L Vaccination thérapeutique dans les cancers du col utérin DOssIeR ThÉmATIque

492 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du col de l’utérus
Vaccination thérapeutique
dans les cancers du col utérin
Therapeutic vaccines in cervical cancer
J. Michels*, P. Pautier**, C. Lhommé**
* Inserm, U848, Villejuif ; université
de Paris-Sud, Paris-11, Villejuif.
** Département de médecine,
institut Gustave-Roussy, Villejuif.
L
e col de l’utérus est la deuxième localisa-
tion de cancers chez la femme à travers le
monde ; c’est aussi la première cause de décès
par cancer des femmes dans les pays émergents.
Les papillomavirus humains (HPV) sont respon-
sables de près de 100 % des cancers du col. Ils
sont également la cause de lésions anogénitales
bénignes − comme les condylomes accuminés −,
des néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN)
et vulvaires (VIN) et de certains cancers ORL chez
l’homme et chez la femme. Il existe plus d’une
centaine de sérotypes, dont une vingtaine sont
carcinogènes. Les plus fréquents sont les HPV16
et HPV18 (1). Les patients immunodéficients
développent fréquemment des cancers induits par
l’HPV, ce qui présage l’importance des cellules T
pour ces types de cancer. Le cancer du col utérin
induit par l’HPV est donc un modèle idéal pour le
développement de stratégies d’immuno thérapie.
La vaccination préventive du sujet sain par le
vaccin quadrivalent Gardasil® et le vaccin biva-
lent Cervarix® est une avancée majeure au même
titre que le frottis cervical dans la prévention du
cancer du col. Cependant, sa répercussion sur
l’incidence du cancer du col utérin n’interviendra
que dans quelques décennies, étant donné que
cette maladie se développe le plus souvent plus
d’une dizaine d’années après la primo-infection.
Par ailleurs, ces 2 vaccins ne ciblent pas tous les
stéréotypes carcinogènes de l’HPV. Il est donc
important de développer des thérapeutiques effi-
caces, notamment après échec de la radiothérapie
et de la chimiothérapie à base de sels de platine.
La vaccination thérapeutique ou l’immunothérapie
spécifique ciblent les infections et les néoplasies
existantes.
Bases théoriques
La vaccination thérapeutique a pour rôle de stimuler
et d’amplifier la réponse immunitaire du patient
contre la tumeur. Pour être efficace, cette réponse
doit être spécifique de l’antigène tumoral et cyto-
toxique. Étant donné que l’antigène tumoral est
souvent proche de l’antigène du soi, il est le plus
souvent spontanément peu immunogène. Cela
explique les signes cliniques de réaction auto-
immune, comme le vitiligo ou la thyroïdite auto-
immune en cas de succès de l’immunité spécifique
par interféron dans le mélanome (2). La vaccination
thérapeutique peut être passive (vaccination adop-
tive) ou active. Les 2 techniques ont leurs avantages
et leurs limites. La vaccination thérapeutique passive
a une action antitumorale directe. Elle regroupe les
anticorps monoclonaux et les injections de lympho-
cytes T cytotoxiques autologues amplifiés ex vivo (3).
La vaccination active est la plus développée dans
les stratégies actuelles. Elle stimule le système
immunitaire du patient selon plusieurs méthodes
actuellement développées :
➤
par l’antigène tumoral à partir de lysat cellulaire,
de protéines totales ou de peptides plus ou moins
longs ;
➤
à partir de virus recombinants codant pour l’anti-
gène tumoral ;
➤à partir des cytokines (interleukine 2) ;
➤
en utilisant les cellules dendritiques (DC) auto-
logues chargées en antigène tumoral.
Cette dernière méthode de vaccin a récemment
obtenu l’autorisation de mise sur le marché aux
États-Unis dans le cancer métastatique de la pros-
tate peu ou pas symptomatique et résistant à la
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Résumé
Les cancers induits par les papillomavirus humains (HPV) sont un modèle séduisant pour le développement
des stratégies d’immunothérapie spécifique. Les oncoprotéines HPV E6 et E7 qui ont un rôle principal
dans la carcinogenèse HPV induite sont une cible thérapeutique intéressante. La vaccination thérapeu-
tique dans les cancers du col HPV-induits obtient des résultats prometteurs, et notamment avec les longs
peptides synthétiques E6 ou E7 et les cellules dendritiques autologues chargées en antigène tumoral E7.
