L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie Sommaire : 1. Toxicité a. Définition i. Toxicité relative ii. Toxicité vraie iii. intolérance b. Les différents types de toxicité i. Toxicité aigüe ii. Toxicité chronique ou toxicité à terme c. Méthodes générales de détermination de la toxicité i. Toxicité aigüe ii. Toxicité à terme 2. Notion de tolérance et d’intolérance aux médicaments a. Tolérance i. Définition ii. Les types de tolérance b. L’intolérance i. Définition ii. Les différents types d’intolérance n° 10 L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 1. Toxicité a. Définition La toxicité est la propriété que possède une substance à provoquer des perturbations sur un organisme vivant ou même la mort de celui-ci. La toxicité est le terme opposé à celui d'innocuité. Tous les médicaments sont susceptibles d’être toxiques à condition que la dose soit suffisante. i. Toxicité relative La toxicité relative est liée à un paramètre particulier : une voie d'administration, une posologie, une espèce animale... La toxicité n’est pas générale. ex : l'eau distillée n'est pas toxique par voie orale mais est toxique par voie intraveineuse. ii. Toxicité vraie La toxicité vraie correspond au fait que l'on utilise des doses élevées : la posologie atteint un seuil de sensibilité à partir duquel tous les patients qui reçoivent la substance sont intoxiqués par la molécule. iii. Intolérance Réaction innée et anormale → idiosyncrasie Réaction normale mais plus intense → hypersensibilité Réaction acquise → sensibilisation (mécanisme immunologique, sensibilité ≠ sensibilisation) b. Les différents types de toxicité Lorsqu'une molécule est envisagée pour être un futur médicament, elle doit passer par différentes études qui s'attachent à quantifier la toxicité du médicament chez l’animal. i. Toxicité aigue Elle se manifeste après une administration unique et isolée et s'exprime expérimentalement par la dose létale 50 (DL50) qui doit être déterminée pour toutes les molécules à visée médicamenteuse et ce dès le début de l'étude. DL50 : dose qui peut dans des conditions expérimentales données, entrainer la mort de 50% des animaux d'une même espèce mis en expérience. Si la dose létale est faible cela suppose que le médicament est toxique. Cela entraine une réponse de tout ou rien c'est à dire une réponse quantale à savoir une apparition ou non de l'effet : apparition ou non de la mort des animaux. L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 Suite à ces études de toxicité aigüe sont mises en place des études de toxicité chronique. ii. Toxicité chronique ou toxicité à terme Elle se fait à partir d'une administration répétée dans le temps du produit. c. Méthodes générales de détermination de la toxicité i. Toxicité aigue → Détermination de la DL50 Pour déterminer la DL 50 on choisit des espèces animales de petite taille pour avoir des résultats plus importants. On administre des doses croissantes à plusieurs lots d’animaux. On établit ensuite une courbe représentant le pourcentage de létalité en fonction du log de la dose. Ce rapport de pourcentage permet d'obtenir une courbe sigmoïde. La partie rectiligne de la courbe correspond à la bonne proportionnalité entre la posologie et le pourcentage de mortalité. On détermine ainsi la dose pour laquelle on a 50 % de mortalité. Pour obtenir une droite on utilise une échelle probits : elle repartie différemment les pourcentages sur l'axe des ordonnées ce qui redresse la sigmoïde et permet d'obtenir une droite. La détermination de la DL 50 est purement graphique. Cela va donner une idée par rapport au produit : si la DL 50 est faible (5mg/kg) il y a de fort risque de problème. Si la DL 50 est très élevée on a plus de chance par rapport à la molécule. Doses croissantes : % de mortalité = f (log dose) → courbe sigmoïde Probits = f (log dose) → droite Intérêt de la détermination de la DL50 1. Quantifier et comparer la toxicité à d’autres molécules (ex : à une molécule de référence -> voir si on est dans les mêmes gammes de dose) 2. Même principe pour mesurer une DE 50 (dose efficace) ou une DI 50 (dose inhibitrice). 