MISE AU POINT Stratification du risque dans les coronaropathies. Comment reconnaître les malades à risque de mort subite ? Risk stratification in patients affected by coronary artery disease. How identify the sudden cardiac death risk? V. Probst* L * USIC et centre de référence pour la prise en charge des maladies rythmiques héréditaires, institut du thorax, CHU de Nantes. a mort subite d’origine cardiaque est un décès inattendu non traumatique consécutif à une cause cardiaque qui se manifeste par une brusque perte de connaissance dans l’heure suivant l’apparition d’éventuels prodromes chez une personne cliniquement stable. Hippocrate, 400 ans avant J.C., a été le premier à décrire la mort subite dans Les Aphorismes : “Ceux qui souffrent de syncopes sévères et répétitives sans cause démontrée meurent subitement.” Cet aphorisme aurait pu lui être suggéré par Pheidippides, coureur grec qui, presque à la même époque, fut envoyé à Sparte pour chercher des renforts après le débarquement perse à Marathon, puis envoyé à Athènes pour annoncer la victoire et qui proclama, “Réjouissez-vous, nous avons vaincu !”, avant de s’écrouler d’une mort subite. Le problème n’est donc pas récent, mais il subsiste toujours puisque la mort subite est la cause du décès dans 15 à 20 % des morts naturelles en Europe et aux États-Unis chez l’adulte et elle représente environ 50 % de la mortalité chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire (1). La fibrillation ventriculaire est l’arythmie le plus souvent retrouvée dans ces cas de mort subite (1). Au cours de ces dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes responsables de ces morts subites, tant sur le plan géné- 10 | La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 tique que sur le plan électrophysiologique, même si les progrès les plus remarquables ont été faits dans le cadre de morts subites survenant sans cardiopathie sous-jacente et de celles liées à des canalopathies. L’utilisation large des défibrillateurs en prévention primaire, en particulier en cas de cardiopathie ischémique, permet actuellement de prévenir la mort subite chez des sujets n’ayant pas encore eu de symptôme. Cependant, si l’efficacité de cette technique ne peut être mise en cause, il faut tout de même admettre que la plupart des patients implantés sur les critères actuels ne recevront jamais de choc et ne bénéficieront donc pas de leur défibrillateur et, surtout, que la grande majorité des morts subites surviennent chez des patients qui ne répondent pas aux critères actuels d’implantation (2). Il serait donc important de progresser dans l’identification des patients atteints d’une cardiopathie ischémique et réellement à risque de mort subite afin, à terme, de pouvoir sélectionner les meilleurs candidats. Nous n’en sommes pas encore là, même si des pistes intéressantes existent, et nous proposons ici une mise à jour des différents critères pouvant être utilisés pour identifier les patients à risque dans deux situations différentes, d’une part le syndrome coronarien aigu et d’autre part la cardiopathie ischémique chronique. Résumé Mots-clés La mort subite est l’une des complications majeures de la maladie coronaire. Elle peut survenir à tous les stades de la maladie. Si elle peut marquer l’évolution ultime d’une cardiopathie sévère, elle peut également survenir chez un patient parfaitement stable par ailleurs. Grâce à l’amélioration constante de la qualité des défibrillateurs implantables, il est maintenant possible de prévenir la mort subite. Toute la difficulté repose sur notre capacité à identifier les patients réellement à risque et pour lesquels l’implantation d’un défibrillateur apportera un réel bénéfice. Dans cette revue, nous allons voir quels sont les outils actuellement à notre disposition et comment les utiliser. Mort subite cardiaque Syndrome coronarien aigu Angor stable Fibrillation ventriculaire Stratification du risque Deux situations à risque : le syndrome coronarien aigu et la cardiopathie ischémique chronique Le syndrome coronarien aigu Une part importante de la mortalité, en particulier préhospitalière, est liée à la survenue d’une fibrillation ventriculaire. C’est