Stratification du risque dans les coronaropathies. Comment reconnaître les malades à risque

MISE AU POINT
10 | La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011
Stratification du risque
dans les coronaropathies.
Comment reconnaître
les malades à risque
de mort subite ?
Risk stratification in patients affected by coronary artery
disease. How identify the sudden cardiac death risk?
V. Probst*
* USIC et centre de référence pour
la prise en charge des maladies
rythmiques héréditaires, institut du
thorax, CHU de Nantes.
L
a mort subite d’origine cardiaque est un
décès inattendu non traumatique consécutif
à une cause cardiaque qui se manifeste par
une brusque perte de connaissance dans l’heure
suivant l’apparition d’éventuels prodromes chez
une personne cliniquement stable. Hippocrate,
400 ans avant J.C., a été le premier à décrire
la mort subite dans Les Aphorismes : “Ceux qui
souffrent de syncopes sévères et répétitives sans
cause démontrée meurent subitement.” Cet apho-
risme aurait pu lui être suggéré par Pheidippides,
coureur grec qui, presque à la même époque, fut
envoyé à Sparte pour chercher des renforts après
le débarquement perse à Marathon, puis envoyé à
Athènes pour annoncer la victoire et qui proclama,
“Réjouissez-vous, nous avons vaincu !”, avant de
s’écrouler d’une mort subite. Le problème n’est
donc pas récent, mais il subsiste toujours puisque
la mort subite est la cause du décès dans 15 à 20 %
des morts naturelles en Europe et aux États-Unis
chez l’adulte et elle représente environ 50 % de
la mortalité chez les patients atteints de maladie
cardiovasculaire (1). La fibrillation ventriculaire
est l’arythmie le plus souvent retrouvée dans ces
cas de mort subite (1). Au cours de ces dernières
années, des progrès importants ont été réalisés
dans la compréhension des mécanismes respon-
sables de ces morts subites, tant sur le plan géné-
tique que sur le plan électrophysiologique, même
si les progrès les plus remarquables ont été faits
dans le cadre de morts subites survenant sans
cardiopathie sous-jacente et de celles liées à des
canalopathies. L’utilisation large des défibrillateurs
en prévention primaire, en particulier en cas de
cardiopathie ischémique, permet actuellement de
prévenir la mort subite chez des sujets n’ayant pas
encore eu de symptôme. Cependant, si l’efficacité
de cette technique ne peut être mise en cause, il
faut tout de même admettre que la plupart des
patients implantés sur les critères actuels ne rece-
vront jamais de choc et ne bénéficieront donc pas
de leur défibrillateur et, surtout, que la grande
majorité des morts subites surviennent chez des
patients qui ne répondent pas aux critères actuels
d’implantation (2).
Il serait donc important de progresser dans l’iden-
tification des patients atteints d’une cardiopa-
thie ischémique et réellement à risque de mort
subite afin, à terme, de pouvoir sélectionner les
meilleurs candidats. Nous n’en sommes pas encore
là, même si des pistes intéressantes existent, et
nous proposons ici une mise à jour des différents
critères pouvant être utilisés pour identifier les
patients à risque dans deux situations différentes,
d’une part le syndrome coronarien aigu et d’autre
part la cardiopathie ischémique chronique.

La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 | 11
Résumé
La mort subite est l’une des complications majeures de la maladie coronaire. Elle peut survenir à tous les
stades de la maladie. Si elle peut marquer l’évolution ultime d’une cardiopathie sévère, elle peut également
survenir chez un patient parfaitement stable par ailleurs. Grâce à l’amélioration constante de la qualité
des défibrillateurs implantables, il est maintenant possible de prévenir la mort subite. Toute la difficulté
repose sur notre capacité à identifier les patients réellement à risque et pour lesquels l’implantation d’un
défibrillateur apportera un réel bénéfice. Dans cette revue, nous allons voir quels sont les outils actuelle-
ment à notre disposition et comment les utiliser.
Mots-clés
Mort subite cardiaque
Syndrome coronarien
aigu
Angor stable
Fibrillation
ventriculaire
Stratification
du risque
Summary
Sudden cardiac death repre-
sents one of the major compli-
cation of coronary artery
disease. Sudden cardiac occurs
most frequently in patients with
severe heart failure but some-
times it can also affect patients
with minor angina and normal
cardiac function. Thanks to the
technical evolution of implant-
able cardiac defibrillators it is
now possible to prevent sudden
cardiac death. However, it
remains extremely difficult to
properly identify patients at
risk whose will really benefit
from the ICD implantation. In
this review, we will present the
different tools now available to
identify the arrhythmic risk and
how to use it to determine the
patients at high risk.