3. Calculer l'index ou coefficient thérapeutique DL50 / DE 50 → marge thérapeutique Limite entre la première dose efficace et la première dose toxique. Plus le rapport est élevé plus on aura possibilité d’augmenter les posologies. La zone thérapeutique définit l'efficacité du produit et la zone toxique, la létalité. L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 ii. Toxicité à terme On administre de manière répétée (quotidienne) des doses croissantes de médicaments en dessous des doses létales (plusieurs lots d'animaux recevant des doses différentes). Afin d'obtenir un dossier d'AMM il faut que les expériences soient faites sur 2 espèces animales dont 1 espèce non rongeur (peut donner des résultats plus spécifiques) : 6 à 12 semaines → toxicité subaiguë ou subchronique (temps suffisant pour des produits a utilisation unique et ponctuelle comme les anesthésiques) 3 à 24 mois → toxicité chronique (24 mois : durée de vie du rongeur) La durée dépend aussi de l'espèce animale (souris, rats → durée de vie limitée dans le temps) Toxicité subaiguë o choix de la voie d'administration en fonction de ce que l'on envisage pour le traitement : généralement intragastrique pour le médicament à voie orale o on choisit 3 doses dont une proche de la dose maximale tolérée (on se base sur la DL 50) o suivi des animaux (comportement, croissance, mortalité) avec des examens hématologiques, biologiques, physiologiques puis avec des examens anatomopathologiques après euthanasie en référence à des lots témoins o Certains animaux sont conservés après le sevrage pour voir s'il y a des manifestations particulières suite à ce sevrage et également pour voir des phénomènes de réversibilité (étude sur 12 semaines) Tous ces paramètres vont permettre de déterminer des doses particulières afin d'obtenir des doses utilisables chez l'homme lors des études cliniques avant la commercialisation du médicament : MTD = Maximal tolerated Dose : dose maximale tolérée chez l'animal NOEL = No Observable Effect Level = dose maximale sans effet observé NOAEL : No Observable Adverse Effect Level = dose maximale sans effet indésirable (nocif) observé → 1ere dose maximale sécuritaire chez l'Homme : conversion de la dose administrée chez l’animal en dose à administrer chez l’homme (facteur de multiplication diffère selon l’espèce) NOAEL convertie en HED (human equivalent dose x 0,16 (rat) ou x 0,54 (chien)) MRSD : 1ere dose maximale recommandée = 1/10eme de la plus petite HED. A partir de cette étape les essais cliniques peuvent commencer. 1 médicament sur 10 000 arrive à cette étape. Toxicité chronique La toxicité chronique est faite en parallèle. Elle permet aussi d'abonder dans le sens des paramètres précédents. Elle permet de fixer une valeur maximale d'exposition quotidienne chez l'homme. Comme on l'a fait précédemment mais avec un degré de sécurité supérieur. Elle permet également de faire des essais de carcinogenèse avec 2 doses au moins afin L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 d'estimer l'effet cancérigène. On note la fréquence d'apparition éventuelle de tumeur, la relation avec la dose, le temps d'apparition, la nature des tumeurs, la localisation, la multiplicité qui préviendraient la survenue des métastases chez l'homme. Elle permet de fixer une valeur maximale d'exposition quotidienne chez l'Homme (degré de sécurité supérieur). Des tests de toxicité in vitro sont aussi effectués pour détecter des effets mutagènes (altérations génétiques) il y a souvent corrélation entre mutation génétique et cancer. Avant toute administration à l'homme : 1 test de mutation génétique + 1 test d'aberration chromosomique On fait également des tests sur le fœtus et le nouveau-né (l'extrapolation à l'homme est compliquée). Il y a des espèces animales plus ou moins sensibles au médicament et qui ont elles-mêmes des malformations spontanée (souris, rats = grande portée) et certaines espèces qui sont moins sensibles aux malformations (ex : le lapin n’est pas sensible au talidomide qui au contraire provoque des malformations importantes chez l’Homme) → Tests de toxicité sur le fœtus et le nouveau-né : → Risque tératogène (2 ou 3 espèces animales dont 1 non rongeur, administration unique ou répétée, doses différentes, périodes différentes de la gestation) → Risque périnatal : à différencier des effets tératogènes car ils surviennent sur le nouveau né suite à la prise de médicament pendant la grossesse (ex : psychotrope → sevrage) Très peu de médicaments sont réellement tératogènes. 