Radiothérapie stéréotaxique des métastases vertébrales de cancer du rein :
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UFR de Médecine – Université de Picardie Jules Vernes Mémoire de D.E.S d’Oncologie-Radiothérapie Radiothérapie stéréotaxique des métastases vertébrales de cancer du rein : Résultats cliniques et différences entre stéréotaxie d’emblée et stéréotaxie de rattrapage Jessica SERRAND Service de Radiothérapie Centre Hospitalier Universitaire d’Amiens Professeur Claude KRZISCH [email protected] Tuteur : Docteur Ronan TANGUY Rapporteur : Professeur Jean-Louis HABRAND Soutenu publiquement le vendredi 23 juin 2017 Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! TABLE DES MATIERES TABLE DES MATIERES……………………………………………………………….…2 FIGURES & TABLEAUX…………………………………………………………...….…3 ACRONYMES…………………………………………………………………………...…5 RÉSUMÉ………………………………………………………………………………...….6 ABSTRACT…………………………………………………………………….…………..7 1. INTRODUCTION……………………………………………………………………...8 1.1. Epidémiologie du cancer du rein 1.2. Physiopathologie 1.3. Prise en charge de la maladie métastatique 1.4. Prise en charge spécifique des métastases osseuses vertébrales 1.5. Mise en évidence et mécanismes de la radiorésistance des cancers du rein 1.5.1. Mise en évidence de la radiorésistance 1.5.2. Mécanismes de la radiorésistance 1.6. Intérêt radiobiologique de la radiothérapie stéréotaxique 1.7. Applications cliniques 1.7.1. Données de la littérature 1.7.2. Calculs d’équivalence de dose 1.7.2.1. Dose Biologique Equivalente (BED) 1.7.2.2. Dose Équivalente en fractions de 2 Gy (EQD2) 1.8. Objectifs de l’étude 2. MATÉRIEL ET MÉTHODE………………………………………..………………20 2.1. Méthodologie 2.2. Critères d’inclusion et d’exclusion 2.3. Technique de radiothérapie stéréotaxique 2.4. Analyse statistique 3. RESULTATS…………………………………………………………………………25 3.1. Caractéristiques des patients 3.2. Résultats cliniques 3.2.1. Contrôle local 3.2.2. Contrôle neurologique 3.2.3. Contrôle de la douleur 3.3. Protocoles de dose 3.4. Facteurs prédictifs de réponse 4. DISCUSSION……………………………………………………………………….…34 5. CONCLUSION…………………………………………………………………….….38 ANNEXES………………………………………………..…………………………..……40 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES……………………….……………………….45 ! 2! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! FIGURES Figure 1. Limites des traitements en radiothérapie conventionnelle selon le Bone Mets RCT Trial [29] Figure 2. Courbes de survie cellulaire de 2 lignées humaines de carcinome rénal, Caki-1 et A498 Figure 3. Signal hypoxique médié par HIF-1 et régulation de l’expression des gènes proangiogéniques [33] Figure 4. Activation de la voie des céramides par les hautes doses par fraction [2] Figure 5. Incidence cumulée de récidive de la douleur après SBRT Figure 6. Incidence cumulée de récidive de la douleur en cas de Stéréotaxie de 1re intention ou de Rattrapage Figure 7. Incidence cumulée de récidive de la douleur en fonction du BED10 Figure 8. Incidence cumulée de récidive vertébrale générale Figure 9. Incidence cumulée de récidive vertébrale générale fonction du BED10 TABLEAUX Tableau 1. Classification 2016 des tumeurs du rein selon la World Health Organization (WHO) [3] Tableau 2. Essais de Phase III ayant validés les thérapies ciblées dans la prise en charge du cancer du rein [4] Tableau 3. Radiosensibilité et radiorésistance selon les histologies (en encadré : histologies radiorésistantes) [5] Tableau 4. Caractéristiques des patients Tableau 5. Score clinique selon Ryu et al. [50] Tableau 6. Score radiologique selon Ryu et al. [50] Tableau 7. Eléments de calcul du score de SINS dans la population Tableau 8. Score de SINS dans la population Tableau 9. Modification de l’EVA après radiothérapie stéréotaxique Tableau 10. Protocoles de doses utilisés ! 3! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! ANNEXE 1 Figure 7. Guidelines de contourage des métastases vertébrales selon Ryu et al. [6] Figure 8. Consensus international pour la délinéation des volumes en stéréotaxie vertébrale [7] Figure 9. Classifications radiologique et neurologique des compressions épidurales selon Ryu [6] Tableau 11. Éléments permettant de définir le score de SINS selon Fischer et al.[51] Tableau 12. Synthèse des études sur la prise en charge par radiothérapie stéréotaxique des métastases vertébrales de carcinomes rénaux ANNEXE 2 Poster présenté à l’ASTRO 2016 ! 4! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! ACRONYMES ADN : Acide désoxyribonucléique ASMase : Sphingomyélinase Acide BED : Biological Equivalent Dose CIM 10 : classification internationale des maladies, 10ème révision CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events CTV : Clinical Target Volume EBRT : External Beam Radiation Therapy EQD2 : Dose Équivalente en fractions de 2 Gy GTV : Gross Tumor Volume Gy : Gray HIF : Hypoxia Inducible Factor IL : Interleukine mTOR : mammalian Target Of Rapamycin OMS : Organisation Mondiale de la Santé PDGFR : Platelet-derived Growth Factor Receptor PTV : Planning Target Volume RCC : Renal Cell Carcinoma SBRT : Stereotactic Body Radiation Therapy SF : Single Fraction SG : Survie globale SINS : Spinal Instability Neoplasic Score SRS : Stereotacic Radio Surgery TGF : Transformin Growth Factor TNF : Tumor Necrosis Factor TPS : Treatment Planning System VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor VHL : Von Hipple Lindau ! 5! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! RÉSUMÉ Objectif. Evaluer l’efficacité de la radiothérapie stéréotaxique dans la prise en charge des métastases vertébrales de carcinomes rénaux selon que les patients aient bénéficiés d’une stéréotaxie en première intention ou en rattrapage après l’échec d’une radiothérapie conformationelle classique. Matériel et méthode. Les données cliniques, radiologiques et dosimétriques de tous les patients traités par CyberKnife TM pour des métastases vertébrales de carcinome rénal au Centre Léon Bérard ont été collectées. Le contrôle de la douleur, le contrôle local, les symptômes neurologiques et leur évolution après radiothérapie stéréotaxique ont été évalués pour chaque patient. Résultats. De novembre 2010 à décembre 2015, 48 patients ont été traités pour 82 métastases vertébrales. Les patients étaient adressés pour prise en charge de la douleur (82%), contrôle local (90%) ou contrôle de symptômes neurologiques (15%). Quatorze patients ont été adressés pour stéréotaxie de rattrapage. En dehors du nombre de lignes de thérapies et du score d’instabilité vertébrale (SINS), les 2 groupes étaient comparables. En termes de dose équivalente biologique (BED), la dose délivrée était significativement plus élevée dans le groupe traité par radiothérapie stéréotaxique en 1re intention (moyenne+/-SD): 55GyBED10 +/8Gy vs 45GyBED10 +/-11Gy (p=0.001). Avec un suivi médian de 24 mois (CI95% 21.6-26.1), le contrôle de la douleur, le contrôle local et le contrôle neurologique ont été obtenus dans 72%, 81% et 90% des cas respectivement. Vingt lésions (28%) ont présenté une récurrence spinale après un délai médian de 21 mois (CI95% 19–23). Le principal facteur associé à la récurrence spinale était la radiothérapie de rattrapage avec 60 % de récidive contre 20% seulement dans le groupe stéréotaxie de 1re intention (p=0.007). Conclusion. Cette étude rétrospective montre des résultats satisfaisants pour la prise en charge par radiothérapie stéréotaxique des métastases vertébrales de carcinomes rénaux, en termes de contrôle de la douleur, contrôle local et contrôle neurologique. Les résultats cliniques sont moins satisfaisants en cas de radiothérapie de rattrapage du fait de la délivrance d’une dose moindre, afin de respecter les contraintes à la moelle épinière. Ces résultats devraient nous inciter à mieux évaluer la pertinence d’une radiothérapie conformationnelle lors d’une prise en charge initiale de métastase osseuse de carcinome rénal pour mieux orienter vers une radiothérapie stéréotaxique. Mots-clés : carcinome rénal, radiothérapie stéréotaxique, métastase vertébrale, Cyberknife, oncologie ! 6! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! ABTRACT (e-poster à l’ASCO 2016 – Poster à l’ASTRO 2016) Purpose. To assess the results obtained with stereotactic body radiotherapy (SBRT) on renal cell carcinoma (RCC) spinal metastases, whether patients were treated primarily with SBRT (upfront) or after an EBRT failure (salvage). Material and methods. From November 2010 to December 2015, 48 patients were treated for 82 spine metastases with a stereotactic robotic device. Pain flare-up, local control, neurological symptoms and their evolution after SBRT were reviewed. Results. Patients were addressed for spine SBRT because of pain (82%), local control (90%) or neurological issues (15%). Fourteen patients were addressed for salvage SBRT. Apart from the number of therapy lines and the Spinal Instability Neoplasic Score (SINS), the 2 groups were similar. In biological equivalent dose (BED), the dose delivered was significantly higher for upfront SBRT (mean+/-SD): 55GyBED10 +/- 8Gy vs 45GyBED10 +/-11Gy (p=0.001). With a median follow-up of 24 months (CI95% 21.6-26.1) pain, local and neurological controls were obtained in 72%, 81% and 90% respectively. Twenty lesions (28%) presented a spine recurrence after a median time of 21 months (CI95% 19–23). The main factor related to spine recurrence was salvage SBRT with 60% recurrences for salvage SBRT versus 20% in upfront SBRT (p=0.007). Conclusion. This retrospective study showed satisfying results of spine SBRT for RCC metastases on pain, neurological and local controls. Clinical results were less satisfying in case of salvage SBRT due to a lower dose delivered to be within the spinal cord dose constraints. These observations seem to confirm that spine SBRT should be proposed in first intent for RCC spinal metastases. Keywords: renal cell carcinoma, stereotactic body radiotherapy, spinal metastases, oncology, Cyberknife, robotic surgery ! 7! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! 1. INTRODUCTION 1.1. Épidémiologie du cancer du rein Le cancer du rein représente 2-3 % de l’ensemble des cancers de l’adulte, ce qui en fait le e 7 cancer le plus fréquent au monde chez l’homme, et le 10e cancer le plus fréquent au monde chez la femme [4]. En 2013, il a été diagnostiqué chez plus de 350!000 patients dans le monde et a été associé à plus de 140!000 morts[8]. Son incidence est plus élevée dans les pays développés que dans les pays en voie de développement [4]. Elle prédomine chez les hommes, avec un ratio homme-femme de 1.5-1 et le pic d’incidence se situe entre 60 et 70 ans [9]. Bien que l’incidence globale du cancer du rein ait augmenté de façon constante d’environ 2-3 % tous les 10 ans [10], une amélioration de la survie globale a également été constatée ces 30 dernières années[11][9]. En Europe, le taux de mortalité par cancer du rein était de 4,8/100!000 en 1990-94 et a diminué à 4,1/100!000 in 2000-04 (-13 %)[9]. Aux USA, le taux de survie à 5 ans depuis le diagnostic est passé de 50 % en 1975-77 à 57 % en 1987-89, et a atteint 73 % en 2003-09 [11]. Les facteurs de risque reconnus du cancer du rein sont le tabac [12], l’hypertension artérielle [13], et l’obésité [14]. Ces associations pourraient néanmoins être biaisées par le fait que ces patients bénéficient d’examens d’imagerie de contrôle plus fréquemment que la population générale, permettant de découvrir de façon incidentale les masses rénales. Plusieurs autres associations ont été suggérées, telles qu’un effet protecteur de la consommation d’alcool [15], un effet délétère de la consommation de viande rouge [16] et de l’exposition aux carcinogènes [17]. Il existe également des formes héréditaires de cancer du rein, associées à des mutations génétiques comme dans la Maladie de Von Hippel Lindau (VHL 3p25-26) [18], les carcinomes rénaux papillaires héréditaires (MET 7q31-34) [19], la léiomyomatose familiale (FH1q42-43) [20], le Syndrome de Birt-Hogg-Dubé (FLNC 17p11) [21]et la Sclérose tubéreuse (TSC1 9p34 ou TSC2 16p13)[22]. ! 8! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! 1.2. Physiopathologie Le cancer du rein regroupe une hétérogénéité de cancers caractérisée par les altérations génétiques et moléculaires particulières, permettant de distinguer plusieurs sous-types histologiques. L’Organisation Mondiale de la Santé [3] a récemment publié une mise à jour de la classification des tumeurs rénales, inspirée de la classification de la Société Internationale de Pathologies urologiques de Vancouver de 2013 [23]. Tableau 1. Classification 2016 des tumeurs du rein selon la World Health Organization (WHO) [3] ! 9! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! Les adénocarcinomes à cellules claires représentent l’histologie la plus fréquente (75 % des cas), suivis par les carcinomes papillaires (types 1 et 2) et les carcinomes chromophobes [24]. Ces 3 histologies représentent au total 85 à 90 % des cancers du rein. Les histologies plus rares comprennent les adénomes papillaires, les carcinomes à cellules claires cystiques multiloculaires, les carcinomes des tubes collecteurs de Bellini, les carcinomes médullaires, les carcinomes associés aux neuroblastomes, et les carcinomes tubulaires mucineux [24]. 1.3. Prise en charge de la maladie métastatique Au moment du diagnostic initial, environ 20 % des patients présentent d’emblée des métastases et 20 % des patients opérés d’une néphrectomie développeront des métastases au cours de leur suivi. Les sites métastatiques les plus fréquents sont les poumons, les os et le cerveau [25]. Historiquement, les patients diagnostiqués d’un cancer rénal métastatique étaient traités par thérapies systémiques immuno-modulatrices telles que l’Interféron α et l’Interleukine 2. Ces dernières années, les principales avancées dans le traitement du cancer du rein métastatique ont été obtenues grâce au développement des thérapies ciblées, ciblant les voies VEGF/PDGFR/mTOR. Le développement de ces thérapies ciblées a permis une révolution de la prise en charge des cancers de rein métastatiques, en particulier dans les histologies de carcinome rénal à cellules claires avec un allongement de la survie globale y compris au stade métastatique [4]. ! 10! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! Tableau 2. Essais de Phase 3 ayant validé les thérapies ciblées dans la prise en charge du cancer du rein [4] 1.4. Prise en charge spécifique des métastases osseuses vertébrales Sur l’ensemble des patients métastatiques d’un cancer rénal, 20 à 35 % auront une atteinte osseuse au cours de l’évolution de leur maladie [26] [24] . Quinze pourcent de ces métastases osseuses toucheront les vertèbres [25]. Les conséquences des métastases vertébrales non traitées peuvent être très délétères, incluant douleur, fractures vertébrales, troubles neurologiques et risque de compression médullaire, ce qui est une urgence médico-chirurgicale . La majorité des patients atteints de métastases osseuses bénéficieront d’un traitement par radiothérapie à visée palliative, afin de contrôler la douleur, d’éviter la progression locale et la survenue de fracture pathologique, et de préserver ou améliorer les fonctions neurologiques dans le cas de métastases vertébrales [5]. ! 11! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! La radiothérapie conformationnelle (RTC3D) est la forme classique de prise en charge des métastases vertébrales. Cette technique permet de délivrer 8-30 Gy en 1 à 10 fractions sur les vertèbres pathologiques, incluant l’ensemble de la moelle épinière dans les volumes d’irradiation. Malheureusement, cette technique offre des résultats insuffisants dans le cadre des tumeurs radiorésistantes telles que les carcinomes rénaux. Tableau 3. Radiosensibilité et radiorésistance selon les histologies (en encadré : histologies radiorésistantes) [5] En effet, dans le cas des tumeurs radiorésistantes, les résultats obtenus sont peu satisfaisants avec 30 % de récidive douloureuse à 3 mois et 60 % à 12 mois[29] et une durée médiane de contrôles neurologique et local limitée à 3 mois [30]. Figure 1. Limites des traitements en radiothérapie conventionnelle selon le Bone Mets RCT Trial [29] ! 12! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! La radiothérapie stéréotaxique est une technique qui permet de délivrer de hautes doses par fraction tout en épargnant les organes à risque, notamment la moelle épinière. Il y a de plus en plus d’articles dans la littérature en faveur de la radiothérapie stéréotaxique pour la prise en charge des métastases de carcinome rénal, qu’il s’agisse de schémas uni-fractionnés (SRS) ou multi-fractionnés (SBRT) [26] soutenus par des arguments radiobiologiques. En effet, depuis ces 10 dernières années, des preuves s’accumulent pour démontrer que les hautes doses par fractions permettent de dépasser le caractère radiorésistant des carcinomes rénaux [2] [29] [30]. La radiothérapie stéréotaxique permet d’augmenter la dose biologique équivalente (Biologically Effective Dose ou BED) et pourrait permettre un effet ablatif tumoral. 1.5. Mise en évidence et mécanismes de la radiorésistance du cancer du rein Le cancer du rein est en effet considéré depuis de nombreuses années comme radiorésistant [33], car peu sensible cliniquement à la radiothérapie normofractionnée. 1.5.1. Mise en évidence Sur le plan biologique, la mesure classique de la radiorésistance est faite au laboratoire et correspond aux caractéristiques de la courbe de survie des cellules clonogéniques. Ces courbes de survie cellulaires ont été étudiées pour de nombreuses lignées cellulaires humaines en culture et décrivent la capacité des cellules à conserver une machinerie cellulaire efficace pour réparer après irradiation les lésions de l’ADN et survivre après des doses variables de radiations ionisantes. La mesure classique de la radiosensibilité correspond à la fraction survivante après une exposition à des doses de 2 Gy (SF2Gy), dose choisie, car elle correspond à la dose délivrée quotidiennement en radiothérapie normofractionnée. Dans le cas des carcinomes rénaux, les cellules tumorales semblent être radiorésistantes aux fractions de 2 Gy à la fois sur le plan clinique (faible contrôle tumoral) et biologique (SF 2Gy élevée). Ning et al. [34] à l’Université de Stanford ont testé la survie clonogénique de 2 lignées cellulaires de carcinome rénal : Caki-1 et A49. Les cellules ont été irradiées avec des doses de 0 à 15 Gy et les fractions survivantes ont été calculées. Les courbes de survie des 2 lignées ont démontré une faible décroissance en survie de 0 à 6 Gy (appelée l’épaule de la courbe) suivie ! 13! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! par une décroissance exponentielle pour des doses supérieures à 6 Gy. Comme démontré sur la figure suivante, alors que la courbe de survie cellulaire est faiblement affectée par des doses de 2 Gy/ fraction, l’effet des radiations ionisantes est nettement supérieur pour des doses supérieures à 6 Gy. Figure 2. Courbes de survie cellulaire de 2 lignées humaines de carcinome rénal, Caki-1 et A498. Les cellules ont été irradiées à la dose de 430 cGy/min avec un accélérateur de Césium-137. La fraction survivante est exprimée en fonction de la dose. Les tumeurs avec une courbe de survie caractérisée par une pente initiale abrupte et une épaule étroite (α/β élevé) sont plus radiosensibles que les cellules avec une pente initiale faible et une épaule large (α/β faible). 