Keywords
Sudden cardiac death
Acute coronary syndrome
Stable angina
Ventricular fibrillation
Risk stratification
Deux situations à risque :
le syndrome coronarien aigu
et la cardiopathie ischémique
chronique
Le syndrome coronarien aigu
Une part importante de la mortalité, en particu-
lier préhospitalière, est liée à la survenue d’une
fibrillation ventriculaire. C’est ce risque de fibrilla-
tion ventriculaire qui a, du moins en grande partie,
justifié la création des SAMU en France. Au quotidien,
dans une unité de soins intensifs, on est toujours
surpris par la survenue d’une fibrillation ventriculaire
chez un patient pour qui la prise en charge de l’in-
farctus semblait ne pas poser de problème. Ce risque
justifie pleinement le conseil aux jeunes internes
de ne jamais dire aux familles qu’il s’agit d’un petit
infarctus. Même si les fibrillations ventriculaires sont
devenues bien plus rares depuis l’utilisation large de
la revascularisation, ce risque pose souvent des cas
de conscience lorsqu’il faut faire sortir le patient des
unités de soins intensifs cardiologiques (USIC), la
surveillance télémétrique étant souvent arrêtée à ce
moment-là. Récemment, des études importantes se
sont penchées sur ce problème et des informations
plus précises sont maintenant disponibles.
L’étude AGNES (Arrythmia Genetics in the NEther-
lands Study), réalisée en Hollande, a recruté
783 patients en phase aiguë d’infarctus et a comparé
412 patients qui ont fait une fibrillation ventriculaire
à 371 patients qui ont fait un infarctus sans fibrilla-
tion ventriculaire (3). L’âge moyen de survenue de
l’infarctus était de 56 ans dans les 2 groupes et les
patients étaient en grande majorité des hommes
(80 %). Il s’agissait d’infarctus antérieur dans
57 % des cas, sans différence entre les 2 groupes.
Les facteurs les plus discriminants pour distinguer
les patients qui allaient faire une fibrillation ventricu-
laire était la notion d’une histoire familiale de mort
subite, l’amplitude du sus-décalage du segment ST
mesuré sur l’ensemble des dérivations sur lesquelles
un sus-décalage était présent et enfin, la présence
d’un diabète, d’une hypercholestérolémie ou d’une
obésité. À partir de cette cohorte de patients, une
analyse génétique a permis d’identifier la présence
d’un Single Nucleotide Polymorphism (SNP) signifi-
cativement lié à la survenue de fibrillation ventricu-
laire. Ce SNP est localisé sur le chromosome 21 en
21q21, à proximité immédiate du gène CXADR qui
code pour un récepteur viral déjà impliqué dans les
myocardites et les cardiomyopathies dilatées et qui
est connu pour être un modulateur de la conduction
électrique (4).
Si, bien évidemment, il est trop tôt pour utiliser
les informations génétiques dans ce domaine au
quotidien, il est probablement d’ores et déjà souhai-
table de penser à interroger les patients, qui font un
infarctus, sur une éventuelle notion de mort subite
familiale et de porter une attention toute particu-
lière à ceux qui ont un sus-décalage du segment ST
très marqué, surtout en présence d’autres facteurs
de risque.
La cardiopathie ischémique chronique
Être capable d’identifier les patients qui subiront
une mort subite parmi l’ensemble des patients suivis
pour une cardiopathie ischémique est probablement
l’une des missions les plus difficiles en cardiologie.
Elle représente pourtant l’un des enjeux les plus
importants compte tenu de l’effet dévastateur
de la survenue d’une mort subite chez un patient
suivi régulièrement et ne posant jusque-là pas de
problème. Dans ce domaine, les études ne manquent
pas et les outils pour essayer de repérer les patients
à risque sont nombreux. Les lignes qui suivent résu-
ment les données les plus notables.
Afin d’espérer être capable d’identifier les patients
à risque, la première étape doit être une bonne
compréhension des mécanismes qui conduisent à
la mort subite. Les études autopsiques ont montré
qu’environ deux tiers des patients qui font une mort
subite ont une athérosclérose coronarienne avec une
rupture récente de plaque, et, chez le tiers restant,
on peut retrouver une séquelle d’infarctus sans signe
récent de rupture de plaque (5). Dans cette deuxième
catégorie de patients, un trouble du rythme ventri-
culaire apparaît comme la cause la plus probable
de la mort subite. Une des grandes questions sera
de comprendre quels sont les mécanismes qui vont
conduire au développement du trouble du rythme

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ventriculaire chez un patient qui avait présenté un
infarctus de nombreuses années auparavant sans
avoir jamais présenté d’arythmie.
