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Endocrinologie et maladies cardiovasculaires
● F. Berthezene*
Points forts
■ L’incidence et la prévalence du diabète augmentent de
façon importante dans le monde. On estime qu’en 2010
plus de 220 millions de personnes présenteront un diabète.
■ Une activité physique régulière associée à un suivi dié-
tétique peut, chez des personnes prédisposées, diminuer
de plus de 50 % le risque de survenue d’un diabète.
■ Plusieurs études ont montré que la mise en place d’un
traitement œstrogénique de la ménopause chez des
femmes coronariennes pouvait entraîner, la première
année, une recrudescence de la morbi-mortalité cardiovasculaire.
■ Des recommandations concernant le traitement hormonal substitutif de la ménopause et le risque cardiovasculaire ont été publiées par l’AHA. L’analyse fine du rapport
bénéfices/risques et la préférence de la femme sont des
éléments essentiels à prendre en compte avant la mise en
place de cette thérapeutique.
DIABÈTE ET COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES
Un symposium organisé par l’American Heart Association (AHA)
et la Société asiatique de cardiologie a été consacré à l’augmentation
de la prévalence du diabète et de ses complications cardiovasculaires. Celle-ci est constatée partout dans le monde parallèlement
à l’augmentation du nombre de personnes en surpoids (index de
masse corporelle entre 25 et 30) ou présentant une obésité (index
* Hôpital Édouard-Herriot, Lyon.
40
de masse corporelle supérieur à 30). Aux États-Unis, cela est net
aussi bien chez l’homme que chez la femme (figure 1). L’augmentation de la prévalence du diabète est aussi fonction de l’ethnie, plus importante chez les Hispaniques puis chez les Noirs,
avec le taux le plus faible pour les Blancs non hispaniques
(figure 2). La même constatation a été faite en Asie. Au Japon,
la prévalence de l’obésité est passée de 7,5 % en 1950 à 26,5 %
en 1995. En extrapolant, les épidémiologistes pensent qu’il y aura
dans le monde, en 2010, plus de 220 millions de personnes présentant un diabète. Cela explique pourquoi le nombre de communications à l’AHA concernant cette maladie a été multiplié
par cinq depuis 1994.
Dans l’étude des infirmières américaines portant sur
84 941 femmes de 1980 à 1996, 3 300 nouveaux cas de diabète
de type 2 on été découverts, le surpoids ou l’obésité étant les
marqueurs prédictifs les plus performants de l’apparition de ce
diabète. La sédentarité, une alimentation pauvre en fibres et
riche en acides gras saturés, un tabagisme et l’absence de prise
d’alcool dans l’alimentation étaient des éléments associés de
façon significative au risque de diabète (N Engl J Med 2001 ;
345 : 790-7).
La majorité des présentations ont concerné la prévention et le traitement du diabète de type 2 et de ses complications cardiovasculaires.
La plus intéressante est sans doute celle du Diabetes Prevention Program (DPP) réalisée par le NIH et présentée juste avant
l’AHA. Dans cet essai, 3 234 personnes ayant une intolérance
au glucose et âgées de 25 à 85 ans ont été randomisées en trois
groupes. Dans l’un ont été institués des changements intensifs
du mode de vie, avec une augmentation de l’activité physique
à au moins 150 minutes par semaine et un régime diététique
personnalisé avec, comme objectif, une perte de 7 % du poids
initial. Le second groupe recevait des consignes “molles” habituelles plus un placebo. Dans le troisième groupe était administrée de la metformine 850 mg deux fois par jour. Après trois
ans, 29 % du groupe standard avait développé un diabète ;
celui-ci n’était apparu que dans 14 % des cas dans le groupe
avec exercice et régime intensif et dans 22 % des cas dans le
groupe prenant de la metformine. La réduction relative du passage à la maladie diabétique était de 58 % dans le groupe avec
changement important du mode de vie et de 31 % dans le
groupe metformine, ces différences étant très significatives sur
le plan statistique.
Ces dernières années, de nombreuses études ont montré une perte
de poids stable essentiellement dans le groupe de personnes qui
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Pourcentage de population
70
61,0
60
50
40
30
20
10
0
49,1 55,0 53,2
51,0
41,2 42,2
40,2
1960-62
Hommes
1971-74
Femmes
1976-80
1988-94
Le surpoid est défini par un BMI > 25 kg/m
2
Source : Respective Health Examination Surveys, CDC/NCHS
et American Heart Association
Figure 1. Prévalence ajustée à l’âge du surpoid chez les Américains âgés
de 20 à 74 ans.