1.5.2. Mécanismes Biologiquement, la radiorésistance des carcinomes rénaux s’explique par le fait que les cancers du rein sont le siège d’une néovascularisation tumorale (vaisseaux tortueux, dilatés et irréguliers avec shunts artério-veineux) importante, à l’origine d’une hypoxie tumorale chronique. La protéine HIF-1, hétérodimère constitué de 2 sous-unités HIF-1α et HIF-1β, joue un rôle majeur dans la réponse à l’hypoxie. En conditions normoxiques, HIF-1α est très instable : elle ! 14! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! fixe pVHL, qui possède une activité ubquitine ligase et HIF-1α ainsi ubiquitinilée est dégradée par le protéasome (demi-vie de l’ordre de 5 minutes). En conditions d’hypoxie, HIF-1α est stabilisée, ne se fixe plus à pVHL et n’est plus ubiquitilée. Elle n’est pas dégradée par le protéasome, va s’accumuler dans le cytoplasme cellulaire et activer la voie HIF-1 consécutive. L’hypoxie va provoquer la translocation nucléaire d’HIF-1α dans le noyau, où HIF-1α va se dimériser avec son partenaire HIF-β. De cette association va résulter une stimulation de l’expression génique de plusieurs facteurs proangiogéniques tels que le VEGF[35][36]. Ces facteurs vont entretenir l’hypoxie et par là même la radiorésistance des cellules tumorales. ! Figure 3. Signal hypoxique médié par HIF-1 et régulation de l’expression des gènes pro-angiogéniques [33] ! 1.6. Intérêt radiobiologique de la radiothérapie stéréotaxique En radiothérapie normofractionnée, les radiations ionisantes provoquent via des mécanismes physiques d’ionisations et biochimiques de radiolyse de l’eau la création de cassures double brin d’ADN, soit directement soit par accumulation de cassures simple brin et de dommages de bases. Les doses quotidiennes de radiations ionisantes ne permettent en théorie pas aux cellules tumorales de réparer correctement ces lésions, aboutissant in fine à la mort cellulaire essentiellement par « mort mitotique » et apoptose médiée par la voie p53[37][38]. ! 15! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! Ces mécanismes de mort cellulaires nécessitent d’être en conditions normoxiques et sont donc moins mis en jeu dans les tumeurs hypoxiques justifiant en partie leur radiorésistance. La radiothérapie stéréotaxique en revanche, ne semble pas trouver ses fondements uniquement dans les 5 grands piliers de la radiobiologie (5 Rs), et son mode d’action majeur reposerait plutôt sur l’altération de la vascularisation et l’activation de l’immunité antitumorale[39]. En effet, en conditions stéréotaxiques, un autre mécanisme de mort cellulaire, l’apoptose endothéliale, semblerait intervenir majoritairement [31]. La voie de signalisation de cette réponse endothéliale met en jeu la shingomyélinase acide (ASMase), molécule présente dans les cellules endothéliales essentiellement sous forme sécrétoire (S-SMAse), au sein de vésicules intracellulaires. Quelques minutes seulement après une irradiation en conditions stéréotaxiques, les S-ASMases libérées sont transloquées du compartiment intracellulaire vers la membrane plasmique, au sein de zones spécifiques appelées « Rafts », enrichies en sphingolipides, lipides dont la structure de base est le céramide [35]. Cette migration de la S-ASMase au sein de la membrane plasmique entraine rapidement l’hydrolyse des sphingomyélines, générant des céramides[37]. Les céramides sont des molécules pro-apoptotiques impliquées dans les ! signaux de mort cellulaire transmembranaires. Ils agissent comme seconds messagers et activent diverses voies de mort cellulaire proapoptotiques via TNF, FAS-FAS-L et DR5TRAIL[40]. ! 16! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! Figure 4. Activation de la voie des céramides par les hautes doses par fraction [2] Il est alors constaté une apoptose des cellules endothéliales induisant la destruction des vaisseaux sanguins à l’origine d’un stress favorisant la mort des cellules cancéreuses clonogéniques et la régression tumorale[41]. Par ailleurs, l’ASMase étant 20 fois plus abondante au sein des cellules endothéliales que dans les autres cellules[42], ceci explique la sensibilité particulière des tumeurs hypervascularisées aux hautes doses par fraction. La production de céramides est essentielle pour induire l’apoptose endothéliale, et c’est la voie la plus impliquée dans la mort cellulaire radio-induite des carcinomes rénaux. De plus, contrairement aux mécanismes mis en jeu en fractionnement conventionnel et dans lesquels la production de HIF-1α aboutit in fine à une protection endothéliale, la production de HIF-1α est inexistante en radiothérapie stéréotaxique [34]. Il a également été démontré que ce phénomène de mort cellulaire pouvait être observé dans des lignées cellulaires synthétisant une protéine p53 mutée, suggérant que la mort endothéliale induite par les fortes doses par fraction et relayée par les céramides est indépendante du statut de la p53 [40]. ! 17! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! 1.7. Applications cliniques 1.7.1. Données de la littérature Plusieurs séries rétrospectives se sont intéressées aux résultats cliniques obtenus grâce à la prise en charge par radiothérapie stéréotaxique des métastases de carcinomes rénaux. Ces séries rapportent des taux de contrôle allant de 57 à 90 %, remettant bien en question le concept historique de radiorésistance [29] [30]. Dans le cas particulier des métastases vertébrales, le contrôle local est particulièrement important, car en cas d’échec de traitement après une première course de RTC3D, la réirradiation en RTC3D est délicate du fait de la dose déjà reçue à la moelle épinière lors de la 1re irradiation [31]. En cas de nécessité de ré-irradiation, la stéréotaxie reste une option thérapeutique, mais pourrait être moins efficace et associée à de plus importants taux de rechute locale si la dose délivrée lors du retraitement est moindre, puisque limitée par la tolérance de la moelle épinière. Du fait des résultats limités obtenus en RTC3D dans les tumeurs radiorésistantes et l’incertitude à long terme de l’efficacité de la stéréotaxie de sauvetage, la radiothérapie stéréotaxique devrait probablement être considérée en 1re intention chez cette population de patients. 1.7.2. Calculs d’équivalence de dose Une grande variété de schémas de dose a été employée et publiée, allant de schéma en fraction unique à des schémas hypofractionnés en 2 à 7 fractions. Le schéma optimal (dose totale, nombre de fractions) n’est actuellement pas défini. D’un point de vue radiobiologique, les schémas en fraction unique pourraient permettre de dépasser la radiorésistance via des mécanismes de réparation/repopulation alors que les schémas hypofractionnés engageraient des phénomènes radiobiologiques différents, mettant plus en avant la ré-oxygénation tout en favorisant la réparation des tissus sains. Les 2 approches semblent sûres et efficaces et sont utilisées en pratique. Pour comparer les différents schémas, il est nécessaire d’évaluer leur efficacité biologique respective. Le Modèle Linéaire Quadratique (MLQ) et les concepts de BED et l’EQD2 sont très intéressants et utilisés en routine pour évaluer les traitements normofractionnés. Le MLQ est validé pour des fractionnements « classiques » entre 1 et 6 Gy/fraction mais est plus contesté ! 18! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! pour les hautes doses par fractions. Plusieurs autres modèles ont été étudiés par différentes équipes[44][45][46][47]. Néanmoins à ce jour, aucun nouveau modèle n’a prouvé pouvoir expliquer parfaitement les résultats obtenus en radiothérapie stéréotaxique. Le MLQ s’avère donc toujours très utile comme garde fou pour l’étude de nouveaux protocoles de traitement. 1.7.2.1. Dose Biologique Equivalente (BED) BED=D (1+d/α/β) (en Gy) La BED correspond à la dose théorique qui serait nécessaire pour produire le même effet avec un nombre infini de fractions (BED tend vers D quand d tend vers 0). Dans le cas de ré-irradiations, les valeurs des BED des différents traitements peuvent être additionnées pour obtenir la BED du traitement entier. 1.7.2.2. Dose Équivalente en fractions de 2 Gy (EQD2) EQD2 =D (d+α/β)/ (2+α/β) L’EQD2 correspond à la dose qui serait nécessaire avec des fractions de 2 Gy pour obtenir des effets biologiques identiques à ceux obtenus avec une dose D de rayonnements ionisants et des fractions de d Grays. L’avantage de cette dose est qu’elle est facilement compréhensible car ce fractionnement est le plus répandu actuellement. 1.8. Objectifs de l’étude L’objectif principal de cette étude rétrospective, s’inscrivant dans une étude des pratiques, était d’évaluer les résultats obtenus en termes de contrôle local, de contrôle de la douleur et de contrôle neurologique après radiothérapie stéréotaxique de métastases vertébrales de carcinomes rénaux et de comparer l’efficacité d’une stéréotaxie d’emblée, versus une stéréotaxie de rattrapage après une première course de radiothérapie conformationnelle classique. L’objectif secondaire était d’évaluer les protocoles de doses prescrits et leur efficacité. ! 19! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! 2. MATÉRIEL ET MÉTHODE 2.1. Méthodologie Il s’agit d’une étude observationnelle, rétrospective, monocentrique, d’étude des pratiques, dans laquelle ont été étudiés les dossiers de tous les patients traités pour des métastases vertébrales de carcinome rénal et ayant bénéficié d’un traitement par radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife TM au Centre Léon Bérard.!! ! Les dossiers des patients ont été exhaustivement identifiés à partir de la base de données Cyberknife TM du Centre Léon Bérard, en sélectionnant les patients traités pour une localisation vertébrale et dont la tumeur primitive répondait au code CIM-10 C64 « cancer du rein, à l’exception du bassinet ». 