Bien sûr, la survenue d’une ischémie myocardique
peut être l’élément déclencheur de l’arythmie mais
de nombreux autres facteurs peuvent également
intervenir. On peut citer les réentrées favorisées
par la fibrose entourant la zone de l’infarctus, l’ac-
tivité déclenchée dans la cicatrice de l’infarctus,
une aggravation de l’insuffisance cardiaque, des
troubles métaboliques ou l’utilisation inappropriée
de médicaments. Enfin, comme pour la phase aiguë
de l’infarctus, des mécanismes génétiques – que nous
détaillerons plus loin –, sont également impliqués.
Outils permettant de prédire
le risque de mort subite
L’ECG 12 dérivations
L’ECG 12 dérivations permet d’obtenir des informa-
tions importantes sur le risque de mort subite (6).
Cependant, la plupart des indices qui seront identi-
fiés en postinfarctus (présence d’un bloc de branche
gauche, durée des QRS, présence d’une hypertrophie
ventriculaire gauche ou d’une dispersion de l’inter-
valle QT) sont plus des marqueurs d’une cardiopathie
sévère elle-même responsable de la mort subite que
d’un risque spécifique de mort subite (7). Cela en
limite l’intérêt à l’heure de l’échographie cardiaque
systématique pour tous les patients. La présence
de QRS fragmentés (avec ou sans QRS élargis) qui
seraient le signe d’anomalies localisées de la conduc-
tion et des cicatrices de l’infarctus pourraient avoir
un intérêt pronostique rythmique (8). Cependant, les
études restent limitées et l’utilisation de ce critère
pour sélectionner les patients devant bénéficier d’un
défibrillateur automatique implantable est encore
trop prématurée.
L’électrocardiogramme amplifié et filtré
(recherche des potentiels tardifs)
Le principe de cette technique est de moyenner et de
filtrer environ 300 QRS afin d’identifier la présence
de potentiels tardifs témoins de zones myocardiques
dépolarisées avec retard qui seraient impliquées
dans la survenue des troubles du rythme ventri-
culaire. Les études sur la valeur de ces potentiels
tardifs pour prédire l’apparition de troubles du
rythme ventriculaire en postinfarctus sont innom-
brables (9, 10). La sensibilité de ce paramètre est très
variable en fonction des études, mais elle apparaît
globalement faible et l’intérêt principal de cette
technique est sa bonne valeur prédictive négative
(autour de 90 %) [9, 10]. Cependant, les situations
dans lesquelles ce test ne peut pas être utilisé sont
nombreuses (bloc de branche, patients avec stimula-
teur, etc.) et les études les plus récentes – c’est-à-dire
à l’heure de la revascularisation large des patients
en phase aiguë d’infarctus –, n’ont pas retrouvé que
ce critère permettait d’identifier correctement les
patients à risque (11, 12). Cependant, si ce test ne
permet pas à lui seul d’identifier les patients à risque,
il pourrait garder une certaine valeur en combinaison
avec les autres critères.
Le holter ECG
Le holter ECG peut être utilisé selon différentes
modalités. La détection de troubles du rythme ventri-
culaire est connue de longue date comme prédictive
d’un risque de mort subite (13, 14). Même dans les
études récentes, à l’ère de la revascularisation large
à la phase aiguë de l’infarctus, la détection de tachy-
cardie ventriculaire non soutenue reste prédictive
d’un risque rythmique augmenté en particulier chez
les patients dont la fonction ventriculaire gauche est
supérieure à 35 % (15). Bien évidemment, l’étude
de la variabilité du rythme cardiaque ou celle de la
turbulence cardiaque peuvent également être utili-
sées, ce qui permet d’évaluer le tonus sympathovagal
dont on connaît l’importance dans le déclenchement
des arythmies ventriculaires.