Pourcentage de population
12
11,4
10
9,5
7,6
8
6
8,1
5,4
4,7
4
2
0
Hommes
Blancs non hispaniques
Noirs non hispaniques
Américains mexicains
Femmes
Source : "Prevalence of Diabetes, Impaired Fasting Glucose, and Impaired
Glucose Tolerance in US Adults, The Third National Health and Nutrition
Examination Survey, 1988-1994". Diabetes Care 1998 ; 21 : 4.
Figure 2. Prévalence ajustée à l’âge du diabète chez les Américains âgés
de 20 ans et plus.
suivent des consignes diététiques et ont une activité physique
régulière. La difficulté majeure est d’arriver à motiver suffisamment les personnes sédentaires, afin qu’elles aient une activité
physique suffisante pour entraîner des changements métaboliques.
L’activité moyenne nécessaire étant de 120 minutes par semaine
à au moins 50 % de la VO2max, l’abandon progressif des consignes
se voit très fréquemment et implique une éducation continue des
patients. Plusieurs commentaires (impertinents) ont été faits
concernant la durée de l’étude DPP. D’après les auteurs, celle-ci
a été arrêtée au bout de trois ans car les différences entre les
groupes étaient très significatives ; cependant, les consignes d’hygiène de vie étant en général moins bien suivies à partir de
trois ans, on peut se demander si l’effet bénéfique se serait maintenu sur une durée plus longue.
Une HOW to Session a été consacrée à l’activité physique chez
les diabétiques. Initialement, elle concernait uniquement les
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malades présentant une coronaropathie, mais, du fait des résultats du DPP, elle a été élargie à l’ensemble des diabétiques. Des
recommandations ont été publiées par l’American College of
Sport Medicine pour la prise en charge des diabètes de type 2.
Il est recommandé d’effectuer un électrocardiogramme d’effort
chez toute personne présentant un diabète de type 2 et ayant
plus de 35 ans, afin de lui prescrire un exercice physique optimal. Ces recommandations sont pratiquement impossibles à
mettre en place compte tenu du grand nombre de diabétiques.
Il paraît plus réaliste d’encourager tout sujet diabétique à pratiquer une marche à pied quotidienne et de ne réaliser un électrocardiogramme d’effort que dans un petit groupe de patients
motivés et n’ayant pas de complications pouvant s’aggraver
après un exercice physique intensif. En dehors de la coronaropathie, il faut en particulier rechercher une neuropathie végétative, qui peut entraîner une hypotension artérielle post-exercice, et une neuropathie périphérique, responsable d’anomalies
au niveau du pied ; une rétinopathie proliférante non stabilisée
ou une néphropathie peuvent s’aggraver avec un exercice intensif. Il est enfin toujours essentiel de vérifier la glycémie pendant et après l’exercice. Si le diabète est correctement équilibré
et traité par des sulfamides hypoglycémiants et/ou de l’insuline,
le risque d’hypoglycémie est majeur ; inversement, en cas de
déséquilibre du diabète, il peut y avoir une aggravation de l’hyperglycémie avec l’apparition d’une acidocétose après un exercice intensif.
Parmi les traitements oraux du diabète, la metformine a une place
particulière, confortée par les résultats de l’étude DPP. La grande
étude britannique UKPDS avait déjà montré que, chez les diabétiques de type 2 obèses, la prise de metformine en première intention entraînait une réduction significative des événements liés au
diabète.
Les stimulateurs des PPARγ (peroxisome proliferator-activated
receptors) appelés thiazolinedinediones ou glitazones arrivent
sur le marché en Europe. De nombreux travaux ont été présentés, en particulier lors d’un séminaire cardiovasculaire (PPARs
and atherosclerosis). Les glitazones diminuent l’hyperglycémie
de la même manière que les sulfamides ou les biguanides, en
jouant essentiellement sur les PPAR adipocytaires. S. Farmer,
de Boston, a brillamment démontré les diverses étapes intervenant dans la différenciation des fibroblastes en adipocytes sous
l’influence des PPARγ, où interviennent en particulier les
C/EBP α, β, δ, appartenant au groupe des Enhancer binding
proteins. Les glitazones, en augmentant la synthèse des triglycérides par les adipocytes, sont responsables d’un afflux
d’acides gras dans ces cellules, d’une diminution des acides gras
libres plasmatiques et d’une amélioration de l’insulinorésistance, l’effet secondaire le plus gênant étant une prise de poids
de plusieurs kilogrammes.
L’aspect le plus intéressant de ces nouveaux médicaments est sans
doute leurs effets au niveau de l’endothélium et des macrophages
de la paroi artérielle. Il existe des récepteurs PPARγ mais aussi α
(point d’action des fibrates) au niveau des cellules endothéliales.
