roneo pharmaco n10

L2 Pharmacie – Pharmacologie n° 10
12/02/14 – Pr Louchahi
Groupe 45 – Margot et Léonie
Sommaire :
1. Toxicité
a. Définition
i. Toxicité relative
ii. Toxicité vraie
iii. intolérance
b. Les différents types de toxicité
i. Toxicité aigüe
ii. Toxicité chronique ou toxicité à terme
c. Méthodes générales de détermination de la toxicité
i. Toxicité aigüe
ii. Toxicité à terme
2. Notion de tolérance et d’intolérance aux médicaments
a. Tolérance
i. Définition
ii. Les types de tolérance
b. L’intolérance
i. Définition
ii. Les différents types d’intolérance

L2 Pharmacie – Pharmacologie n° 10
12/02/14 – Pr Louchahi
Groupe 45 – Margot et Léonie
1. Toxicité
a. Définition
La toxicité est la propriété que possède une substance à provoquer des perturbations
sur un organisme vivant ou même la mort de celui-ci. La toxicité est le terme opposé à celui
d'innocuité. Tous les médicaments sont susceptibles d’être toxiques à condition que la dose
soit suffisante.
i. Toxicité relative
La toxicité relative est liée à un paramètre particulier : une voie d'administration, une
posologie, une espèce animale... La toxicité n’est pas générale.
ex : l'eau distillée n'est pas toxique par voie orale mais est toxique par voie
intraveineuse.
ii. Toxicité vraie
La toxicité vraie correspond au fait que l'on utilise des doses élevées : la posologie
atteint un seuil de sensibilité à partir duquel tous les patients qui reçoivent la substance sont
intoxiqués par la molécule.
iii. Intolérance
Réaction innée et anormale → idiosyncrasie
Réaction normale mais plus intense → hypersensibilité
Réaction acquise → sensibilisation (mécanisme immunologique, sensibilité ≠ sensibilisation)
b. Les différents types de toxicité
Lorsqu'une molécule est envisagée pour être un futur médicament, elle doit passer par
différentes études qui s'attachent à quantifier la toxicité du médicament chez l’animal.
i. Toxicité aigue
Elle se manifeste après une administration unique et isolée et s'exprime
expérimentalement par la dose létale 50 (DL50) qui doit être déterminée pour toutes les
molécules à visée médicamenteuse et ce dès le début de l'étude.
DL50 : dose qui peut dans des conditions expérimentales données, entrainer la mort de 50%
des animaux d'une même espèce mis en expérience. Si la dose létale est faible cela suppose
que le médicament est toxique. Cela entraine une réponse de tout ou rien c'est à dire une
réponse quantale à savoir une apparition ou non de l'effet : apparition ou non de la mort des
animaux.

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Suite à ces études de toxicité aigüe sont mises en place des études de toxicité chronique.
ii. Toxicité chronique ou toxicité à terme
Elle se fait à partir d'une administration répétée dans le temps du produit.
c. Méthodes générales de détermination de la toxicité
i. Toxicité aigue
→ Détermination de la DL50
Pour déterminer la DL 50 on choisit des espèces animales de petite taille pour avoir
des résultats plus importants. On administre des doses croissantes à plusieurs lots d’animaux.
On établit ensuite une courbe représentant le pourcentage de létalité en fonction du log de la
dose. Ce rapport de pourcentage permet d'obtenir une courbe sigmoïde.
La partie rectiligne de la courbe correspond à la bonne proportionnalité entre la
posologie et le pourcentage de mortalité. On détermine ainsi la dose pour laquelle on a 50 %
de mortalité.
Pour obtenir une droite on utilise une échelle probits : elle repartie différemment les
pourcentages sur l'axe des ordonnées ce qui redresse la sigmoïde et permet d'obtenir une
droite. La détermination de la DL 50 est purement graphique. Cela va donner une idée par
rapport au produit : si la DL 50 est faible (5mg/kg) il y a de fort risque de problème. Si la DL
50 est très élevée on a plus de chance par rapport à la molécule.
Doses croissantes : % de mortalité = f (log dose) → courbe sigmoïde
Probits = f (log dose) → droite
 Intérêt de la détermination de la DL50
1. Quantifier et comparer la toxicité à d’autres molécules (ex : à une molécule de référence ->
voir si on est dans les mêmes gammes de dose)
2. Même principe pour mesurer une DE 50 (dose efficace) ou une DI 50 (dose inhibitrice).
3. Calculer l'index ou coefficient thérapeutique
DL50 / DE 50 → marge thérapeutique
Limite entre la première dose efficace et la première dose toxique. Plus le rapport est élevé
plus on aura possibilité d’augmenter les posologies. La zone thérapeutique définit l'efficacité
du produit et la zone toxique, la létalité.