La vaccination est bien tolérée et efficace en termes de réponse immunologique. Une réponse clinique est
actuellement obtenue dans les néoplasies intraépithéliales. Les progrès en recherche fondamentale sont
essentiels pour le développement des meilleures stratégies vaccinales.
Mots-clés
Vaccination
thérapeutique
Immunothérapie
spécifique
Papillomavirus
humain
Cancer du col utérin
Néoplasies
intraépithéliales
cervicales et vulvaires
Summary
Human papillomavirus (HPV)
induced cancers are an attrac-
tive model to develop specific
immunotherapy. The onco-
proteins E6 and E7 that are
implicated in the HPV-asso-
ciated carcinogenesis point
out as interesting therapeutic
targets. Therapeutic vaccina-
tion in HPV induced cervical
cancer is currently developed
in early clinical trials. Vaccines
made of synthetic long E6 or
E7 peptides and HPV E7-loaded
autologous dentritic cells give
promising results. They induce
an immunologic response, are
well tolerated and have yet
clinical responses in intraepi-
thelial neoplasia. This is a
review of the existing clinical
data. Hence basic science is of
high priority to optimise the
therapeutic strategies.
Keywords
Therapeutic vaccines
Specific immunotherapy
Human papillomavirus
Cervical cancer
Vulvar and cervical
intraepithelial neoplasia
castration (sipuleucel-T) [4]. Par ailleurs, un essai
de phase II dans le cancer du poumon métastatique
évalue un vaccin obtenu à partir d’exosomes dérivés
de DC autologues chargées en antigène tumoral
(étude en cours à l’institut Gustave-Roussy et à
l’institut Curie [5]).
Le choix de l’antigène tumoral est primordial dans
le développement du vaccin antitumoral. Il doit être
spécifique et essentiel pour la tumeur. Il existe une
mise à jour informatisée continuelle de tous les
peptides tumoraux connus (6).
L’HPV est un virus sans enveloppe, à double brin
d’ADN. La vaccination préventive du cancer du
col cible l’anti gène L1 du HPV (une protéine de
la capside virale) et la vaccination thérapeutique
cible les antigènes HPV E6 et E7, qui ont un rôle
de transformation de la cellule hôte infectée. Les
antigènes viraux E6 et E7 ont un rôle oncogénique
sur la cellule hôte à l’origine d’une transformation
tumorale. Ces modifications induites au niveau de
la cellule infectée sont :
➤
une inhibition de gènes suppresseurs de tumeur
(p53 et retinoblastoma) ;
➤
une longévité cellulaire par activation de la télo-
mérase au niveau des extrémités chromosomiques ;
➤ une instabilité génétique par induction de
mitoses aberrantes ;
➤une angiogenèse tumorale ;
➤
une transition épithélio-mésenchymateuse impli-
quée dans le processus métastatique ;
➤
une modification du métabolisme cellulaire (effet
Warburg) [7].
Par ailleurs, des tentatives actuelles cherchent à
développer un vaccin unique à visée préventive et
thérapeutique en ciblant les antigènes L1 et E7 (8, 9).
Les échecs de la vaccination thérapeutique sont
essentiellement liés à 3 événements. Première-
ment, la tumeur échappe à la reconnaissance par
le système immunitaire en perdant l’expression du
CMH1 (complexe majeur d’histocompatibilité 1)
à la surface cellulaire. Deuxièmement, la tumeur
développe un microenvironnement immuno-
suppresseur en sécrétant des cytokines immu-
nosuppressives (TGFβ, IL-10) et en stimulant des
lymphocytes T régulateurs pour inhiber les cellules
tueuses anti tumorales. Troisièmement, la tumeur
devient résistante à la mort cellulaire par des méca-
nismes antiapopto tiques (10). Ces phénomènes se
développent au cours de l’évolution de la maladie
tumorale, ce qui explique pourquoi les vaccins théra-
peutiques donnent des résultats plus intéressants à
un stade précoce de la maladie (11).
Études cliniques
Les études cliniques actuelles montrent la faisabilité
des vaccins thérapeutiques dans le cancer du col
utérin avec peu de toxicités induites et une réponse
immunologique humorale (production d’anticorps
anti-HPV spécifiques) et cellulaire (production
de lymphocytes T cytotoxiques), mais elles sont
négatives en ce qui concerne la réponse clinique.
Cependant, dans les CIN et les VIN, des résultats
intéressants ont été retrouvés.