Leur stimulation semble diminuer le nombre de molécules d’adhésion et la synthèse de PAI1. Dans la paroi artérielle, les récepteurs PPAR sont exprimés dans les macrophages et dans les cellules spumeuses. Leur stimulation a un certain nombre d’effets
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qui peuvent être considérés comme anti-athérogènes : baisse du
recrutement des monocytes au niveau de la paroi artérielle, diminution de la synthèse de TNFα, augmentation de la synthèse des
transporteurs ABC-A1 impliqués dans la voie de retour du cholestérol.
Deux études de prévention cardiovasculaire viennent de débuter
avec ces médicaments.
ŒSTROGÈNES ET ATHÉROSCLÉROSE
La question des relations entre les stéroïdes sexuels et l’athérosclérose n’est toujours pas résolue. Les études épidémiologiques
ont montré que le risque cardiovasculaire était plus bas chez la
femme que chez l’homme tant qu’il existait un fonctionnement
ovarien. Dix ans après la ménopause, le risque augmente chez
la femme, pour atteindre puis dépasser celui de l’homme. De
nombreuses études chez l’animal, réalisées en particulier chez
la souris invalidée pour l’apo E par l’équipe de F. Bayard et de
J.F. Arnal à Toulouse, ont montré que l’administration d’œstradiol empêchait l’apparition d’une athérosclérose. Plusieurs
études épidémiologiques, à l’exception notable de l’étude de Framingham, ont montré que les femmes recevant un traitement
substitutif de la ménopause avaient moins de pathologies coronariennes que celles n’en recevant pas. Il est important de noter
que les femmes avec un traitement substitutif diffèrent en de
nombreux points de celles n’en prenant pas : globalement, elles
ont moins de risque cardiovasculaire et prennent mieux soin de
leur santé.
L’enthousiasme pour le traitement substitutif de la ménopause a
subi un coup d’arrêt en 1998 avec les résultats de l’étude randomisée HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study).
Dans cette étude, 2 763 femmes en prévention secondaire ont reçu
soit un placebo soit des œstrogènes conjugués équins associés à
de l’acétate de médroxyprogestérone. Le suivi à été de 4,1 ans.
Malgré une diminution du cholestérol LDL et une augmentation
du cholestérol HDL sous œstrogènes, l’incidence des maladies
cardiovasculaires a été identique dans les deux groupes avec, pendant la première année, une augmentation de la morbi-mortalité
coronarienne dans le groupe traité.
P. Collins, de Londres, a repris, lors d’un symposium sur estrogens and atherosclerosis, les déductions cliniques que l’on peut
tirer des études épidémiologiques et des essais thérapeutiques
publiés.
L’augmentation du risque coronarien chez les femmes en prévention secondaire pendant la première année qui suit la mise
en place d’un traitement œstrogénique substitutif montrée dans
l’étude HERS a été retrouvée dans au moins trois autres études :
dans la Women Health Initiative, étude actuellement en cours
regroupant 27 000 femmes, l’organisme centralisateur de l’étude
a envoyé à l’ensemble des femmes incluses dans l’essai une
lettre leur indiquant une recrudescence des infarctus du myocarde la première année du traitement, avec une diminution
ensuite.
Dans une étude publiée fin octobre 2001 dans le New England
Journal of Medicine par C.M. Viscoli et al., 664 femmes ménopausées ayant eu récemment un accident ischémique cérébral
ou un accident ischémique transitoire ont été traitées soit par
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œstradiol, soit par placebo pendant 2,8 ans en moyenne. Globalement, la mortalité totale et la récidive des accidents vasculaires cérébraux n’étaient pas influencées par le traitement
œstrogénique, mais, dans le groupe traité, il y avait dès la première année une augmentation du risque d’accident vasculaire
cérébral mortel.
Enfin, en reprenant les résultats de l’étude des infirmières américaines, il est apparu qu’il y avait une augmentation du nombre
d’infarctus du myocarde dans l’année qui suivait la mise en place
du traitement chez les personnes en prévention secondaire.
Il n’y a actuellement pas d’étude disponible en prévention primaire. Les résultats négatifs des études en prévention secondaire
ne proviennent pas, comme cela avait été suggéré, du type d’œstrogène ou de progestatif administré dans l’étude HERS, puisque,
dans l’étude de C.M. Viscoli et al., l’œstradiol per os était utilisé.
Une autre étude utilisant l’œstradiol par voie transdermique associé à la noréthistérone présentée sous forme d’abstract (European
Heart Journal 20-12-212) n’a pas mis en évidence d’effet bénéfique du traitement.
