de l’European Cancer Organisation
(ECCO) [3] a privilégié les thiopurines au méthotrexate :
➤ prise en charge d’une première poussée localisée de MC : l’utilisation de thiopurines doit être
envisagée. Le méthotrexate est une alternative, en
particulier chez les patients intolérants aux thiopurines ;
➤ prise en charge thérapeutique dans la MC :
si les indications des thiopurines et du méthotrexate sont similaires dans la MC, actuellement, le
méthotrexate est généralement réservé aux formes
réfractaires ou intolérantes aux thiopurines ou aux
anti-TNF.
■
L’auteur déclare avoir des liens
d’intérêts avec MSD, Abbvie,
Norgine, Takeda, Theradiag,
HAC Pharma.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 4 - juillet-août 2013 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Controverses dans les MICI
Le méthotrexate dans les MICI
Le méthotrexate dans les MICI
Vered Abitbol*
* Service de gastroentérologie, hôpital Cochin, Paris.
synthèse
Comme le démontre F. Carbonnel,
le méthotrexate est efficace dans le traitement d’attaque de la
maladie de Crohn à la dose de 25 mg par semaine par voie intramusculaire. Le méthotrexate est également efficace en traitement
d’entretien chez les malades ayant obtenu une rémission sans
corticoïdes sous méthotrexate. Seule la voie injectable est efficace,
contrairement à la voie orale. Pourtant, il reste peu utilisé dans
les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.
Des effets indésirables peuvent en limiter l’utilisation, comme
le souligne X. Roblin. Le méthotrexate peut être responsable de
nausées, vomissements, fatigue, diarrhée, pneumopathie, fibrose
hépatique, cytopénie, infections et effet tératogène. Les effets indésirables graves sont rares. Dans la pratique, les effets indésirables
mineurs peuvent être en partie maîtrisés. La prescription systématique d’acide folique 48 heures après l’injection de méthotrexate
améliore sa tolérance. Sa toxicité est majorée chez les malades
ayant une insuffisance rénale, laquelle contre-indique son emploi.
La pneumopathie immunoallergique doit être connue des prescripteurs et des patients. Une toux ou une dyspnée doivent conduire à
l’arrêt momentané du méthotrexate et à une consultation auprès
d’un pneumologue. Le méthotrexate est tératogène et son utili-
sation est rigoureusement contre-indiquée pendant la grossesse.
Son arrêt est obligatoire 6 semaines au moins à 3 mois avant la
conception, tant pour l’homme que pour la femme. L’allaitement
est contre-indiqué sous méthotrexate.
Le taux de cicatrisation muqueuse est faible sous méthotrexate par
comparaison avec les thiopurines et les anti-TNFα. Néanmoins,
des études dans la polyarthrite rhumatoïde ont montré que le
méthotrexate diminuait l’immunisation contre les anti-TNFα, ce qui
en a fait une recommandation d’utilisation par la Société française
de rhumatologie. Le bénéfice de l’association du méthotrexate à
l’infliximab n’est pas encore démontré dans la maladie de Crohn.
La place du méthotrexate est en cours d’évaluation dans la rectocolite hémorragique : les résultats de l’étude METEOR coordonnée
par le F. Carbonnel avec le groupe d’études thérapeutiques des
affections inflammatoires digestives (GETAID) seront présentés
prochainement.
Au final, le méthotrexate est une option thérapeutique dans la
maladie de Crohn, en particulier chez les patients intolérants aux
thiopurines.
Vered Abitbol déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD, Abbvie, Ferring.
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A