Méthotrexate

1 Méthotrexate
Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de
la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les
maladies auto-immunes. Il inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le
métabolisme de l'acide folique.
2 Indications
 Cytostatique employé auparavant en polychimiothérapie dans le traitement de
nombreux cancers, il est encore utilisé en première ligne dans le traitement de la leucémie
lymphoblastique aiguë et d'autres néoplasies, ainsi qu'en prophylaxie dans les tumeurs
cérébrales.
 Il a été récemment utilisé et enregistré dans le traitement de maladies auto-
immunes, dont le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, la pseudo polyarthrite rhizomélique
(PPR) et la maladie de Crohn. Dans le cas de l'arthrite rhumatoïde, l'usage concomitant
avec l'infliximab ou l'étanercept diminue fortement la symptomatologie. (Klareskog, et
al., 2004)
 Le méthotrexate est utilisé dans le traitement des maladies molaires, et des
tumeurs trophoblastiques, en particulier les choriocarcinomes. Il est également parfois
utilisé, bien que non enregistré pour cette indication, pour interrompre les grossesses
précoces ou ectopiques.
Il s'administre oralement, en injection intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale, à
fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets
secondaires. on peut aussi l'injecter en sous cutanee
3 Effets secondaires [modifier]
Les doses élevées de méthotrexate utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse peuvent
induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de
la moelle osseuse et celles de la muqueuse digestive
 Toxicité hématopoïétique
o Anémie
o Neutropénie
o Thrombopénie, avec risque accru d'ecchymoses
 Toxicité digestive
o Mucite
o Nausée

 Il existe également un risque accru de fibrose pulmonaire, et des cas plus rares
d'hépatite.
 Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en
France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des
erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise
hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage
sont la fièvre, la toux sèche, l'essouflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les
ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La
prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être
rigoureusement controlées pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne
sont pas détectés suffisamment tôt1.
La toxicité sur les cellules à prolifération rapide est souvent empêchée par "sauvetage"
(administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la
concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0.1 µmol/l.
Le méthotrexate est hautement tératogène (anomalies de fermeture du tube neural) et
interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir
des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans contraception
efficace.
Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet
chez la femme, ou trois mois chez l'homme.
4 Mécanisme [modifier]
Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme catalysant la conversion
du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une
inhibition de la voie des folates dès sa première étape.
L'acide N5-N10 méthylène tétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des
purines et de la thymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il
inhibe également, sous forme polyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et
augmente le taux intracellulaire de phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP).
L'acide 5-méthyl tétrahydrofolique sert de donneur de méthyle pour la régénération de
méthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée en S-adénosyl
méthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, les protéines, ... Le méthotrexate perturbe
donc ces fonctions
En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication
cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les cellules malignes
ou myéloïdes, inhibant donc leur croissance et leur prolifération.

L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les
dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent
ainsi la synthèse de novo des pyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines.
Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque
le taux intracellulaire de dihydrofolate tend à diminuer pour fournir le tétrahydrofolate
nécessaire à la synthèse nucléotidique.
En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce
qui explique son effet anti-inflammatoire.
5 Références & notes [modifier]
1. ↑ Revue Prescrire n°283, mai2007, Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur
 Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M,
Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda
M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes)
study investigators, « Therapeutic effect of the combination of etanercept and
methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis:
double-blind randomised controlled trial », dans Lancet 363:Feb. 28 (2004), 675-681.
PMID 15001324
 Fairbanks LD, Ruckemann K, Qiu Y, Hawrylowicz CM, Richards DF,
Swaminathan R, Kirschbaum B, Simmonds HA., « Methotrexate inhibits the first
committed step of purine biosynthesis in mitogen-stimulated human T-lymphocytes: a
metabolic basis for efficacy in rheumatoid arthritis? », dans Biochem J. 342:Aug. A5
(1999), 143-52. PMID 10432311

Le numéro CAS (CAS number ou CAS registry number en anglais) d'un produit
chimique, polymère, séquence biologique et alliage est son numéro d'enregistrement
unique auprès de la banque de données de Chemical Abstracts Service (CAS), une
division de l'American Chemical Society (ACS). Le CAS assigne ces numéros à chaque
produit chimique qui a été décrit dans la littérature. De plus, CAS maintient et
commercialise une base de données de ces substances, le CAS Registry.
Numéro CAS
59-05-2
Code ATC
L01BA01 &
L04AX03
Formule chimique
C20H22N8O5
Poids moléculaire
454.4
Biodisponibilité
variable
Métabolisation
hépatique
Demi-vie
d'élimination
3-15 heures
(en fonction de
la dose)
Excrétion
rénale
Statut légal :
• Belgique :
sous
ordonnance
Certaines
formes
injectables
sont réservées à
l'usage
hospitalier
• France : (à
compléter)
• Suisse : (à
compléter)
Précautions par
rapport à la
grossesse
Hautement
tératogène
Voies
d'administration
oral, IM, IV,
intrathécal

Les agents alkylants sont appelés ainsi à cause de leur pouvoir d'ajouter des
groupements alkyle à divers groupes électronégatifs dans des conditions présentes au sein
des cellules. Ils arrêtent la croissance des tumeurs par le « cross-linking » des bases
guanine de l'ADN, ce qui empêche ces brins d'ADN de se démêler et de se séparer ; ceci
prévient la réplication de l'ADN, et dès lors ces cellules cessent de se diviser.
 Cyclophosphamide