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ii. Toxicité à terme
On administre de manière répétée (quotidienne) des doses croissantes de médicaments
en dessous des doses létales (plusieurs lots d'animaux recevant des doses différentes). Afin
d'obtenir un dossier d'AMM il faut que les expériences soient faites sur 2 espèces animales
dont 1 espèce non rongeur (peut donner des résultats plus spécifiques) :
 6 à 12 semaines → toxicité subaiguë ou subchronique (temps suffisant pour des
produits a utilisation unique et ponctuelle comme les anesthésiques)
 3 à 24 mois → toxicité chronique (24 mois : durée de vie du rongeur)
La durée dépend aussi de l'espèce animale (souris, rats → durée de vie limitée dans le temps)
Toxicité subaiguë
o choix de la voie d'administration en fonction de ce que l'on envisage pour le
traitement : généralement intragastrique pour le médicament à voie orale
o on choisit 3 doses dont une proche de la dose maximale tolérée (on se base sur la DL
50)
o suivi des animaux (comportement, croissance, mortalité) avec des examens
hématologiques, biologiques, physiologiques puis avec des examens anatomo-
pathologiques après euthanasie en référence à des lots témoins
o Certains animaux sont conservés après le sevrage pour voir s'il y a des manifestations
particulières suite à ce sevrage et également pour voir des phénomènes de réversibilité
(étude sur 12 semaines)
Tous ces paramètres vont permettre de déterminer des doses particulières afin d'obtenir
des doses utilisables chez l'homme lors des études cliniques avant la commercialisation du
médicament :
 MTD = Maximal tolerated Dose : dose maximale tolérée chez l'animal
 NOEL = No Observable Effect Level = dose maximale sans effet observé
 NOAEL : No Observable Adverse Effect Level = dose maximale sans effet
indésirable (nocif) observé
→ 1ere dose maximale sécuritaire chez l'Homme : conversion de la dose administrée chez
l’animal en dose à administrer chez l’homme (facteur de multiplication diffère selon l’espèce)
NOAEL convertie en HED (human equivalent dose x 0,16 (rat) ou x 0,54 (chien))
 MRSD : 1ere dose maximale recommandée = 1/10eme de la plus petite HED. A partir
de cette étape les essais cliniques peuvent commencer. 1 médicament sur 10 000 arrive
à cette étape.
Toxicité chronique
La toxicité chronique est faite en parallèle. Elle permet aussi d'abonder dans le sens
des paramètres précédents. Elle permet de fixer une valeur maximale d'exposition quotidienne
chez l'homme. Comme on l'a fait précédemment mais avec un degré de sécurité supérieur.
Elle permet également de faire des essais de carcinogenèse avec 2 doses au moins afin

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d'estimer l'effet cancérigène. On note la fréquence d'apparition éventuelle de tumeur, la
relation avec la dose, le temps d'apparition, la nature des tumeurs, la localisation, la
multiplicité qui préviendraient la survenue des métastases chez l'homme. Elle permet de fixer
une valeur maximale d'exposition quotidienne chez l'Homme (degré de sécurité supérieur).
Des tests de toxicité in vitro sont aussi effectués pour détecter des effets mutagènes
(altérations génétiques) il y a souvent corrélation entre mutation génétique et cancer. Avant
toute administration à l'homme :
1 test de mutation génétique
+ 1 test d'aberration chromosomique
On fait également des tests sur le fœtus et le nouveau-né (l'extrapolation à l'homme est
compliquée). Il y a des espèces animales plus ou moins sensibles au médicament et qui ont
elles-mêmes des malformations spontanée (souris, rats = grande portée) et certaines espèces
qui sont moins sensibles aux malformations (ex : le lapin n’est pas sensible au talidomide qui
au contraire provoque des malformations importantes chez l’Homme)
→ Tests de toxicité sur le fœtus et le nouveau-né :
→ Risque tératogène (2 ou 3 espèces animales dont 1 non rongeur, administration
unique ou répétée, doses différentes, périodes différentes de la gestation)
→ Risque périnatal : à différencier des effets tératogènes car ils surviennent sur le
nouveau né suite à la prise de médicament pendant la grossesse (ex : psychotrope → sevrage)
Très peu de médicaments sont réellement tératogènes.
2. Notion de tolérance et d'intolérance aux médicaments
a. Tolérance
i. Définition
C'est la propriété que possède un organisme à produire une réponse inferieure ou nulle
à celle normalement attendue à un traitement.
ii. Les types de tolérance
 Tolérance innée : certaines personnes sont spontanément hyposensibles à certains
traitements.
 Tolérance acquise ou accoutumance (beaucoup plus rencontré) :
o état d'adaptation (insensibilisation) de l'organisme à une substance donnée suite à
des administrations répétées. L’organisme s’insensibilise vis-à-vis du médicament
o diminution de la réponse pharmacologique par rapport aux premières
administrations ou la réponse pharmacologique du patient était correcte (ex :
traitement pour la tension qui la rétabli à une valeur normal et au fur et à mesure la
tension ré-augmente)