Ces résultats ambigus ont amené à une recrudescence de travaux
sur les diverses actions des œstrogènes. Une partie de ceux-ci ont
été présentés par D. Losordo, de Boston, et E. Levin, de Long
Beach. Au niveau de l’endothélium, les œstrogènes ont de multiples actions qui apparaissent bénéfiques : activation de l’activité NO, action sur le Fas ligand, qui est diminué par le TNFα,
inhibition de l’apoptose cellulaire endothéliale induite par le
TNFα, augmentation de la réendothélisation liée à une augmentation des cellules souches, comme l’a montré l’équipe de
J.F. Arnal. Les œstrogènes agissent en grande partie en se fixant
au niveau d’un récepteur membranaire présent dans les cavéoles,
qui sont ensuite endocytées et recyclées.
Tableau. Résumé des recommandations de l’American Heart
Association concernant le traitement hormonal substitutif de la ménopause et le risque cardiovasculaire.
Prévention secondaire
• Le traitement ne doit pas être débuté chez une femme en prévention
secondaire.
• La décision de continuer ou d’arrêter un traitement chez une femme
présentant une pathologie coronarienne et prenant ce traitement depuis
longtemps doit être basée sur une analyse des rapports bénéfices/risques
et du désir de la patiente.
• Chez une femme présentant un événement coronarien aigu ou immobilisée alors qu’elle prend le traitement hormonal substitutif, il est
prudent d’envisager l’arrêt du traitement ou de prévoir un traitement
prophylactique de la thrombose veineuse.
Prévention primaire
• Des recommandations ne pourront être données qu’avec le résultat des
essais thérapeutiques en cours.
• Il n’y a actuellement pas assez de travaux permettant de suggérer que
le traitement hormonal substitutif doit être entrepris dans le seul but de
prévenir la maladie coronarienne.
• La mise en place et la poursuite d’un traitement hormonal substitutif
doivent être basées sur une analyse du rapport bénéfices/risques en
dehors de la pathologie coronaire et de la préférence de la malade.
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Deux effets des œstrogènes pourraient expliquer, au moins en
partie, les résultats obtenus dans les essais thérapeutiques : la
Lp(a) est, dans les études épidémiologiques, le plus souvent reliée
au risque cardiovasculaire. On sait depuis longtemps que les
œstrogènes diminuent sa concentration. Dans l’étude HERS, une
analyse en sous-groupe tenant compte du niveau de Lp(a) a montré que les femmes qui ont bénéficié, en termes de prévention cardiovasculaire, du traitement œstrogénique étaient celles qui
avaient une concentration élevée de Lp(a).
La protéine C réactive, marqueur inflammatoire d’origine hépatique, est un très bon marqueur du risque d’athérosclérose. Les
œstrogènes augmentent sa concentration. L’inflammation de la
paroi pouvant être impliquée dans la rupture de plaque, l’une des
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hypothèses est que, chez les femmes en prévention secondaire,
l’augmentation de l’état inflammatoire de la paroi sous l’influence
des œstrogènes pourrait entraîner à court terme des accidents
aigus, alors qu’à plus long terme l’athérosclérose diminuerait.
En conclusion, si un faisceau d’arguments va dans le sens d’un
effet protecteur des œstrogènes sur l’athérosclérose, on ne sait
actuellement pas quel type de molécule utiliser et chez quelle
femme pour avoir un effet bénéfique sur le plan cardiovasculaire.
En attendant le résultat de trois études de prévention en cours,
l’essentiel est d’être prudent. Des recommandations viennent
d’être publiées par l’American Heart Association (tableau).
Celles-ci paraissent logiques et devraient être reprises au niveau
de l’Europe.
■
✁
À découper ou à photocopier
Ta r i f
Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules
2 0 0 2
❏ Collectivité .................................................................................
FRANCE / DOM-TOM Europe
à l’attention de ..............................................................................
ÉTRANGER (autre qu’Europe)
❐ 90 € collectivités
❐ 110 € collectivités
(127 $)
Dr, M., Mme, Mlle ...........................................................................
❐ 72 € particuliers
❐ 92 € particuliers
(105 $)
Prénom ..........................................................................................
❐ 45 € étudiants
❐ 65 € étudiants
❏ Particulier ou étudiant
joindre la photocopie de la carte
Pratique : ❏ hospitalière
❏ libérale
(75 $)
❏ autre..........................
Adresse..........................................................................................
POUR RECEVOIR LA RELIURE
❐ 10 € avec un abonnement ou un réabonnement
......................................................................................................
MODE DE PAIEMENT
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