Nous allons discuter les études actuellement les
plus avancées dans la vaccination thérapeutique du
cancer du col ainsi que des CIN et des VIN induites
par l’HPV (tableau).
Vaccination peptidique
La vaccination peptidique est d’autant plus efficace
que le peptide est long. En effet, plus long est le
peptide, plus grand est le nombre d’épitopes tumo-
Tableau. Essais cliniques de vaccination thérapeutique anti-HPV.
Vaccin Antigène
cible
Population de patients Phase
de l’étude
Vaccination peptidique
E6 et E7
Cancer du col métastatique I
Traitement adjuvant de cancer du col II
VIN de grade III II
E7 et L1 CIN de grades II et III I
Cellules dendritiques
pulsées E7 HPV16 Cancer du col en rechute après cisplatine I
Vecteur viral E6 et E7 Traitement péri-opératoire decancer
ducol de stade précoce
Protéine de fusion HSP65 E7 HPV16 CIN de grade III II
Vecteur viral E6 et E7 Cancer du col avancé I/II
CIN : néoplasie intraépithéliale cervicale ; HPV : papillomavirus ; VIN : néoplasie intraépithéliale vulvaire.
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DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du col de l’utérus Vaccination thérapeutique dans les cancers du col utérin
raux présentés au système immunitaire du patient.
Leur préparation est simple et leur tolérance est
bonne. La réponse immunologique est cellulaire
et surtout humorale. Un vaccin avec 13 peptides
(9 pour l’antigène E6 et 4 pour l’antigène E7) a été
développé dans les cancers du col et les VIN. Le
vaccin est associé à un adjuvant, le Montanide™
(Montanide™ ISA-51). Une étude de phase I a été
réalisée chez 35 patientes ayant un cancer du col
métastatique (12). Il n’y a eu aucune toxicité supé-
rieure à un grade 2. Le principal effet secondaire a
été un syndrome grippal. Une étude de phase II a été
réalisée en adjuvant chez 6 patientes traitées pour un
cancer du col. Une réponse cellulaire a été obtenue
pour toutes les patientes et a pu être détectée
12 mois après la dernière injection de vaccin (13). Une
étude de phase II observationnelle a été réalisée avec
le même vaccin pour 20 patientes ayant une VIN de
grade III (14). À 3 mois de la dernière vaccination,
12 patientes (60 %) avaient une réponse clinique,
dont 5 (25 %) une réponse complète (RC). À 1 an,
15 patientes (79 %) avaient une réponse clinique,
dont 9 (47 %) une RC. Les RC persistent 2 ans après
le traitement. Toutes les patientes ont une réponse
cellulaire. Elle est cependant plus importante en
cas de réponse complète. Les effets secondaires ne
dépassent pas le grade 2, 10 % des patientes ayant
présenté une inflammation au site d’injection du
vaccin et 64 % des patientes de la fièvre pendant
48 heures. Un taux de RC de 47 % à 2 ans est un
résultat intéressant si l’on considère que la régression
de la VIN III est de moins de 1,5 % spontanément
et qu’elle est de 35 % avec un traitement local par
imiquimod (15).
Des vaccins chimériques ciblant les antigènes L1 et
E7 sont également à l’étude. Notamment, un vaccin
obtenu à partir d’une protéine de fusion entre L1 et
E7 a été étudié dans un essai randomisé contrôlé sur
39 patientes ayant une CIN de grade II/III. Le vaccin
est bien toléré et induit une réponse cellulaire et
humorale. On observe une amélioration histologique
vers une CIN de grade I ou une disparition complète
des lésions chez 39 % des patientes vaccinées contre
25 % des patientes traitées par placebo (9).
Cellules dendritiques pulsées
Les vaccins sont réalisés à partir de DC autologues du
patient. Il s’agit d’une préparation spécialisée qui se
fait ex vivo avant d’être réinjectée au patient. À partir
d’un prélèvement sanguin, les monocytes recueillis
sont chargés en antigènes tumoraux et stimulés en
DC matures. Les DC sont des cellules présentatrices
de l’antigène qui stimulent les systèmes immuni-
taires inné (cellules NK [Natural Killer], macro-
phages) et adaptatif (lymphocytes T et B). La réponse
immunologique aux vaccins à partir de DC pulsées
est donc humorale et, surtout, cellulaire. Dans une
étude pilote portant sur 15 patientes traitées pour
un cancer du col métastatique, un vaccin à partir
de DC chargées par l’antigène E7 a été étudié (16).