La variabilité du rythme cardiaque (Heart Rate Varia-
bility [HRV]) peut être estimée par la déviation stan-
dard des intervalles RR au cours de l’enregistrement
du holter. La HRV diminue rapidement à la phase
aiguë d’un infarctus et augmente à nouveau à partir
de la sixième semaine. Ce paramètre est clairement
lié à la mortalité et, en particulier, à la mortalité
rythmique en postinfarctus (16, 17). Il faut cepen-
dant noter que la plupart des études ont été réalisées
avant l’utilisation large de l’angioplastie à la phase
aiguë de l’infarctus et que de nombreux traitements,
comme les bêtabloquants, peuvent modifier ce para-
mètre, ce qui en rend l’utilisation plus complexe en
pratique quotidienne. L’évaluation des turbulences
du rythme cardiaque (Heart Rate Turbulence [HRT])
est un marqueur récemment décrit pour évaluer la
sensibilité du barorécepteur (15). C’est une mesure de
la fluctuation du cycle du battement sinusal suivant

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une extrasystole ventriculaire (16). Chez les patients
sans ou à faible risque de survenue d’arythmies ventri-
culaires graves, il y a une accélération de la fréquence
sinusale suivie d’une décélération du rythme après
une extrasystole ventriculaire. Cette variation du
rythme n’est pas observée chez les patients qui ont
un risque élevé de mort subite. Plusieurs études
récentes, réalisées à l’ère de la revascularisation
large, ont retrouvé une bonne valeur prédictive de
cette mesure chez les patients ayant présenté un
infarctus (17). Il est important de noter que la valeur
prédictive de cette mesure sur le risque de survenue
d’arythmies cardiaques graves est bonne lorsqu’elle
est réalisée entre 10 et 14 semaines après l’infarctus,
alors qu’elle n’a pas de valeur si elle est réalisée entre
2 et 4 semaines (16). Cette mesure semble intéres-
sante, même chez les patients qui ont une fonction
ventriculaire gauche préservée. Cependant, dans une
analyse réalisée a posteriori de l’étude MADIT (Multi-
center Automatic Defibrillator Implantation Trial), mais
uniquement sur une période de holter de 10 minutes,
la HRT ne semble pas être en mesure de prédire le
risque rythmique (18). Cette étude est néanmoins
très différente, car elle a été réalisée chez des patients
ayant présenté un infarctus qui peut être très ancien.
Un autre paramètre peut également être étudié sur
le holter ECG. Il s’agit de l’alternance de l’onde T.
Cette alternance de l’onde T est évaluée battement
à battement et donne un reflet de la dispersion de
la repolarisation qui est connue pour être liée à
des troubles du rythme ventriculaire graves (19).
L’équipe de D.S. Rosenbaum avait initialement
démontré que l’alternance de l’onde T mesurée au
cours d’une stimulation atriale était un prédicateur
indépendant de l’inductibilité de tachycardies ventri-
culaires soutenues (20). L’étude MASTER (Microvolt
T-Wave Alternans Testing for Risk Stratification of
Post-Myocardial Infarction Patients), qui a évalué
l’alternance de l’onde T chez les patients avec une
cardiopathie ischémique et une fonction ventriculaire
gauche supérieure à 30 %, n’avait pas retrouvé que
ce paramètre avait une bonne valeur statistique
pour détecter les patients à risque de survenue
d’arythmies graves (21). En revanche, pour l’étude
ABCD (Alternans Before Cardioverter Defibrillator)
dans laquelle l’alternance de l’onde T était évaluée
avant l’implantation et utilisée pour décider de cette
implantation, ce paramètre est une valeur prédictive
positive de 9 % et une valeur prédictive négative
de 95 % (22). Encore une fois, il faut noter que seule
la moitié des patients inclus dans ces études avait
bénéficié d’une angioplastie, ce qui doit être pris en
compte dans l’exploitation de ces résultats.
L’exploration électrophysiologique
Le principe de l’exploration électrophysiologique
est de pratiquer une stimulation ventriculaire chez
les patients ayant présenté un infarctus afin de
détecter la présence de tachycardies ventriculaires
liées à un mécanisme de réentrée sur la séquelle
d’infarctus en considérant que ces tachycardies
ventriculaires peuvent dégénérer en fibrillations
ventriculaires.
La valeur prédictive de l’exploration électrophy-
siologique est très variable en fonction des études,
probablement en grande partie du fait que les
populations testées sont différentes d’une étude à
l’autre. De plus, dans la plupart des études évaluant
ce paramètre, l’utilisation de bêtabloquants était
loin d’être optimale dans les populations testées.