ce risque de fibrillation ventriculaire qui a, du moins en grande partie, justifié la création des SAMU en France. Au quotidien, dans une unité de soins intensifs, on est toujours surpris par la survenue d’une fibrillation ventriculaire chez un patient pour qui la prise en charge de l’infarctus semblait ne pas poser de problème. Ce risque justifie pleinement le conseil aux jeunes internes de ne jamais dire aux familles qu’il s’agit d’un petit infarctus. Même si les fibrillations ventriculaires sont devenues bien plus rares depuis l’utilisation large de la revascularisation, ce risque pose souvent des cas de conscience lorsqu’il faut faire sortir le patient des unités de soins intensifs cardiologiques (USIC), la surveillance télémétrique étant souvent arrêtée à ce moment-là. Récemment, des études importantes se sont penchées sur ce problème et des informations plus précises sont maintenant disponibles. L’étude AGNES (Arrythmia Genetics in the NEtherlands Study), réalisée en Hollande, a recruté 783 patients en phase aiguë d’infarctus et a comparé 412 patients qui ont fait une fibrillation ventriculaire à 371 patients qui ont fait un infarctus sans fibrillation ventriculaire (3). L’âge moyen de survenue de l’infarctus était de 56 ans dans les 2 groupes et les patients étaient en grande majorité des hommes (80 %). Il s’agissait d’infarctus antérieur dans 57 % des cas, sans différence entre les 2 groupes. Les facteurs les plus discriminants pour distinguer les patients qui allaient faire une fibrillation ventriculaire était la notion d’une histoire familiale de mort subite, l’amplitude du sus-décalage du segment ST mesuré sur l’ensemble des dérivations sur lesquelles un sus-décalage était présent et enfin, la présence d’un diabète, d’une hypercholestérolémie ou d’une obésité. À partir de cette cohorte de patients, une analyse génétique a permis d’identifier la présence d’un Single Nucleotide Polymorphism (SNP) significativement lié à la survenue de fibrillation ventriculaire. Ce SNP est localisé sur le chromosome 21 en 21q21, à proximité immédiate du gène CXADR qui code pour un récepteur viral déjà impliqué dans les myocardites et les cardiomyopathies dilatées et qui est connu pour être un modulateur de la conduction électrique (4). Si, bien évidemment, il est trop tôt pour utiliser les informations génétiques dans ce domaine au quotidien, il est probablement d’ores et déjà souhaitable de penser à interroger les patients, qui font un infarctus, sur une éventuelle notion de mort subite familiale et de porter une attention toute particulière à ceux qui ont un sus-décalage du segment ST très marqué, surtout en présence d’autres facteurs de risque. La cardiopathie ischémique chronique Être capable d’identifier les patients qui subiront une mort subite parmi l’ensemble des patients suivis pour une cardiopathie ischémique est probablement l’une des missions les plus difficiles en cardiologie. Elle représente pourtant l’un des enjeux les plus importants compte tenu de l’effet dévastateur de la survenue d’une mort subite chez un patient suivi régulièrement et ne posant jusque-là pas de problème. Dans ce domaine, les études ne manquent pas et les outils pour essayer de repérer les patients à risque sont nombreux. Les lignes qui suivent résument les données les plus notables. Afin d’espérer être capable d’identifier les patients à risque, la première étape doit être une bonne compréhension des mécanismes qui conduisent à la mort subite. Les études autopsiques ont montré qu’environ deux tiers des patients qui font une mort subite ont une athérosclérose coronarienne avec une rupture récente de plaque, et, chez le tiers restant, on peut retrouver une séquelle d’infarctus sans signe récent de rupture de plaque (5). Dans cette deuxième catégorie de patients, un trouble du rythme ventriculaire apparaît comme la cause la plus probable de la mort subite. Une des grandes questions sera de comprendre quels sont les mécanismes qui vont conduire au développement du trouble du rythme Summary Sudden cardiac death represents one of the major complication of coronary artery disease. Sudden cardiac occurs most frequently in patients with