Seules 3 patientes ont obtenu une réponse humorale
et 4, une réponse cellulaire. Aucune réponse clinique
objective n’a été observée. Ces faibles réponses
immunologiques peuvent être expliquées par un
échappement tumoral au système immunitaire chez
des patientes métastatiques. En effet, à la suite de
chirurgies palliatives, des prélèvements de tumeurs
de 4 patientes ont pu être étudiés : tous présentaient
une perte d’expression du CMH1. Dans une étude de
phase I, 10 patientes ont été vaccinées en adjuvant
après résection complète d’un cancer du col utérin de
stade précoce (17). Elles ont toutes eu une réponse
immunologique cellulaire et humorale. La durée
de suivi de l’étude n’a pas permis d’objectiver un
éventuel bénéfice clinique.
Protéine de fusion
avec une protéine de choc thermique
La protéine de choc thermique HSP65 (Heat Shock
Protein 65) est d’origine mycobactérienne. Elle est
intéressante, en immunologie, pour ses propriétés
immunostimulantes. Cette protéine favorise la
présentation antigénique dans les DC. Un essai
de phase II a étudié un vaccin préparé à partir
d’une protéine de fusion entre l’HSP65 et l’onco-
protéine E7 dans les CIN de grade III (18). Pour
les 58 patientes évaluables, 22,5 % de RC, 55 %
de réponses partielles, 19 % de stabilisations de
la maladie et 3,5 % de progressions à 1 an ont été
rapportés. Cependant, étant donné que la régression
spontanée de la CIN III est de l’ordre de 20 % à 2 ans,
il est difficile de savoir quel est le bénéfice réel du
vaccin dans cette étude (19).
Vaccins viraux recombinants
Des vaccins viraux recombinants vivants à partir
d’adénovirus codant pour les oncoprotéines E6 et
E7 sont également en cours de développement. Sur
8 patientes ayant un cancer du col avancé et incluses
dans une étude de phase I/II, 3 ont développé des
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anticorps spécifi ques d’HPV et 1, une réponse cellu-
laire avec des lymphocytes T cytotoxiques spéci-
fi ques de HPV (20). Cette dernière était en réponse
clinique complète 15 mois après une vaccination
unique. La réponse immunologique d’un vaccin
recombinant codant pour E6 et E7 a été étudiée
en péri-opératoire chez 27 patientes atteintes d’un
cancer du col de stade précoce (21) : 8 ont développé
une réponse humorale et 4 une réponse cellulaire. La
durée de l’étude n’a pas permis d’évaluer un éventuel
bénéfi ce clinique de la vaccination.
Conclusion
Le cancer du col utérin qui est induit par l’HPV a
une incidence particulièrement importante chez les
patientes immunodéprimées. C’est donc un cancer
dont le développement dépend de l’effi cacité de
la réponse immunitaire spécifi que du patient. Le
cancer du col est donc un bon modèle pour l’étude
de l’immunothérapie spécifi que. Plusieurs études
cliniques sont en cours, et portent en particulier sur
les vaccins ciblant les oncoprotéines virales E6 et E7
impliquées dans la transformation cellulaire. Les
vaccins préventifs ciblent la protéine de la capside
virale L1. Les types de vaccins thérapeutiques actuel-
lement développés sont les vaccins peptidiques à
peptides longs et les DC chargées par E7. Les essais
cliniques de phase I/II donnent des résultats inté-
ressants en termes de réponse clinique dans les CIN
et les VIN et, jusqu’ici, uniquement en termes de
réponse immunitaire dans le cancer du col. Cette
approche suscite d’autant plus d’espoirs qu’il est
essentiel de trouver des thérapeutiques effi caces
pour les stades avancés et les récidives de cancer du
col utérin échappant aux traitements standards. Il est
certainement important de développer l’immuno-
thérapie spécifi que précocement dans la prise en
charge thérapeutique des cancers du col, avant que
la tumeur ait pu échapper au système immunitaire
à des stades évolués de la maladie. Étant donné la
prévalence du cancer du col dans les pays émergents,
le coût, ainsi que la conservation et le mode d’admi-
nistration des vaccins, sera un élément majeur pour
le développement de ces derniers. C’est pourquoi des
vaccins à double activité, thérapeutique et prophy-
lactique, ciblant L1 et E6 ou E7, sont proposés. ■
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