2. Notion de tolérance et d'intolérance aux médicaments a. Tolérance i. Définition C'est la propriété que possède un organisme à produire une réponse inferieure ou nulle à celle normalement attendue à un traitement. ii. Les types de tolérance Tolérance innée : certaines personnes sont spontanément hyposensibles à certains traitements. Tolérance acquise ou accoutumance (beaucoup plus rencontré) : o état d'adaptation (insensibilisation) de l'organisme à une substance donnée suite à des administrations répétées. L’organisme s’insensibilise vis-à-vis du médicament o diminution de la réponse pharmacologique par rapport aux premières administrations ou la réponse pharmacologique du patient était correcte (ex : traitement pour la tension qui la rétabli à une valeur normal et au fur et à mesure la tension ré-augmente) L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 o nécessite d'augmenter les doses pour observer le même effet (ce qui n’est pas toujours possible -> dose toxique) o peut s'accompagner d'une dépendance psychique = assuétude = habitude = « toxicomanie bénigne », et la diminution de la réponse traduit une dépendance physique (le patient ne s’en rend pas compte) Cas particuliers de tolérance acquise : 1. La tachyphylaxie ou tolérance acquise aigue : elle survient assez rapidement après plusieurs administrations, c’est l’épuisement de l’effet du médicament 2. La tolérance croisée : le patient avait pris au préalable un médicament pour lequel tout c'était bien passe, il prend ensuite un autre médicament chimiquement proche du précèdent et là la tolérance s'installe. L’organisme ne réagit pas à ce nouveau médicament. Phénomène lié à la tolérance : la dépendance → dépendance physique ou psychique La dépendance physique se caractérise par de troubles physiques (syndromes) lors du sevrage du médicament ou lors de l'administration d'un antagoniste du médicament. Parfois ce n'est qu'à ce moment que la tolérance acquise se manifeste : réapparition de la pathologie. Les syndromes réapparaissent et parfois de façon plus importante. ex : les hypnotiques → lors de l'arrêt des hypnotiques, l'arrêt doit se faire progressivement. La dépendance psychique correspond à l'apparition d'un état compulsif poussant à prendre le médicament pour avoir des sensations agréables. Les mécanismes de la tolérance acquise : tolérance métabolique : le médicament induit lui-même la synthèse des enzymes qui le métabolise ce qui fait que son efficacité diminue au cours du temps = auto induction enzymatique. Il s’auto métabolise de plus en plus rapidement, on devra donc augmenter les doses. (ex: barbituriques) tolérance par réajustement de l'homéostasie : l'organisme s'adapte à cet apport de substance qu'il secrète lui-même, il diminue ses secrétions et donc diminution de l'efficacité (ex : les corticostéroïdes remplacent la sécrétion naturelle de cortisol. La médullosurrénale ne sécrète plus de cortisol et à l’arrêt du traitement on a un risque que la fonction surrénalienne ne redémarre pas) tolérance au niveau des récepteurs : lorsque les récepteurs sont trop stimulés, cela provoque un phénomène d'hyposensibilisation ou internalisation des récepteurs qui ne répondent plus de la même façon ou plus du tout. b. L'intolérance i. Définition C'est l'apparition d'une réponse supérieure (sensibilité relativement élevée du patient) ou différente (sensibilité particulière ou anormale) de celle qui était attendue. L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 ii. Les différents types d'intolérance L'idiosyncrasie : réaction innée et anormale à un médicament (inattendue et inverse de ce qu'on attendrait : ex phénomène d'excitation par les barbituriques) génétiquement déterminée donc propre à l'individu, qui va être souvent dosedépendante (relation dose-effet) et se manifester dès la première administration du médicament. L'hypersensibilité : c'est une réaction normale mais plus intense que celle attendue alors que l'on a prescrit les posologies classiques. o Réactions d'hypersensibilité en rapport avec le milieu extérieur : influence des facteurs chrono biologiques (rythmes biologiques) influence des conditions climatiques : oxygénation, température (le froid peut augmenter la toxicité de certains médicaments chez certains patients), humidité ou encore pression atmosphérique (effets de certains médicaments différents chez certains patients en fonction de l’altitude) o Réactions d'hypersensibilité en rapport avec le sujet : dues à des caractères individuels génétiquement déterminés (certaines personnes métabolisent moins rapidement que d’autres et inversement) dues à l'état hormonal : hyperthyroïdisme, hyperinsulinisme dues à l’âge (personnes âgées et nouveaux nés plus sensibles) dues à des affections pathologiques (insuffisance hépatique, insuffisance