severe heart failure but sometimes it can also affect patients with minor angina and normal cardiac function. Thanks to the technical evolution of implantable cardiac defibrillators it is now possible to prevent sudden cardiac death. However, it remains extremely difficult to properly identify patients at risk whose will really benefit from the ICD implantation. In this review, we will present the different tools now available to identify the arrhythmic risk and how to use it to determine the patients at high risk. Keywords Sudden cardiac death Acute coronary syndrome Stable angina Ventricular fibrillation Risk stratification La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 | 11 MISE AU POINT Stratification du risque dans les coronaropathies. Comment reconnaître les malades à risque de mort subite ? ventriculaire chez un patient qui avait présenté un infarctus de nombreuses années auparavant sans avoir jamais présenté d’arythmie. Bien sûr, la survenue d’une ischémie myocardique peut être l’élément déclencheur de l’arythmie mais de nombreux autres facteurs peuvent également intervenir. On peut citer les réentrées favorisées par la fibrose entourant la zone de l’infarctus, l’activité déclenchée dans la cicatrice de l’infarctus, une aggravation de l’insuffisance cardiaque, des troubles métaboliques ou l’utilisation inappropriée de médicaments. Enfin, comme pour la phase aiguë de l’infarctus, des mécanismes génétiques – que nous détaillerons plus loin –, sont également impliqués. Outils permettant de prédire le risque de mort subite L’ECG 12 dérivations L’ECG 12 dérivations permet d’obtenir des informations importantes sur le risque de mort subite (6). Cependant, la plupart des indices qui seront identifiés en postinfarctus (présence d’un bloc de branche gauche, durée des QRS, présence d’une hypertrophie ventriculaire gauche ou d’une dispersion de l’intervalle QT) sont plus des marqueurs d’une cardiopathie sévère elle-même responsable de la mort subite que d’un risque spécifique de mort subite (7). Cela en limite l’intérêt à l’heure de l’échographie cardiaque systématique pour tous les patients. La présence de QRS fragmentés (avec ou sans QRS élargis) qui seraient le signe d’anomalies localisées de la conduction et des cicatrices de l’infarctus pourraient avoir un intérêt pronostique rythmique (8). Cependant, les études restent limitées et l’utilisation de ce critère pour sélectionner les patients devant bénéficier d’un défibrillateur automatique implantable est encore trop prématurée. L’électrocardiogramme amplifié et filtré (recherche des potentiels tardifs) Le principe de cette technique est de moyenner et de filtrer environ 300 QRS afin d’identifier la présence de potentiels tardifs témoins de zones myocardiques dépolarisées avec retard qui seraient impliquées dans la survenue des troubles du rythme ventriculaire. Les études sur la valeur de ces potentiels tardifs pour prédire l’apparition de troubles du 12 | La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 rythme ventriculaire en postinfarctus sont innombrables (9, 10). La sensibilité de ce paramètre est très variable en fonction des études, mais elle apparaît globalement faible et l’intérêt principal de cette technique est sa bonne valeur prédictive négative (autour de 90 %) [9, 10]. Cependant, les situations dans lesquelles ce test ne peut pas être utilisé sont nombreuses (bloc de branche, patients avec stimulateur, etc.) et les études les plus récentes – c’est-à-dire à l’heure de la revascularisation large des patients en phase aiguë d’infarctus –, n’ont pas retrouvé que ce critère permettait d’identifier correctement les patients à risque (11, 12). Cependant, si ce test ne permet pas à lui seul d’identifier les patients à risque, il pourrait garder une certaine valeur en combinaison avec les autres critères. Le holter ECG Le holter ECG peut être utilisé selon différentes modalités. La détection de troubles du rythme ventriculaire est connue de longue date comme prédictive d’un risque de mort subite (13, 14). Même dans les études récentes, à l’ère de la revascularisation large à la phase aiguë de l’infarctus, la détection de tachycardie ventriculaire