2.2. Critères d’inclusion et d’exclusion Les patients inclus devaient : • être majeurs • avoir un diagnostic histologique de carcinome rénal confirmé sur pièce de néphrectomie ou biopsie percutanée • avoir bénéficié d’un scanner et une IRM confirmant l’existence d’une métastase vertébrale Les critères d’exclusion étaient les suivants : • un antécédent de radiothérapie dans les 3 mois précédents • l’impossibilité de réaliser une IRM médullaire pour fusion avant planification de la radiothérapie stéréotaxique Les patients étaient traités par SBRT en première intention ou bien en rattrapage après l’échec d’une irradiation conformationnelle classique. Les patients pouvaient être ou non traités par une thérapie anticancéreuse systémique, quelle que soit la ligne. ! 20! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! Les patients multi-métastatiques et les irradiations à visée palliative antalgique n’ont pas été exclus de l’analyse, car nous pensions que ces patients pouvaient bénéficier d’une amélioration significative de leur qualité de vie, notamment sur le plan du contrôle de la douleur. 2.3. Données cliniques et de toxicité Pour chaque patient, les données démographiques, histologiques et histopronostiques, date d’apparition de la tumeur primitive, date d’entrée dans la maladie métastatique, nombres de métastases viscérales lors de la stéréotaxie, date de début et fin de traitement systémique pour chaque ligne, date de début et fin de la radiothérapie stéréotaxique, dose et fractionnement de la radiothérapie, date de récidive locale, date de récidive de la douleur , date de progression neurologique, ainsi que le dernier statut vital connu ont été recueillis. Une évaluation clinique complète comprenant un examen neurologique et une évaluation de la douleur était systématiquement réalisée lors de la consultation initiale de radiothérapie, pendant toute la durée du traitement de radiothérapie pour les schémas multi fractionnés, puis à la fin de la radiothérapie lors de la visite de fin de traitement. Concernant la surveillance à distance de la radiothérapie, les données cliniques lors des consultations oncologiques, de radiothérapie, et de médecine de la douleur ultérieure ont été revues pour chaque patient, permettant d’obtenir un suivi régulier de l’évolution clinique. Lors de ces consultations, chaque patient bénéficiait d’une évaluation de l’EVA, et d’un examen neurologique avec grading selon le score OMS. Pour l’évaluation neurologique, nous avons complété le recueil par l’évaluation du score neurologique clinique selon Ryu au début du traitement. Le Spinal Instability Neoplasic Score (SINS) tel que défini par Fischer et al. (Annexe 1) a été évalué pour chaque patient, basé sur l’examen des imageries IRM, les caractéristiques cliniques avec étage lésionnel, les caractéristiques de la douleur, le type de la lésion osseuse, l’alignement radiologique, le degré d’envahissement du corps vertébral et l’envahissement des éléments postéro latéraux vertébraux. Une fois l’instabilité déterminée, et à fortiori en cas de tassement vertébral initial de >50 %, le traitement initial était généralement une procédure de ! 21! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! stabilisation chirurgicale ou une cimentation du corps vertébral avant la réalisation de la stéréotaxie, afin de diminuer le risque de fracture vertébrale post stéréotaxie. La réponse vertébrale après SBRT était qualifiée de contrôlée ou de progressive selon les critères de réponse définis par le groupe SPINO [48] : La douleur était quantifiée selon l’EVA demandée lors de chaque visite de surveillance pendant le traitement, puis lors de la visite de contrôle à 3 mois puis à chaque consultation de spécialiste au Centre Léon Bérard, ou à l’extérieur (comptes rendus de consultations retrouvés dans le dossier du patient). La réponse complète était considérée complète si le patient n’avait plus de douleur et pouvait arrêter tout traitement antalgique. La réponse partielle était définie par une diminution de 2 points au niveau du site traité sans majoration des antalgiques, ou par une diminution de 25 % des antalgiques sans augmentation de la douleur. Toute réponse autre que complète, partielle ou progressive était définie comme indéterminée. Le contrôle local était défini par l’absence de récidive de compression médullaire ou l’absence de progression tumorale dans le champ d’irradiation. La durée du contrôle local était évaluée en mois depuis l’initiation de la stéréotaxie jusqu’à la date d’échappement, déterminée selon les critères RECIST sur une IRM T1- T2 avec et sans injection de Gadolinium. La récidive a été définie par la réapparition soit d’une douleur, soit de symptômes neurologiques et/ou d’une progression locale sur l’IRM. La survie sans récidive était définie comme la durée entre l’initiation de la SBRT et la première documentation de récidive. La survie globale a été évaluée pour chaque patient. Les toxicités aigües et tardives en particulier les myélopathies et les fractures vertébrales ont été systématiquement recherchées et gradées selon l’échelle NCI CTCAE version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). ! 22! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! 2.3. Radiothérapie stéréotaxique Tous les patients ont été traités par CyberKnifeTM (Accuray). Les patients réalisaient un scanner de simulation en décubitus dorsal, suivi d’une IRM en position de traitement pour fusion, avec une épaisseur de coupe de 1,5mm. Les séquences IRM utilisées étaient des séquences T1 STIR pour visualiser la lésion remplaçant la moelle osseuse, T2 pour visualiser l’atteinte épidurale, et T1 injectées au gadolinium pour visualiser l’atteinte méningée. Les coupes d’IRM axiales étaient ensuite fusionnées au scanner pour permettre une visualisation de l’extension tumorale paraspinale et épidurale et permettre une délinéation précise de la lésion tumorale et des organes à risque tels que la moelle épinière. Les images étaient ensuite transférées sur le Treatment Planning System (TPS) MultiplanTM (Accuray, USA). Nous avons utilisé la méthode de délinéation définie par Cox et al. [7] pour définir les volumes cibles. Le GTV était identique au CTV et délinéé sur l’IRM. Toute atteinte paraspinale et épidurale était incluse dans le CTV. Le PTV était défini par l’ajout d’une marge de 2mm autour du CTV avec évitement autour de la moelle de 2 mm (PRV 2mm). La dose était prescrite sur l’isodose 80 %. Les tissus sains proches de la tumeur ont également été contourés : œsophage, trachée, bronches et moelle épinière. La moelle épinière vraie a été contourée sur l’IRM médullaire fusionnée en regard du niveau atteint, avec une extension minimale de 6 mm en crânial et en caudal de la lésion traitée. Les contraintes de Timmerman [49] ont été utilisées pour la dosimétrie : 22 Gy et 30 Gy en doses maximales à la moelle épinière et 24 Gy et 34 Gy en doses maximales à la queue de cheval pour les traitements hypofractionnés en 3 et 5 fractions respectivement. Nous essayions d’assurer une couverture de 90 % du CTV tant que les contraintes à la moelle épinière et à la queue de cheval pouvaient être respectées. Le positionnement correct du patient était assuré par contrôle radiologique. Les corps vertébraux eux-mêmes étaient utilisés comme fiduciaires pour repositionner le patient et contrôler la position de tumeur pendant la délivrance du traitement. Le positionnement adéquat du CTV était vérifié continuellement automatiquement (X-Sight Spine tracking) pendant le traitement par intervalles de 30-60 secondes selon la stabilité du CTV (contrôles intra-fraction). ! 23! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! La dose de traitement et le nombre de fractions étaient choisis par les médecins en fonction de la forme de la tumeur et de la distribution de dose autour de la moelle épinière. Si les contraintes de dose ne pouvaient être rencontrées, la dose prescrite devait être diminuée ou le nombre de fractions pouvait être augmenté. Un délai minimal de 12 heures était respecté entre 2 irradiations. Dans le cas d’une ré-irradiation après un premier traitement en radiothérapie conformationnelle normofractionnée, l’ancien plan de traitement a été récupéré pour chaque patient. Pour chaque patient et chaque plan de traitement, la dose totale, le nombre de fractions, et l’intervalle de temps entre les 2 irradiations ont été relevés. La dose physique (en termes de Dose point max (Dmax)) reçue à la moelle vraie et au canal médullaire a été calculée et convertie en termes d’EQD2 et de BED en utilisant un α/β de 3. Lors de la ré-irradiation en conditions stéréotaxiques, la Dmax reçue par la moelle épinière et le canal médullaire a également été calculée sur le nouveau plan de traitement. Les cumuls de dose à la moelle épinière et au canal médullaire ont ensuite été estimés et exprimés en termes d’EQD2/3 et de BED3. Il n’y avait pas d’outils de fusion rigide ou non rigide pour le calcul des sommations de dose disponible au centre. 2.4. Analyse statistique Les données qualitatives étaient comparées par test E de Fisher et les données quantitatives par test de Student. Les analyses de survie ont été réalisées pour la cohorte entière par test de Kaplan-Meier et les analyses de sous-groupe par Log-rank pour les sous-groupes de patients selon qu’il s’agissait d’une ré-irradiation ou non (SBRT de rattrapage ou SBRT de première intention), et selon la dose biologique équivalente reçue (BED10). Les patients ont été censurés à la date de la dernière visite de suivi ou lors du décès. Les analyses ont été réalisées sur logiciel SPSS v20.0 avec un choix de p-value significatif à 5%. ! 24! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! 3. RÉSULTATS 3.1. Description de la population Entre novembre 2010 et décembre 2015, 48 patients (35 hommes et 13 femmes) ont été traités pour 82 métastases rachidiennes et ont été évalués dans cette étude (Tableau 4). L’âge moyen des patients était compris entre 40 et 87 ans (âge médian : 68 ans). Tous les patients avaient un Index de Karnofsky (KPS) >60 % et 86,6 % d’entre eux avaient un KPS>70. Quatre-vingt pourcent des patients avaient préalablement bénéficié d’une néphrectomie. L’histologie principale était du carcinome rénal à cellules claires dans 95,2 % des cas. Les autres histologies correspondaient à des adénocarcinomes chromophobes (2,4 %), des carcinomes à composante sarcomatoïde (1,2 %), des carcinomes tubulo-papillaires (1,2 %). Le grade de Furhman était de 1 pour 2,4 % des patients, 2 pour 35,1 % des patients, 3 pour 52,7 % des patients et 4 pour 9,5 % des patients. Vingt-cinq patients (52 %) avaient une maladie métastatique d’emblée au diagnostic. Les niveaux d’atteinte vertébrale étaient cervicaux 11,4 %, thoraciques 54,2 %, lombaires 30 % et sacrés 4,4 %. Au moment de la réalisation de la radiothérapie stéréotaxique, il n’existait pas de métastase viscérale pour 14,6 % des patients (n=12), qu’un site métastatique viscéral pour 41,5 % des patients (n=34), 2 sites pour 18,3 % (n=15), 3 sites pour 15,9 % (n=13), 4 sites pour 3,7 % (n=3) et 5 sites pour 6,1 % (n=5). Les patients étaient adressés pour prise en charge de la douleur (82 %), avec une EVA médiane de 5/10, pour contrôle local (90 %) et/ou prise en charge d’un déficit neurologique (15 %).!! Au moment de la stéréotaxie, il n’y avait pas de différence entre ces 2 groupes de patients concernant le nombre de métastases viscérales ou vertébrales (médiane=1, p=0.8 et médiane=3, p=0.28 respectivement), le type histologique (p=1), le grade de Fuhrman (p=0.17) ou le KPS (<70 % chez 7 % vs 18 % dans les groupes SBRT de rattrapage et SBRT de première intention respectivement, p=0.43). Les différences observées entre les 2 groupes portaient sur le nombre de lignes de thérapies systémiques reçues (médiane 3 vs 1 dans les groupes SBRT de rattrapage et SBRT de première intention respectivement, p<0.0001), le score de SINS, et l’intention de traitement, avec moins de patients adressés dans un but de contrôle local (53 % vs 100 %, ! 25! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! p<0.0001) et plus pour prise en charge d’un déficit neurologique (33 % vs 10 %, p=0.04) en cas de radiothérapie de rattrapage. Cohorte complète Âge 68 Moyenne (ans) 68 Masculin Féminin 35 (73 %) 13 1 2 3 4 2 (2,4 %) 26 (35,1 %) 39 (52,7 %) 7 (9,5 %) <70 >=70 11 (13,4 %) 71 (86,6 %) Oui Non 66 (80,5 %) 16 (19,5 %) moyenne 1 0 1 2 3 4 5 12 (14,6 %) 34 (41,5 %) 15 (18,3 %) 13 (15,9 %) 3 (3,7 %) 5 (6,1 %) Douleur Contrôle local Contrôle neurologique Moyenne (min-max) SBRT de 1re intention Sexe 24 10 Grade de Furhmann 2 14 32 7 Index de Karnofsky 10 58 Néphrectomie antérieure 51 12 Lignes de traitement 1 Métastases viscérales 12 20 12 11 3 5 Indication de la stéréotaxie 67 (81,7 %) 52 72 (87,8 %) 63 18 (22 %) 10 41.6 (1.1-309) Volume du GTV (cc) 40.3 (1.1-309) SBRT de rattrapage p 68 1 11 3 0,8 0 12 7 0 1 13 0,4 15 4 0,7 3 <0,008 0 14 3 2 0 0 0,2 15 9 8 0,72 <0.0001 0,04 45.8 (9.7-93.3) 0,63 Tableau 4. Caractéristiques des patients ! 26! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! Le score clinique neurologique selon Ryu était classé a pour 52,4 % des patients, b pour 25,6 %, c pour 7,3 %, d pour 9,8 % et e pour 4,9 % (Tableau 5). Score clinique de Ryu a b c d e Signification n % Absence de symptôme Symptôme local mineur Paresthésie fonctionnelle Paresthésie non fonctionnelle Paralysie et/ou incontinence 43 52,4 21 25,6 6 7,3 8 9,8 4 4,9 Tableau 5. Score clinique selon Ryu et al. [50] Le score radiologique selon Ryu, évaluant l’atteinte épidurale était de 0 pour 29,3 % des lésions, I pour 22 %, II pour 28 %, III pour 12,2 %, IV pour 7,3 % et V pour 1,2 % (Tableau 6). Score radiologique de Ryu! Signification! n! %! 0! Spine!bone! 24 29,3 I! Thecal!sac! impinged! 18 22,0 II! Thecal!sac! compressed! 23 28,0 III! Spinal!cord! impinged! 10 12,2 IV! Cord!displaced,! CSF!visible! 6 7,3 V! Cord!displaced,! CSF!not!visible! 1 1,2 Tableau 6. Score radiologique selon Ryu et al. [50] ! 27! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! Quatorze patients traités pour 15 métastases vertébrales (18 %) ont été adressés pour radiothérapie stéréotaxique de rattrapage, après échec d’un traitement par radiothérapie conformationnelle classique.! La! dose médiane du premier traitement était de 30 Gy. La dose antérieure reçue par la moelle n’excédait pas 45 Gy chez ces patients. Localisation Douleur Lésion osseuse Alignement rachidien Tassement vertébral Atteinte latérale Jonctionnelle Rachis mobile Rachis Semi-rigide Rachis Rigide Oui Occasionnelle Non Lytique Mixte Blastic Subluxation 40 18 24 0 58 13 11 71 11 0 2 48,8 % 22 % 29,3 % 0 70,7 % 15,9 % 13,4 % 86,6 % 13,4 % 0 2,4 % Déformation de novo Normal >50 % 6 74 12 7,3 % 90,2 % 14,6 % 29 22 35,4 % 26,8 % 19 16 23,2 % 19,5 % 31 35 9 37,8 % 42,7 % (3-14) <50 % Absence de tassement malgré >50 % d’atteinte de corps vertébral Absence de tassement postéro- Bilatérale Unilatérale Non Score global Tableau 7. Éléments de calcul du score de SINS dans la population SINS Stable (0-6) Potentiellement instable (6-12) Instable (>12) SBRT de 1re intention n % 20 31,7 40 63,5 3 Réirradiation n 0 16 84,2 3 15,8 4,8 % Tableau 8. Scores de SINS dans la population ! 28! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! 3.2. Survie globale Avec 29 (60 %) décès observés, la médiane de survie globale après le diagnostic de maladie métastatique dans la population était de 66 mois (CI95% 54–79 mois). 3.3. Contrôle de la douleur Nous avons trouvé une différence statistiquement significative entre l’EVA avant SBRT et l’EVA après SBRT (Tableau 9) (Fisher Exact test, p=0.002), confirmant l’effet antalgique de la radiothérapie stéréotaxique. EVA <2 3-5 >5 EVA avant SBRT 15 (18,3 %) 36 (43,9 %) 31 (37,8 %) EVA après SBRT 37 (45,1 %) 38 (46,3 %) 7 (8,6 %) p 0,002 Tableau 9. Modification de l’EVA après radiothérapie stéréotaxique Cet effet antalgique était durable, puisque qu’avec un suivi médian après SBRT de 28,7 mois (CI95% 24.2 - 33 mois), 72 % des lésions douloureuses étaient toujours contrôlées, avec une EVA médiane de 2/10. Les taux de contrôle de la douleur à 1 et 2 ans étaient 84.6 % (IC95% 82,2-86,5) et 61.1 % (IC95% 56,7 % - 64,8%) (Figure 5) respectivement. Figure 5. Incidence cumulée de récidive de la douleur après SBRT ! 29! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! En analyse univariée, la ré-irradiation (Figure 6), et une BED10 inférieure à 50 Gy (Figure 7) étaient significativement associées à une récidive douloureuse plus précoce (Log-Rank, p<0.0001 respectivement). Figure 6. Incidence cumulée de récidive de la douleur en cas de Stéréotaxie de 1re intention ou de Rattrapage Figure 7. Incidence cumulée de récidive de la douleur en fonction du BED10 ! 30! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! 3.4. Contrôle local Dix-huit lésions (22 %) ont présenté une progression locale sur imagerie IRM de contrôle après SBRT sur les 82 lésions traitées. Les taux de contrôle local à 1 et 2 ans étaient de 90 % (IC95%88.2%-92.4%) et 62,6 % (IC95% 57.8-65.4 %) respectivement. 3.5. Contrôle neurologique 90 % des patients adressés pour la prise en charge de symptômes neurologiques n’ont pas présenté d’aggravation neurologique. 3.6. Récidive vertébrale globale Au total, 26 lésions (31,7 %) ont présenté une récidive vertébrale avec une durée médiane jusqu’à récidive de 24 mois (CI95% 17–31 mois). Les taux de survie sans récidive à 1 et 2 ans étaient de 73,6 % (IC95% 69.3-77.8 %) et 42,1 % (IC95% 49,2 %-36,4 %) respectivement (Figure 8). Figure 8. Incidence cumulée de récidive vertébrale générale Le principal facteur associé à la récidive vertébrale était la radiothérapie de rattrapage avec 60 % de récidive dans le groupe SBRT de rattrapage versus 20 % dans le groupe SBRT de ! 31! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! première intention (Fisher exact test, p=0.007) avec essentiellement un manque de contrôle de la douleur (18 % versus 61 % de récidive douloureuse dans le groupe SBRT de rattrapage et dans le groupe SBRT de première intention respectivement, p=0.004). Une analyse par log-rank test sur la récidive vertébrale était aussi statistiquement significativement associée à la SBRT de sauvetage (p<0.0001) et à une BED10 inférieure à 50 Gy (p<0.0001) (Figure 9). Figure 9. Incidence cumulée de récidive vertébrale générale fonction du BED10 Le principal facteur associé à ce manque d’efficacité correspondait en fait à une dose statistiquement significativement plus faible délivrée aux métastases vertébrales en cas de radiothérapie stéréotaxique de rattrapage avec une différence de BED10 statistiquement significative entre les 2 groupes (médiane+/-SD): 45 Gy BED10 +/-11 Gy et 55 Gy BED10 +/- 8 Gy dans le groupe SBRT de rattrapage et dans le groupe SBRT de première intention respectivement, p=0.001. 3.7. Paramètres de radiothérapie Le volume tumoral médian (GTV) était de 42!262 mm3 (range : 8!156 – 309!280 mm3). Les principaux protocoles de dose délivrés étaient des schémas hypofractionnés en 3 fractions ! 32! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! (n=28) de 9 Gy (BED10=51 Gy) et 10 Gy (BED10=60 Gy) et en 5 fractions (n=30) de 6 Gy (BED10=48 Gy) et 7 Gy (BED10=59.5 Gy). Les protocoles de doses pour l’ensemble des patients étaient assez hétérogènes (Tableau 10). N fraction 1 2 3 3 3 3 4 5 5 5 5 6 6 10 Dose fraction 14 10 7 8 9 10 8 5 6 7 8 5 7 5 / Total dose 14 20 21 24 27 30 32 25 30 35 40 30 35 50 EQD2/10 BED10 EQD2/7 BED7 n 28 33 30 36 43 50 48 31,3 40 49,6 60 37 60 62 33,6 40 35,7 43 51 60 57 37,5 48 59,5 72 45 71,4 75 32,7 37,8 32,7 40 48 56,7 53,3 66,7 43,2 54,4 66,7 40 65 66,7 42 48,6 42 51,4 61,7 72,9 68,6 85,7 55,7 70 85 51,4 84 85,7 1 3 1 2 14 14 2 7 10 20 3 1 1 3 Tableau 10. Protocoles de doses utilisés Concernant le sous-groupe de ré-irradiations, la dose cumulée à la moelle épinière exprimée en dose point maximale après sommation des plans de traitement était de 88,9 Gy3 en termes de BED3 (range : 67,6 Gy3 – 119 Gy3) et 54,5 Gy en termes d’EQD2 (range : 46,7 Gy – 71,5 Gy ). 3.8. Toxicités Les toxicités ont été gradées selon l’échelle du National Cancer Institute CTCAE version 4.0. Aucun cas de myélopathie n’a été observé. Aucune toxicité de grade 3 ou 4 n’a été décrite dans aucune des catégories. La toxicité la plus fréquemment rencontrée était une asthénie de Grade 1. Nous n’avons pas reporté de cas d’oesophagite, de fistule trachéo-bronchique ou de dermatite. Sur les 82 lésions traitées, 9 (11 %) ont présenté une fracture vertébrale secondaire, 6 d’entre elles étaient symptomatiques (symptomatologie douloureuse). Cinq d’entre elles étaient ! 33! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! des fractures de novo tandis que 4 d’entre elles étaient une aggravation d’une fracture vertébrale connue. 4. DISCUSSION Cette étude présente à notre connaissance les résultats d’une des plus importantes cohortes de patients traités pour des métastases vertébrales de carcinome rénal par radiothérapie stéréotaxique, en première intention et en rattrapage après traitement par radiothérapie conformationnelle (Annexe 1, Tableau 12). Nos résultats confirment les données de la littérature concluant que la radiothérapie stéréotaxique est une technique sûre et efficace, permettant d’obtenir un contrôle de la douleur et un contrôle local prolongés tout en préservant les fonctions neurologiques chez des patients atteints de métastases vertébrales d’une tumeur habituellement connue pour être radiorésistante. Dans la littérature, l’efficacité de la radiothérapie palliative des métastases de carcinome rénal est peu documentée. Dans une récente étude comparative, Amini et al. ont évalué le taux de réponse clinique et radiologique après traitement soit par radiothérapie conventionnelle soit par radiothérapie stéréotaxique pour des métastases osseuses de carcinome rénal chez 46 patients traités pour 95 lésions métastatiques osseuses (50 SBRT, 45 CF-EBRT). Avec un suivi médian de 10 mois (164 mois) ils ont démontré que l’efficacité était statistiquement significativement meilleure après traitement par radiothérapie stéréotaxique puisqu’ils ont mis en évidence des taux de contrôle à 10, 12 et 24 mois de 74,9 % versus 44,1 %, 74,9 % versus 39,9 % et 74,9 % versus 35,7 %, respectivement (p=0.02). Les toxicités étaient rares et survenaient de façon équivalente entre les 2 groupes, sans toxicité de grade 4 ou 5 [16]. Seules quelques séries essentiellement rétrospectives se sont spécialement intéressées aux résultats de la radiothérapie stéréotaxique sur les métastases vertébrales de carcinome rénal en termes d’efficacité et de toxicité. Elles concluent toutes que la radiothérapie stéréotaxique est ! 34! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! efficace à long terme sur la douleur et le contrôle local, y compris en cas de radiothérapie de rattrapage après échec d’une première irradiation normofractionnée. Ainsi, Balagamwala et al. ont publié une série de 57 patients traités pour 88 métastases vertébrales par radiothérapie stéréotaxique en fractions uniques (dose médiane de 15 Gy) avec 20 % de lésions ayant déjà été préalablement irradiées. Avec un suivi médian de 5,4 mois, les taux de survie sans progression radiologique étaient de 92,3 % et 71,2 % à 3 et 12 mois, respectivement, et les taux de survie sans récidive de la douleur étaient de 84,9 % et 67,7 % à 3 et 12 mois, respectivement [17]. Nguyen et al. ont évalué prospectivement 48 patients traités pour un total de 55 métastases vertébrales de carcinome rénal par radiothérapie stéréotaxique. Cinquante-huit pourcents (22/48) d’entre eux avaient préalablement bénéficié d’une radiothérapie conformationnelle. Treize métastases ont été traitées avec une dose de 30Gy en 5 fractions, 34 métastases avec une dose de 27 Gy en 3 fractions, et 8 métastases avec une dose de 24 Gy en 1 fraction. La survie sans progression à 1 an était de 82 % et 64 % des patients étaient toujours contrôlés sur le plan antalgique à 9 mois, avec une réponse durable à 12 mois [8]. Gerszten et al. ont rapporté les résultats d’une série de 60 patients métastatiques d’un carcinome rénal et traités par des fractions uniques de 14 à 20 Gy. Quarante-deux d’entre eux avaient été préalablement traités par radiothérapie conformationnelle standard. Avec un suivi médian de 37 mois, 90 % des patients présentaient un contrôle à long terme et aucun cas de myélopathie radique ne fut mis en évidence [18]. Bien qu’il soit donc maintenant démontré que la radiothérapie stéréotaxique des métastases vertébrales de carcinomes rénaux est sure et efficace, il n’existe pas de consensus sur le schéma optimal de dose/fraction(s) pour traiter ces patients. Plusieurs protocoles de doses ont été publiés, allant de schémas uni-fractionnés à des schémas multi-fractionnés jusqu’à 5-6 fractions, mais il n’existe pas à ce jour de niveau de preuve 1 en faveur d’un schéma en particulier. Ghia et al. ont publié les résultats de 43 patients traits pour 47 métastases vertébrales de carcinome rénal encore jamais irradiées, et ont comparé les résultats obtenus entre des schémas uni-fractionnés, versus des schémas multi-fractionnés [19]. Vingt-et-un patients ont été traités avec une fraction unique de 24 Gy, tandis que dans le groupe multifractionné les doses étaient de 27 Gy en 3 fractions (n=20) ou 30 Gy en 5 fractions (n=6). Les taux de contrôle local à 1 et 2 ! 35! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! ans étaient de 82 % et 68 % respectivement. Le schéma en dose unique était corrélé à une amélioration du taux de contrôle à 1 et 2 ans comparativement aux taux de contrôle obtenus dans le groupe multifractionné (95 % vs 71 % et 86 % vs 55 % respectivement, p=0.009). Les toxicités étaient équivalentes dans les 2 groupes. Dans notre étude, le schéma de dose/fractions le plus utilisé était 35 Gy en 5 fractions (BED10= 59,5 Gy). Ce fractionnement permet de délivrer une dose ablative tout en respectant les contraintes de dose à la moelle épinière et en minimisant le risque de fracture vertébrale post stéréotaxie, plus fréquemment observée après les doses uniques. Notre étude a mis en évidence un taux de contrôle local favorable à 12 mois de 79,9 %. Ce résultat est comparable à ceux retrouvés dans la littérature avec des fractions uniques (actuellement les plus documentées dans la littérature). Les schémas multi-fractionnés pourraient avoir l’avantage d’offrir des taux de contrôle presque équivalents à ceux des fractions uniques tout en diminuant le risque d’effet secondaire tel que les fractures vertébrales [20] et de permettre une prise en charge des tumeurs ayant un envahissement épidural assez important. Cette situation clinique est fréquente et difficile à prendre en charge par le radiothérapeute et les physiciens. Il faut noter que notre cohorte comporte un nombre important de patients présentant un envahissement épidural important et un score radiologique de Ryu élevé (Tableau 6). Ces constats clinique et radiologique ont conduit à dégrader la dose afin de respecter les contraintes au niveau de la moelle épinière. Ceci explique en partie les différents schémas de dose par fraction observés. Néanmoins, les taux de contrôle de la douleur, local et neurologique sont restés satisfaisants. A notre connaissance, seulement une étude a évalué les résultats obtenus après prise en charge par radiothérapie stéréotaxique d’importants envahissements épiduraux : l’étude de phase II de Ryu et al. a inclus des patients avec compression médullaire de haut grade et force motrice de 4/5 ou plus [11]. Les doses délivrées en radio chirurgie s’étalaient de 14 à 20 Gy (dose médiane = 16 Gy) en 1 fraction unique. Dans cette étude, les auteurs ont mis en évidence 70 % de réduction du volume tumoral épidural et la réduction globale du volume épidural a été de 65 %+/- 14 % à 2 mois avec une disparition complète de la tumeur dans 35 % des cas. Ces ! 36! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! résultats soulignent le fait que l’espace épidural peut être décomprimé grâce à la radio-chirurgie. Le taux d’amélioration ou de préservation neurologique global après radio chirurgie était de 84 %. Notre série a retrouvé les mêmes taux de contrôle neurologiques, même en hypofractionné. La sensibilité à la dose par fraction des radiations est bien établie dans les carcinomes rénaux [21]. Dans une étude précédente où 24 lésions osseuses de carcinomes rénaux avaient été traitées par SBRT, le traitement par une dose exprimée en BED7 > 85 Gy permettait d’obtenir un contrôle de la douleur plus rapide et plus durable comparativement aux résultats cliniques obtenus avec des doses BED7<85 Gy [22]. Une étude plus récente comparant le contrôle local après SBRT ou EBRT sur des métastases osseuses de carcinomes rénaux mettait en évidence qu’un BED7> 80 Gy était un facteur prédictif d’efficacité significatif [16]. Dans notre cohorte constituée exclusivement de métastases vertébrales, la dose de prescription était limitée par les contraintes à la moelle épinière. Nous avons néanmoins observé un effetdose statistiquement significatif avec une différence en termes de survie sans récidive pour un BED 7> 60 Gy. En cas de radiothérapie stéréotaxique de rattrapage, les résultats étaient moins satisfaisants puisque la 2e ligne de radiothérapie délivrait un BED égal ou inférieur qu’en cas de SBRT de 1re intention, toujours pour respecter les contraintes à la moelle épinière. Les taux de contrôle de la douleur étaient néanmoins supérieurs à ceux obtenus en cas de ré-irradiation par radiothérapie conventionnelle normofractionnée comme dans la série de Chow et al. [23]. Il s’agissait d’une série de ré-irradiations de métastases vertébrales ne répondant pas à une première irradiation en RTC3D (8 Gy en 1 fraction ou 20 Gy en 5 fractions). Dans cette série, des taux de réponse complète à 7 à 8 % et des taux de réponse partielle à 19 à 25 % étaient reportés à 2 mois dans l’analyse en intention de traiter. Nous n’avons pas observé de cas de myélopathie radique dans notre série. Seulement 11 % des patients ont été diagnostiqués pour une fracture vertébrale compressive. Ce faible taux est inférieur au taux que l’on aurait pu attendre d’après les données de la littérature. Shagal et al. ont publié les résultats de 252 patients traités pour 410 métastases vertébrales par radiochirurgie et ont rapporté une incidence cumulée de fractures vertébrales de 13,49 % à 2 ans. Le facteur de risque de fracture vertébrale le plus important était une dose par fraction élevée supérieure à 24 Gy, une fracture vertébrale pré-existante, une pathologie lytique, et une ! 37! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! déformation vertébrale préexistante [20]. Cunha et al. ont également démontré que les lésions lytiques et les traitements avec une dose par fraction supérieure à 20 Gy étaient un facteur de risque de fracture vertébrale [24]. Dans notre cohorte, les importants volumes tumoraux et envahissements intra-épiduraux nous ont conduit à recourir préférentiellement une radiothérapie hypofractionnée. Ceci peut expliquer le faible taux de fracture vertébrale à distance de la stéréotaxie. Nos résultats sont en accord avec les données précédemment publiées suggérant que le traitement par radiothérapie stéréotaxique permet un bon contrôle local [25] [8] [9], avec un taux de contrôle local radiologique à 1 an aux alentours de 80-90 % [26] [27] y compris dans les histologies radiorésistantes telles que les carcinomes rénaux. Notre étude suggère que nous pourrions réfléchir à étendre les indications de SBRT en termes de volume tumoral et d’extension épidurale dans le cas des métastases vertébrales de carcinomes rénaux puisque les résultats restent satisfaisants. 5. CONCLUSION Cette étude rétrospective portant sur 82 métastases de carcinomes rénaux confirme l’efficacité de la radiothérapie stéréotaxique pour la prise en charge des métastases vertébrales de carcinomes rénaux, et ce avec plusieurs schémas de dose multifractionnés. Il s’agit d’une technique sûre, permettant d’obtenir de très bon taux de contrôle local, contrôle de la douleur et contrôle neurologique, et ce de façon durable. Afin de limiter le risque de fracture vertébrale post-SBRT, une stabilisation chirurgicale ou cimentation peuvent éventuellement être proposées aux patients présentant un score de SINS >7 avec un tassement vertébral initial >50 %. Les résultats cliniques et radiologiques sont moins satisfaisants en cas de ré-irradiation après une radiothérapie conformationnelle classique, car la dose délivrée est limitée par la tolérance de la moelle épinière. Ce constat devrait nous amener à plus considérer la radiothérapie stéréotaxique en première intention dans la prise en charge des métastases vertébrales de cancer du rein, notamment quand une longue espérance de vie est attendue. ! 38! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! ANNEXE 1 Figure 7. Guidelines de contourage des métastases vertébrales selon Ryu et al. [6] Figure 8. Consensus International pour la délinéation des volumes en radiothérapie stéréotaxique vertébrale [7] ! 39! Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ! ! Figure 9. Classifications radiologique et neurologique des compressions épidurales selon Ryu et al. [50] ! 40! Jessica!SERRAND!–!Mémoire!de!DES!d’Oncologie!option!Radiothérapie! 23!juin!2017! ! Tableau 11. Éléments permettant de définir le score de SINS selon Fischer et al.[51] ! 41! Gerzsten et al. 2005 Rétrospective Auteurs Année Schéma de l’étude Ghia et al. 2016 Prospective Nguyen et al. 2009 Rétrospective Sohn et al. 2014 Rétrospective Balagamwala et al. 2012 Rétrospective Thibault et al. 2014 Rétrospective Notre étude 2017 Rétrospective Patients/ Lésions Dose de prescription (Gy)/Fraction(s) (Fx) 70 % (n=42) Réirradiatio n 37 (14-48) Suivi médian (mois) NA Survie globale médiane (mois) Contrôle neurologique NA local 89 % Survie sans progression NA de la douleur NA Toxicité NA Fractures vertébrales Facteur prédictif de récidive selon le BED10 NA 14-20/1 (moyenne= 16) Total 14.8 % Facteur prédictif de récidive selon la dose/fractio n NA 48/60 NA NA NA Fraction unique : 95 % à 1 an 86 % à 2 ans Hypofractionné 71 % à 1 an 55 % à 2 ans p=0.009 NA 80,6 mois 82 % à 1 an 68 % à 2 ans 82,1 % à 1 an 64 % à 9 mois 52 % à 1 an Douleur G1 NA 22 72 % à 1 an 95 % à 1 mois 89 % « à long terme »“ NA Hypofractio nné > Fraction unique NA 22,8 NA 23 NA Aucune 14 % NA 43/47 Asthénie G2 13 % Douleur G3 2% Nausée G3 (n=1) <16G/Fx (HR 2.69p=0.05) NA 74 % à 1 an 49 % à 2 ans 73,3 % à 9 mois 16 % (n=10) 30/5 (n=6) 27/3 (n=20) 24/1 (n=21) 26.5 mois NA 11 % (n=9) NA <50Gy (p=0.03) (p=0.11) Hypofractio nné 2 % Fraction unique 12,8 % 13,1 (3.3-55) 53,9 % à 1 an NA 48/55 58 % (n=22) 8,3 (1.5-38) NA 30/5 (n=13) 27/3 (n=34) 24/1 (n=8) 5.4 (0.3-38) 83,4 % à 1 an 66.2 % à 2 ans Asthénie G1 NA 5 % (n=4) 11.5 mois (5-41) NA 15/Fx 18 NA 57/88 12.3 (1.255.4) 15,4 % 15 % (n=11) NA 37/71 NA 18-24/1 (n=30) 20-24/2 (n=26) 24-27/3 (n=11) 30/4-5 (n=4) NA 12 85,7 % à 1 an Aucune 80 % à 2 ans 38/1-5 64 % à 1 an 45,6 % à 2 ans 15 13/13 90 % 24 79,9 % à 1 an 53.6 % à 2 ans 18 % (n=15) 74,6 % à 1 an 44.6 % à 2 ans 48/82 96,9 % à 1 an 73.8 % à 2 ans 30-35/5 (n=30) 27-30/3 (n=28) Autres (n=24) Tableau 12. Synthèse des études sur la prise en charge par radiothérapie stéréotaxique des métastases vertébrales de carcinomes rénaux ANNEXE 2 POSTER présenté à l’ASTRO 2016 Upfront(or(Salvage(Stereotac0c(Body(Radia0on(Therapy((SBRT)(on(Renal(Cell( Carcinomas((RCC)(spinal(metastases:(dose(protocols(and(clinical(results( J.Serrand1,+C.+Carrie2,+S.+Negrier2,+M2P+Sunyach2,+R.Tanguy2+ Department+of+radia@on+oncology,+CHU+Amiens1++&+Centre+Léon+Bérard,+Lyon2,+France+ Contact:[email protected]+++ Purpose Renal+ Cell+ Carcinoma+ is+ a+ radioresistant+ histologic+ subtype+and+conven@onal+external+beam+radiotherapy+ (EBRT)+is+subop@mal+with+poor+results+in+terms+of+pain+ control,+local+control+and+neurological+func@ons1.+ + The+ efficacy+ of+ re2irradia@on+ of+ such+ nonresponding+ spine+metastases+with+EBRT+is+even+more+limited.+ + The+ objec@ve+ of+ this+ study+ was+ to+ assess+ the+ results+ of+ SBRT+ on+ RCC+ spinal+ metastases+ whether+ used+ for+ front2line+or+salvage+treatment.+ Materials and Methods From+ November+ 2010+ to+ December+ 2015,+ 48+ oligometasta@c+ pa@ents+ (82+ spine+ metastases)+ have+ been+ treated+ in+ our+ ins@tu@on+ with+ a+ robo@c+ stereotac@c+device+(Cyberknife,+Accuray).+ + Pa@ents+had+an+histologic+confirma@on+of+primary+RCC+ and+radiographic+evidences+of+metasta@c+bone+lesions.+ + Ini@al+ spinal+ instability+ was+ evaluated+ using+ the+ SINS+ score2,+ epidural+ extension+ using+ the+ Ryu+ Radiological+ Scale3.+Tumor+volumes+(GTV)+and+kyphoplas@es+before+ SBRT+were+reported.+ + Analgesic+ effect+ (quan@fied+ using+ the+ VAS),+ local+ control+ (evaluated+ on+ MRI),+ and+ neurological+ symptoms+ (according+ to+ the+ OMS+ and+ the+ Ryu+ Neurological+Clinical+Scales3)+and+their+evolu@on+aher+ SBRT+ treatment+ and+ at+ each+ subsequent+ follow2up+ were+reported.++ Acute+and+late+toxici@es+such+as+myeli@s,+oesophagi@s,+ vertebral+compression+fractures+(VCF)+were+reported.++ + Recurrence+ was+ defined+ by+ either+ reappearance+ of+ pain,+ neurological+ symptoms+ or+ progression+ on+ MRI.+ Recurrence2Free+ Survival+ was+ defined+ as+ @me+ from+ SBRT+ ini@a@on+ to+ first+ documenta@on+ of+ disease+ progression+or+death+whichever+came+first.+ + Before+SBRT,+pa@ents+underwent+a+CT2scan+and+a+high2 defini@on+ fusion+ MRI+ (slice+ thickness+ 1.5mm)+ at+ involved+ vertebral+ level(s).+ The+ CTV+ was+ iden@cal+ to+ the+ GVT+ following+ the+ target+ method+ delinea@on+ of+ the+ RTOG+ 0631+ trial4.+ All+ paraspinal+ and+ epidural+ disease+was+included+in+the+CTV.+PTV+was+obtained+by+ adding+a+margin+of+2+mm+with+avoidance+of+the+spinal+ cord+(PRV+2+mm).+Spinal+cord+was+delineated+on+axial+ high+defini@on+MRI+studies+and+contoured+at+the+CTV+ level+with+6+mm+cranial+and+caudal+extension.+ Results Pa@ents+characteris@cs+are+described+in+table+1.+ + + + + + + + + Fig+1:+Kaplan+Meier+overall+survival+ + + + + + + + + + Fig+2:+Kaplan+Meier+Recurrence+incidence+ + Median+overall2survival+aher+spine+metastases+diagnosis+was+66+months+ (CI95%+ 54–79)+ (figure1).+ Main+ factors+ related+ to+ overall+ survival+ were+ metasta@c+ status+ at+ diagnosis+ (p=0.04)+ and+ histology+ (sarcomatoid+ vs+ others,+p=0.007).