rénale) La sensibilisation : mécanisme immunologique entrainant une réaction allergique. Ces manifestations allergiques n'ont rien à voir avec les propriétés pharmacologiques du médicament. Mais elles nécessitent : o un premier contact entre l'organisme et le médicament = sensibilisation o une période d'incubation → production d'anticorps o puis une administration ultérieure → réaction allergique plus ou moins intense qui a pour conséquence de priver ensuite le patient de ce médicament. Parfois, réaction brutale en particulier s’il s’agit d’un voie injectable car le médicament agit plus vite. Les principaux médicaments allergisants : • anesthésiques locaux • les produits de contrastes iodées • pénicilline • salicylés • AINS • tous les sérums (d’origine animale le plus souvent) et vaccins • les sulfamides L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 Les questions pour le TD sont à préparer avant le cours ! La prof qui a réalisé les TD l’année dernière n’a pas donné de correction pour les questions qui n’avaient pas été faites. Remarques concernant l’examen : Les TD donnent un aperçu du type de questions pouvant tomber à l’examen. Les parties encadrées constituent la base à savoir. Pour ce qui est des raisonnements ils facilitent la compréhension mais ne sont pas à apprendre par cœur. Les formules sont à apprendre mais il est important de bien comprendre et connaitre le sens de chacun des termes qu’elles contiennent. Elles seront vues en TD. Il est important de faire le lien entre les chapitres (pour donner des réponses complètes). Des exemples de question d’examen seront donnés Le plus souvent : Un médicament est choisi dans le Vidal, pour lequel les informations de la partie pharmacocinétique correspondent aux cours ex : Médicament X acide faible se fixant aux protéines plasmatiques question : En cas de surdosage comment éliminer ce produit et lutter contre l’intoxication ? modifier le pH (essentiellement urinaire) pour éliminer le médicament : ici on alcalinise A ne pas faire : surcharger le patient avec un autre médicament pour déplacer le premier Bon courage !! Quelques VDM histoire de se changer les idées ! . Aujourd'hui, comme d'autres passagers, j'ai dû courir sur le quai de la gare à la poursuite de mon train. À la différence de ces passagers, j'étais le contrôleur de ce train. VDM . Aujourd'hui, lors d'un entretien d'embauche, l'employeur me demande si j'ai eu le baccalauréat avec mention. Je n'ai pas pu m'empêcher de répondre : "Oui, mention rattrapage !" VDM . Aujourd'hui, comme ma voiture était vide, je me suis arrêté pour prendre une jeune autostoppeuse au bord de la route. La première chose qu'elle m'a dite avant de s'installer, c'est : "Si vous comptez me violer, sachez que j'ai une mycose." D'accord. VDM . Aujourd'hui, ma mère m'a demandé de venir "surveiller les poissons". Au bout de quelques minutes, je me suis rendu compte que les poissons que je devais surveiller n'étaient pas ceux dans l'aquarium, mais ceux dans la poêle. VDM L2 Pharmacie – Pharmacologie 12/02/14 – Pr Louchahi Groupe 45 – Margot et Léonie n° 10 . Aujourd'hui, en sortant du bus, je suis allé récupérer ma valise, mais bien entendu, elle se trouvait tout au fond de la soute. Je suis donc entré dedans pour la tirer. Le chauffeur, pensant que j'étais parti, a refermé la soute. Le petit trajet au milieu des bagages a été sympa. VDM . Aujourd'hui, j'ai failli me noyer. Je me suis endormie en me lavant les cheveux dans le lavabo. VDM . Aujourd'hui, alors que j'étais dans la voiture avec mes grands-parents à la recherche de notre hôtel, le GPS a dit : "Vous êtes arrivés." Nous étions devant un cimetière. VDM . Aujourd'hui, cela fait une semaine que je suis en partiels et, révisions intensives obligent, dans un état lamentable. Dans le métro, un gars m'a demandé si je me droguais depuis longtemps. VDM . Aujourd'hui, j'ai retrouvé deux de mes jeans décolorés à la Javel et de la mousse partout dans la salle de bain. Pourtant, je n'ai pas joué au petit chimiste : mon copain a juste voulu faire la lessive. VDM Aujourd'hui, j'ai trouvé mon mari recroquevillé dans le lit à barreaux de notre fille. Rentré après une soirée alcoolisée, il n'avait pas voulu nous réveiller, sagement endormies dans le lit conjugal. Et apparemment, dormir dans le canapé n'était pas l'option qu'il avait retenue. VDM . Aujourd'hui, ma grand-mère est allée voir le médecin pour une tendinite au poignet. Il lui a recommandé de moins jouer à Candy Crush. VDM