non soutenue reste prédictive d’un risque rythmique augmenté en particulier chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche est supérieure à 35 % (15). Bien évidemment, l’étude de la variabilité du rythme cardiaque ou celle de la turbulence cardiaque peuvent également être utilisées, ce qui permet d’évaluer le tonus sympathovagal dont on connaît l’importance dans le déclenchement des arythmies ventriculaires. La variabilité du rythme cardiaque (Heart Rate Variability [HRV]) peut être estimée par la déviation standard des intervalles RR au cours de l’enregistrement du holter. La HRV diminue rapidement à la phase aiguë d’un infarctus et augmente à nouveau à partir de la sixième semaine. Ce paramètre est clairement lié à la mortalité et, en particulier, à la mortalité rythmique en postinfarctus (16, 17). Il faut cependant noter que la plupart des études ont été réalisées avant l’utilisation large de l’angioplastie à la phase aiguë de l’infarctus et que de nombreux traitements, comme les bêtabloquants, peuvent modifier ce paramètre, ce qui en rend l’utilisation plus complexe en pratique quotidienne. L’évaluation des turbulences du rythme cardiaque (Heart Rate Turbulence [HRT]) est un marqueur récemment décrit pour évaluer la sensibilité du barorécepteur (15). C’est une mesure de la fluctuation du cycle du battement sinusal suivant MISE AU POINT une extrasystole ventriculaire (16). Chez les patients sans ou à faible risque de survenue d’arythmies ventriculaires graves, il y a une accélération de la fréquence sinusale suivie d’une décélération du rythme après une extrasystole ventriculaire. Cette variation du rythme n’est pas observée chez les patients qui ont un risque élevé de mort subite. Plusieurs études récentes, réalisées à l’ère de la revascularisation large, ont retrouvé une bonne valeur prédictive de cette mesure chez les patients ayant présenté un infarctus (17). Il est important de noter que la valeur prédictive de cette mesure sur le risque de survenue d’arythmies cardiaques graves est bonne lorsqu’elle est réalisée entre 10 et 14 semaines après l’infarctus, alors qu’elle n’a pas de valeur si elle est réalisée entre 2 et 4 semaines (16). Cette mesure semble intéressante, même chez les patients qui ont une fonction ventriculaire gauche préservée. Cependant, dans une analyse réalisée a posteriori de l’étude MADIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial), mais uniquement sur une période de holter de 10 minutes, la HRT ne semble pas être en mesure de prédire le risque rythmique (18). Cette étude est néanmoins très différente, car elle a été réalisée chez des patients ayant présenté un infarctus qui peut être très ancien. Un autre paramètre peut également être étudié sur le holter ECG. Il s’agit de l’alternance de l’onde T. Cette alternance de l’onde T est évaluée battement à battement et donne un reflet de la dispersion de la repolarisation qui est connue pour être liée à des troubles du rythme ventriculaire graves (19). L’équipe de D.S. Rosenbaum avait initialement démontré que l’alternance de l’onde T mesurée au cours d’une stimulation atriale était un prédicateur indépendant de l’inductibilité de tachycardies ventriculaires soutenues (20). L’étude MASTER (Microvolt T-Wave Alternans Testing for Risk Stratification of Post-Myocardial Infarction Patients), qui a évalué l’alternance de l’onde T chez les patients avec une cardiopathie ischémique et une fonction ventriculaire gauche supérieure à 30 %, n’avait pas retrouvé que ce paramètre avait une bonne valeur statistique pour détecter les patients à risque de survenue d’arythmies graves (21). En revanche, pour l’étude ABCD (Alternans Before Cardioverter Defibrillator) dans laquelle l’alternance de l’onde T était évaluée avant l’implantation et utilisée pour décider de cette implantation, ce paramètre est une valeur prédictive positive de 9 % et une valeur prédictive négative de 95 % (22). Encore une fois, il faut noter que seule la moitié des patients inclus dans ces études avait bénéficié d’une angioplastie, ce qui doit être pris en compte dans l’exploitation de ces résultats. L’exploration électrophysiologique Le principe de