roneo pharma n 7

L2 Pharmacie- Pharmacologie CM 7
22/01/2014- Pr.Louchahi
Ade et M-A
Pharmacologie
Sommaire
XI. Modifications du métabolisme des médicaments
XI.1. Modifications physiologiques.
XI.2. Polymorphisme génétique
XI.2.a. Polymorphisme des CYP
XI.2.b. Polymorphisme d'acétylation des médicaments
XI.2.c. Autre exemple...........................
XI.3. Interactions médicamenteuses
XI.3.a. L'induction enzymatique :......................................................
XI.3.b. L’inhibition enzymatique :.....................................................
XII. Élimination des médicaments
XII.1.Clairance
XII.1.a. Définition..............................................................................
XII.1.b. Clairance totale.....................................................................
XII.2. Demi vie..............................................................................................
X. Élimination Urinaire
X.I.1. Extraction urinaire
X.I.1.a. Filtration glomérulaire........................
X.I.1.b. Sécrétion tubulaire..............................
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Ade et M-A
Petit point sur le métabolisme du paracétamol :
Le paracétamol subit les deux types de transformations :
-85% de la molécule subit d’emblée une glucoconjugaison
-10% de la molécule va être prise en charge par les CYP450 qui vont réaliser une oxydation
au niveau du foie. Il va en résulter un métabolite toxique le NAPQ1, qui n’a aucune
conséquence lorsqu’il est présent en faible quantité car il sera éliminé par une enzyme : la
glutathion transférase. Cette enzyme est en stock dans l’organisme mais s’il devient
insuffisant, le métabolite va s’accumuler dans l’organisme et devenir toxique. Ce qui va se
manifester par la création de liaisons covalentes au niveau hépatique et engendrer une
nécrose qui peut rapidement être mortelle. Il est donc important de respecter les posologies
du paracétamol.
XI. MODIFICATIONS DU MÉTABOLISME DES
MÉDICAMENTS
→ Ces modifications expliquent les variabilités de réponses à un traitement. Il est important de les
étudier surtout quand elles mènent à une toxicité ou une inefficacité.
XI.1. Modifications physiologiques
L'âge :
-Chez les nouveau-nés et nourrisson (1an) il y a une diminution du métabolisme car il y a une
immaturité enzymatique donc moins bonne élimination du médicament
→ risque accumulation
-Les personnes âgées subissent un ralentissement du métabolisme dû à la diminution du
poids des organes et un fonctionnement réduit du foie. (diminution phase 1)
XI.2. Polymorphisme génétique
Différence de séquence : variation allélique, il faut une différence de fréquence supérieure à
1% dans la population.
Variabilités génétiques dans la population dans la réponse aux médicaments :
→ Pharmacogénétique
→ adapter la thérapeutique : choisir un médicament pour lequel son métabolisme n’utilise pas telle
ou telle enzyme
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Polymorphisme génétique et risque associes :
Mécanisme Conséquences Conséquences
fonctionnelles
risques
duplication Augmentation action
enzymatique
Augmentation
métabolisation
Inefficacité ou toxicité
délétion Absence d'enzymes Absence de
métabolisation
Toxicité (le
médicament
s’accumule donc il
n’est pas éliminé)
mutation Action enzymatique
réduite
Métabolisation réduite toxicité
Polymorphisme d'ordre pharmacocinétique :
XI.2.a. Polymorphisme des CYP
Les isoformes les plus impliqués : CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP 2B6
→ nécessité d'identifier les modifications des processus de métabolisations des médicaments
→ Étude pour identifier les métaboliseurs inhabituels au sein des patients
Polymorphisme CYP 2D6 : polymorphisme d'hydroxylation (debrisoquine (anti hypertenseur),
spartéine),
3 phénotypes : métaboliseurs rapides (absence d’effet thérapeutique car baisse du temps de présence
sous sa forme active) ou intermédiaires ou lents (accumulation du médicament) (5 à 10% de la
population caucasienne).
→ Conséquences cliniques (risque de toxicité ou d'effets indésirables ou absence d'effet
thérapeutique).
Polymorphisme CYP 2C9 : 1 à 3% des métaboliseurs lents dans la population causasienne
Polymorphisme CYP 2C19 : 3 à 5% des métaboliseurs lents dans la population causasienne
15 à 20% des métaboliseurs lents dans la population asiatique
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XI.2.b. Polymorphisme d’acétylation des médicaments
Étudié chez des patients traités par isoniazide (antituberculeux) métabolisé en acétyl-
isoniazide par une N-acétyltransférase.
On peut diviser la population en acétyleurs lents et acétyleurs rapides. Différence génétique qui
touche la capacité de transformation de la molécule grâce à la N-acétyltransférase.
Les deux groupes d’acétyleurs sont répartis différemment selon l’appartenance ethnique (il y a plus
de rapide chez les esquimaux comme pour les japonais cependant c’est l’inverse pour les
polynésiens).
Il est donc important d’identifier à quel type de patient on à faire avant de donner un traitement.
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Conséquences cliniques :
– Acétyleur lent : augmentation des effets indésirables et toxiques (neurologiques) par surdosage car
la molécule est non métabolisée.
– Acétyleur rapide : diminution de l'effet thérapeutique (métabolisée trop rapidement) et /ou
métabolite réactif et toxique (hépatotoxicité).
On va déterminer l'indice d'acétylation (I3) du patient :
I3 = (C3 + 0,6) / dose (mg/kg)
C3= concentration plasmatique a la troisième heure après administration par voie orale en μg/ml ou
mg/L.
I3 < 0,45 acétyleur rapide
I3 > 0,65 acétyleur lent
dose quotidienne (mg/24H) = poids [kg x (0,6 + C3)] / I3 = poids kg x 0,6 + 1,5 / I3
C3 recommandée = 1,5 μg/ml au bout de trois heures
XI.2.c. Autre exemple
Déficit en cholinestérase
Suxamethonium (pour intervention chirurgicale, utilisé comme myorelaxant) : action brève par
métabolisation par des cholinestérases plasmatiques et hépatiques prise en charge rapidement.
Mais certain patient possède une forme anormale de pseudo cholinestérase, qui ne va pas avoir le
bon rôle : 1/25000 → métabolisme lent → curarisation prolongée, et atteinte au muscle respiratoire
donc on utilise se médicaments accompagné d’un appareil respiratoire.
XI.3. Interactions médicamenteuses
Deux cas : induction et inhibition enzymatique
XI.3.a. L'induction enzymatique :
Caractéristiques :
- Augmentation quantitative et qualitative des CYP
- Effet inducteur peu spécifique (une même molécule peut faire l'induction enzymatique de
plusieurs molécules)
- Effet progressif (max en 10 – 15 jours pour la mise en place et la synthèse de nouvelles enzymes)
- Effet lentement réversible
- Saturable
- Concerne uniquement les enzymes tissulaires (car elles seules sont inductibles)
L'effet inducteur peut se manifester sur le médicament lui-même (barbiturique) = auto induction
enzymatique.
Elle peut se manifester sur le médicament injecté simultanément = médicament co administré
→diminution concentration plasmatique d’un des médicaments, de même que son activité car il sera
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