Le problème principal de cette exploration élec-
trophysiologique est la grande variabilité de la
sensibilité retrouvée dans les différentes études,
puisque celle-ci varie de 28 à 80 % (2). Quoi qu’il en
soit, l’exploration électrophysiologique est encore
présente dans les recommandations pour les indi-
cations d’implantation du défibrillateur chez les
patients ayant une fonction ventriculaire gauche
comprise entre 30 et 35 %. Si la valeur prédictive
de l’exploration électrophysiologique pour déclen-
cher les troubles du rythme ventriculaire ne paraît
pas très bonne, des études plus récentes semblent
en revanche en faveur de cette exploration, mais
cette fois pour rechercher des zones de conduc-
tion lente (23). Des études intéressantes ont été
récemment publiées dans le cadre de la cardiopathie
hypertrophique ou de la dysplasie arythmogène du
ventricule droit.
L’intérêt de l’IRM cardiaque
Au cours de ces dernières années, l’IRM a pris une
place importante dans l’évaluation des cardio pathies.
En effet, cet examen permet de bien visualiser les
zones de fibrose et les cicatrices d’infarctus, ce qui
peut être intéressant dans l’évaluation du pronostic
rythmique (24). L’évaluation de ces zones de fibrose
a déjà été démontrée comme étant un marqueur
intéressant du risque de troubles du rythme
ventriculaire et de choc approprié par le défibrilla-
teur (25, 26). Des études à plus large échelle sont
encore nécessaires pour fonder une indication de la
mise en place d’un défibrillateur sur l’IRM, mais il
y a indéniablement un champ d’évaluation d’intérêt
dans ce domaine.

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Comment reconnaître les malades à risque de mort subite ?
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Les marqueurs génétiques de risque
Des études déjà anciennes ont démontré que le
risque de mort subite d’origine rythmique avait une
composante héréditaire forte (3, 27). Au cours de ces
dernières années, les bases génétiques de ce risque
ont commencé à être identifiées et plusieurs gènes,
comme NOS1AP, les récepteurs bêta-2-adréner-
giques et TGFBR2, ont été impliqués (28-30). Bien
évidemment, il est possible que des polymorphismes
dans des gènes impliqués dans les canalopathies
puissent également jouer un rôle dans la survenue
de troubles du rythme ventriculaire en postinfarctus.
Les nouveaux outils disponibles sur le plan génétique
devraient permettre d’avancer rapidement dans ce
domaine, sous réserve d’être capables de constituer
des cohortes de patients parfaitement phénotypés.
À ce titre, une étude française soutenue par la
Société française de cardiologie actuellement en
cours (Genechoc) a déjà permis le recrutement de
plus de 300 patients.
Conclusion
Le chemin est manifestement encore long avant
que nous soyons réellement capables de prédire le
risque de survenue de mort subite chez les patients
atteints d’une cardiopathie ischémique. Comme
nous l’avons vu, la plupart des examens ont une
assez bonne valeur prédictive négative, mais une
valeur prédictive positive faible. Par conséquent, on
peut raisonnablement prédire les patients à faible
risque d’accident rythmique, mais il est beaucoup
plus difficile d’identifier ceux qui sont à risque élevé.
Indubitablement, aucun examen n’est suffisant en
soi. Il faudrait donc parvenir à combiner ces différents
examens depuis la fonction ventriculaire gauche en
échographie, la présence de fibrose à l’IRM, les diffé-
rentes informations fournies par le holter et, éven-
tuellement, les polymorphismes génétiques pour
finalement déterminer un score de risque devant
motiver l’implantation d’un défibrillateur. Enfin,
une des principales difficultés est d’être capable de
différencier le cas d’une mort subite survenant chez
un patient ayant une cardiopathie très sévère et qui,
de toute façon, décédera rapidement d’insuffisance
cardiaque, du cas du patient stable hémodynamique-
ment, qui bénéficiera de nombreuses années de vie
dans de bonnes conditions si l’on parvient à lui éviter
la mort subite. Toutes les études étant réalisées sur
des durées trop courtes, elles ne permettront d’iden-
tifier que la première catégorie de patients. Il est
donc probable que les indications d’implantation
de défibrillateur actuelles essentiellement fondées
sur la fonction ventriculaire gauche sélectionnent
principalement des patients ayant une insuffisance
cardiaque sévère, qui certes vont recevoir des chocs
appropriés sur une période de suivi relativement
courte mais qui vont également probablement
rapidement décéder après ces chocs de défaillance
hémodynamique. L’enjeu des prochaines années
sera d’être capable de mener des études sur le long
terme (au moins 5 à 10 ans) dont l’objectif principal
ne sera plus la fréquence des chocs appropriés mais
le nombre d’années de vie gagnées. ■
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Retrouvez l’intégralité
des références
bibliographiques sur le
site : www.edimark.fr