l’exploration électrophysiologique est de pratiquer une stimulation ventriculaire chez les patients ayant présenté un infarctus afin de détecter la présence de tachycardies ventriculaires liées à un mécanisme de réentrée sur la séquelle d’infarctus en considérant que ces tachycardies ventriculaires peuvent dégénérer en fibrillations ventriculaires. La valeur prédictive de l’exploration électrophysiologique est très variable en fonction des études, probablement en grande partie du fait que les populations testées sont différentes d’une étude à l’autre. De plus, dans la plupart des études évaluant ce paramètre, l’utilisation de bêtabloquants était loin d’être optimale dans les populations testées. Le problème principal de cette exploration électrophysiologique est la grande variabilité de la sensibilité retrouvée dans les différentes études, puisque celle-ci varie de 28 à 80 % (2). Quoi qu’il en soit, l’exploration électrophysiologique est encore présente dans les recommandations pour les indications d’implantation du défibrillateur chez les patients ayant une fonction ventriculaire gauche comprise entre 30 et 35 %. Si la valeur prédictive de l’exploration électrophysiologique pour déclencher les troubles du rythme ventriculaire ne paraît pas très bonne, des études plus récentes semblent en revanche en faveur de cette exploration, mais cette fois pour rechercher des zones de conduction lente (23). Des études intéressantes ont été récemment publiées dans le cadre de la cardiopathie hypertrophique ou de la dysplasie arythmogène du ventricule droit. L’intérêt de l’IRM cardiaque Au cours de ces dernières années, l’IRM a pris une place importante dans l’évaluation des cardio­pathies. En effet, cet examen permet de bien visualiser les zones de fibrose et les cicatrices d’infarctus, ce qui peut être intéressant dans l’évaluation du pronostic rythmique (24). L’évaluation de ces zones de fibrose a déjà été démontrée comme étant un marqueur intéressant du risque de troubles du rythme ventriculaire et de choc approprié par le défibrillateur (25, 26). Des études à plus large échelle sont encore nécessaires pour fonder une indication de la mise en place d’un défibrillateur sur l’IRM, mais il y a indéniablement un champ d’évaluation d’intérêt dans ce domaine. La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 | 13 MISE AU POINT Références bibliographiques 1. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001;345:1473-82. 2. Buxton AE. Risk stratification for sudden death in patients with coronary artery disease. Heart Rhythm 2009;6:836-47. 3. Dekker LR, Bezzina CR, Henriques JP et al. Familial sudden death is an important risk factor for primary ventricular fibrillation: a case-control study in acute myocardial infarction patients. Circulation 2006;114:1140-5. 4. Bezzina CR, Pazoki R, Bardai A et al. Genome-wide association study identifies a susceptibility locus at 21q21 for ventricular fibrillation in acute myocardial infarction. Nat Genet 2010;42:688-91. 5. Myerburg RJ. Sudden cardiac death: exploring the limits of our knowledge. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:369-81. 6. Lanza GA. The electrocardiogram as a prognostic tool for predicting major cardiac events. Prog Cardiovasc Dis 2007;50:87-111. 7. Malik M, Batchvarov VN. Measurement, interpretation and clinical potential of QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2000;36:1749-66. Retrouvez l’intégralité des références bibliographiques sur le site : www.edimark.fr Stratification du risque dans les coronaropathies. Comment reconnaître les malades à risque de mort subite ? Les marqueurs génétiques de risque Des études déjà anciennes ont démontré que le risque de mort subite d’origine rythmique avait une composante héréditaire forte (3, 27). Au cours de ces dernières années, les bases génétiques de ce risque ont commencé à être identifiées et plusieurs gènes, comme NOS1AP, les récepteurs bêta-2-adrénergiques et TGFBR2, ont été impliqués (28-30). Bien évidemment, il est possible que des polymorphismes dans des gènes impliqués dans les canalopathies puissent également jouer un rôle dans la survenue de troubles du rythme ventriculaire en postinfarctus. Les nouveaux outils disponibles sur le plan génétique devraient permettre d’avancer rapidement dans ce domaine, sous réserve d’être capables de constituer des cohortes de patients parfaitement phénotypés. À ce titre, une étude française soutenue par la Société française de cardiologie actuellement en cours (Genechoc) a déjà permis le recrutement de plus de 300 patients. Conclusion Le chemin est manifestement encore long avant que nous soyons réellement capables de prédire le risque de survenue de mort subite chez les patients atteints d’une cardiopathie ischémique. Comme nous l’avons vu, la plupart des examens ont une assez bonne valeur prédictive négative, mais une valeur prédictive positive faible. Par conséquent, on peut raisonnablement prédire les patients à faible 14 | La Lettre du Cardiologue • n° 446 - juin 2011 risque d’accident rythmique, mais il est beaucoup plus difficile d’identifier ceux qui sont à risque élevé. Indubitablement, aucun examen n’est suffisant en soi. Il faudrait donc parvenir à combiner ces différents examens depuis la fonction ventriculaire gauche en échographie, la présence de fibrose à l’IRM, les différentes informations fournies par le holter et, éventuellement, les polymorphismes génétiques pour finalement déterminer un score de risque devant motiver l’implantation d’un défibrillateur. Enfin, une des principales difficultés est d’être capable de différencier le cas d’une mort subite survenant chez un patient ayant une cardiopathie très sévère et qui, de toute façon, décédera rapidement d’insuffisance cardiaque, du cas du patient stable hémodynamiquement, qui bénéficiera de nombreuses années de vie dans de bonnes conditions si l’on parvient à lui éviter la mort subite. Toutes les études étant réalisées sur des durées trop courtes, elles ne permettront d’identifier que la première catégorie de patients. Il est donc probable que les indications d’implantation de défibrillateur actuelles essentiellement fondées sur la fonction ventriculaire gauche sélectionnent principalement des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, qui certes vont recevoir des chocs appropriés sur une période de suivi relativement courte mais qui vont également probablement rapidement décéder après ces chocs de défaillance hémodynamique. L’enjeu des prochaines années sera d’être capable de mener des études sur le long terme (au moins 5 à 10 ans) dont l’objectif principal ne sera plus la fréquence des chocs appropriés mais le nombre d’années de vie gagnées. ■ Stratificationdurisquedans les coronaropathies.Commentreconnaîtreles maladesàrisquedemortsubite ? MISE AU POINT Références bibliographiques 1. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001;345:1473-82. 2. Buxton AE. Risk stratification for sudden death in patients with coronary artery disease. Heart Rhythm 2009;6:836-47. 3. Dekker LR, Bezzina CR, Henriques JP et al. Familial sudden death is an important risk factor for primary ventricular fibrillation: a case-control study in acute myocardial infarction patients. Circulation 2006;114:1140-5. 4. Bezzina CR, Pazoki R, Bardai A et al. Genome-wide association study identifies a susceptibility locus at 21q21 for ventricular fibrillation in acute myocardial infarction. Nat Genet 2010;42:688-91. 5. Myerburg RJ. Sudden cardiac death: exploring the limits of our knowledge. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:369-81. 6. Lanza GA. The electrocardiogram as a prognostic tool for predicting major cardiac events. Prog Cardiovasc Dis 2007;50:87-111. 7. Malik M, Batchvarov VN. Measurement, interpretation and clinical potential of QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2000;36:1749-66. 8. Das MK, Saha C, El Masry H, Peng J et al. Fragmented QRS on a 12-lead ECG: a predictor of mortality and cardiac events in patients with coronary artery disease. Heart Rhythm 2007;4:1385-92. 9. Kuchar DL, Thorburn CW, Sammel NL. Late potentials detected after myocardial infarction: natural history and prognostic significance. Circulation 1986;74:1280-9. 10. Hartikainen JE, Malik M, Staunton A, Poloniecki J, Camm AJ. 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