++ + Main+dose+schedules+were+30Gy+in+3+frac@ons+or+35Gy+in+5+frac@ons+for+ upfront+ SBRT+ and+ 20Gy+ in+ 2+ frac@ons+ or+ 25Gy+ in+ 5+ frac@ons+ for+ salvage+ SBRT.+ In+ terms+ of+ biological+ equivalent+ dose+ (BED),+ dose+ delivered+ was+ significantly+ different+ (mean+/2SD):+ 55GyBED+ +/2+ 8Gy+ and+ 45GyBED+ +/211Gy+and+for++upfront+and+salvage+SBRT+respec@vely+(p=0.001).+ + With+a+median+follow2up+of+24+months+(CI95%+21.6226.1)+pain,+local+and+ neurological+control+were+obtained+in+72%,+81%+and+90%+respec@vely.++ + Spine(recurrence( Twenty+lesions+(28%)+relapsed+in+a+median+@me+of+21+months+(CI95%+19– 23).+ The+ 1+ and+ 22year+ control+ rates+ were+ 74,6%+ et+ 44,6%+ respec@vely+ (figure+2).+ + The+main+factor+related+to+spine+recurrence+was+salvage+SBRT+with+60%+ recurrences+ vs+ 20%+ in+ upfront+ SBRT+ (Fisher+ exact+ test,+ p=0.007)+ with+ a+ lack+ of+ pain+ control+ (18%+ vs+ 61%+ of+ pain+ recurrence+ with+ salvage+ and+ upfront+SBRT+respec@vely,+p=0.004).++ Spinal+ recurrence+ was+ also+ significantly+ related+ to+ salvage( SBRT( (Log2 Rank,+p<0,0001)+and+BED(dose(of(less(than(50(Gy((Log2Rank,+p=0,003).+ + Pain(control( The+VSA+was+sta@s@cally+significantly+different+before+ SBRT+ and+ aher+ SBRT+ in+ the+ Two+ groups+ (Fisher+ Exact+ Test,p=0.002).++ + + + + + The+ 1+ and+ 22year+ pain+ control+ rates+ were+ 96,9%+ and+ 73,8%+respec@vely.+In+univariate+analysis,+reirradia@on+ and+ BED+ dose+ <+ 50Gy+ were+ significantly+ associated+ with+ pain+ recurrence+ (Log2Rank,+ p=0.012+ and+ 0.03+ respec@vely).++ + There+were+no+grade+3+or+4+toxici@es+observed+in+our+ cohort.+ Discussion SBRT+ ac@vates+ the+ necessary+ endothelial+ apopto@c+ response+ required+ for+ tumor+ death+ in+ highly+ vascularized+ tumor+ such+ as+ RCC,+ circumven@ng+ the+ radioresistance+5.+ + This+biological+ra@onal+provides+a+basis+for+combined+ treatment+ with+ targeted+ drugs,+ which+ have+ revolu@onized+the+management+of+RCC+and+prolonged+ the+PFS+and+the+OS+in+the+past+years+6.+ + The+dose+response+relashionship+is+well+established+in+ RCC7+ and+ BED>50Gy+ with+ an+ hypofrac@onnated+ treatment+ appears+ to+ be+ a+ predic@ve+ factor+ of+ long+ term+local+control+with+less+need+for+re2treatment.+ + VCF+ can+ be+ significantly+ reduced+ with+ a+ more+ aggressive+ use+ of+ kyphoplasty+ in+ pa@ents+ with+ a+ high+ SINS+score+at+the+beginning+of+the+treatment.+ + Conclusion This+ retrospec@ve+ study+ shows+ sa@sfying+ results+ of+ spine( SBRT+ for+ RCC+ metastases+ on+ various+ endpoints+ even+ in+ large+ tumoral+ volumes+ and+ important+ intradural+extensions.+ + Results+ are+ less+ sa@sfying+ in+ case+ of+ salvage( SBRT+ due+ to+ the+ lower+ delivered+ dose.+ It+ should+ lead( us+ to+ use+ upfront+ SBRT+ more+ frequently+ when+ expec@ng+ a( long+ survival.+ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. + + Bones+Mets+RCT+Trial,+RO+1999+ Fisher,+Spine+vol+35,+Number+22,+pp+E12212E1229,+2010.++ Ryu,+Cancer+2010++ RTOG+0631,+Phase+II/III+Study+of+SBRT+for+localized+spine+metastases+ De+Meerleer+G.+et+al,+Lancet+Oncol+15:e1702e177,2014+ Gravis+et+al.,+Molecular+and+Clinical+Oncology+3:124821250,+2015+ Amini+et+al.,+Pract+Radiat+Oncol.+2015+;+5(6):+e5892e596+ Jessica'SERRAND'–'Mémoire'de'DES'd’Oncologie'option'Radiothérapie' 23'juin'2017' ' BIBLIOGRAPHIE [1]' Haase'VH.'HypoxiaMinducible'factors'in'the'kidney.'Am'J'Physiol'Renal'Physiol' 2006;291:F271–81.'doi:10.1152/ajprenal.00071.2006.' 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Adresse mail : [email protected] Formation Médicale depuis l’ECN Internat de Spécialité : France • Mai 2017- Novembre 2017 : Interne en Radiologie au CHU d’Amiens, Service du Professeur Thierry YZET • Novembre 2016-Mai 2017 : Interne en Radiothérapie et Curiethérapie au CHU de Lyon Sud, Service du Professeur Olivier CHAPET • Mai 2016-Novembre 2016 : Interne en Radiothérapie et Curiethérapie au CHU d’Amiens, Service du Docteur Alexandre COUTTE • Novembre 2015 – Mai 2016: Interne en Radiothérapie et Curiethérapie au CLCC Léon Bérard à Lyon (Inter-CHU), Service du Docteur Christian CARRIE • Mai 2015 – Novembre 2015: Interne en Oncologie Médicale au CHU d’Amiens, Service du Professeur Bruno CHAUFFERT • Novembre 2014 – Mai 2015: Interne de Radiothérapie au CH de Beauvais, Service du Docteur SALLE • Mai 2014-Novembre 2014: Interne de Radiothérapie au CH de Saint-Quentin, Service du Docteur PICON • Novembre 2013- Mai 2014: Interne de Gynécologie au CH de Saint-Quentin, Service du Docteur CLOSSET (semestre libre) • Mai 2013 – Novembre 2013: Interne en Oncologie-Hématologie au CH de SaintQuentin, Service du Docteur GARIDI • Mai 2012 – Novembre 2012: Interne en Chirurgie Viscérale au CH de Abbeville, Service du Docteur MAES (semestre libre) Etudes de Médecine/Externat ' 49' Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ' ' • Années 2005-2011 : Faculté de Médecine de Purpan, Université Paul Sabatier - Toulouse, FRANCE Diplômes Obtenus • DIU de Radiothérapie de Haute Technicité – Université de Nice 2016-2017 • 6èmes Ateliers Nationaux de Curiethérapie, CLCC Antoine Lacassagne - Nice 14-16 Septembre 2016 • DU de Radiobiologie et Radioprotection en Radiothérapie de l’Institut Gustave Roussy - Villejuif Juin 2015 • DESC de Cancérologie Grand-Ouest option Traitements Médicaux des Cancers 2016-2017 • Maîtrise de Master 1 Sciences, Technologies, Santé Mention Bio Santé Octobre 2012 o UE Traceurs, Exploration fonctionnelle et métabolique o UE Médicaments, pharmacologie moléculaire et cinétique o Stage de Recherche au CHU de Rangueil, Toulouse • Diplôme de 2ème cycle des Etudes médicales (DCEM2) Novembre 2011 CHU de Toulouse Purpan • Diplôme de 1er cycle des Etudes Médicales (PCEM1) Novembre 2005 CHU de Toulouse, Mention Bien, classée 32ème • ' Baccalauréat Scientifique Option Physique Mention Très Bien Année 2004 50' Jessica'SERRAND'–'Mémoire'de'DES'd’Oncologie'option'Radiothérapie' 23'juin'2017' ' Activités d’enseignement • Tutorat de Médecine pour les étudiants de 1ère année de médecine, avec cours en Amphithéâtre à la Faculté de Médecine de Toulouse – Années 2006-2007 • Cours de DES d’Oncologie pour les internes du G4 (Lille-Caen-Rouen-Amiens): Diagnostic et Prise en charge des Glioblastomes – le 05/02/2016 • Formation Médicale Continue des Manipulateurs en Radiothérapie de la Région Rhône-Alpes, au Centre Léon Bérard: L’IGRT, à Lyon le 27/01/2016 Publications et communications orales • Communication orale lors de 7ème Pneumo-Académie Sud-Est : Radiothérapie et Immunothérapie : Comment les associer ? Recommandations • Communication orale lors de la Formation Stéréotaxie du Centre Léon Bérard du 12 au 17 janvier 2017 : Ré-Irradiations Spinales en Stéréotaxie : Expérience du Centre Léon Bérard • Communication Orale au SRS/SBRT Scientific Meeting 2016 (Orlando, Floride, USA), Session Clinique : Spinal Re-irradiation by Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT): Safety and efficiency • Poster à l’ASCO 2016 : Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) on spine metastases from renal cell carcinomas (RCC): clinical results and impact of upfront versus salvage SBRT • Poster à l’ASTRO 2016 : Upfront or Salvage Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) on Renal Cell Carcinomas (RCC) spinal metastases: dose protocols and clinical results Membre dans des Associations • ' Membre de la Société Française des Jeunes Radiothérapeutes Oncologues (SFjRO) 51' Jessica SERRAND – Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie 23 juin 2017 ' ' • Membre de l’Association d’Enseignement et de Recherche des Internes en Oncologie (AERIO)' Formations suivies ' • Cours de DES d’Oncologie Médicale de l’Inter-région Amiens-Caen-Lille-Rouen o Session présentielle du DES à Caen Vendredi 20 et Samedi 21 juin 2014 o Session présentielle du DES à Lille Vendredi 5 et Samedi 6 juin 2015 o Session présentielle du DES à Amiens Vendredi 24 et Samedi 25 juin 2016 o Module d’Onco-Urologie le vendredi 20 janvier 2014 o Module d’Oncologie Digestive- Cancer colorectal le vendredi 28 novembre 2014 o Module Sarcomes et Tumeurs conjonctives le vendredi 20 novembre 2015 o Module Peau, Tumeurs endocrines, ACUP le vendredi 23 janvier 2015 o Module de Neuro-Oncologie le vendredi 5 février 2016 o Module d’Oncologie Gériatrique le vendredi 5 mai 2017 • Cours Nationaux d’Oncologie Médicale (CNO) organisés par l’AERIO o 11ème CNO – Prise en charge des Cancers Urologiques à Lyon du 16 au 18 mars 2017 • Cours Nationaux de Radiothérapie organisés par la SFjRO o Cours nationaux de Radiophysique à Lille du 5 au 7 mars 2015 o Cours nationaux de Curiethérapie à Nice du 3 au 5 mars 2016 o Cours nationaux de Prise en charge des cancers gynécologiques à Tours du 17 au 18 juin 2016 o Cours nationaux de Radiothérapie Stéréotaxique à Nancy du 9 au 11 mars 2017 o Cours nationaux de Radiothérapie Thoracique (Caen le 30 juin- 1er juillet 2017) • Cours pour l’obtention du DESC de Cancérologie o Soins oncologiques de support, oncogériatrie, éthique, responsabilité médicale, aspects juridiques du 24 au 26 septembre 2014 o Epidémiologie, étiologie, biologie des cancers à Lille du 17 au 18 novembre 2014 o Bilan pré-thérapeutique, méthodes de traitement spécifiques, stratégie thérapeutique à Limoges du 18 au 19 mai 2016 o Prévention, dépistage, surveillance et expression des résultats à Lille du 18 au 19 janvier 2016 o Cancérologie hématologique à Rouen du 21 au 22 septembre 2015 o Cancérologie digestive et urologique à Renne du 15 au 16 octobre 2015 52' Jessica'SERRAND'–'Mémoire'de'DES'd’Oncologie'option'Radiothérapie' 23'juin'2017' ' o Cancérologie du SNC, des tumeurs osseuses et des parties molles à Toulouse du 14 au 15 décembre 2015 o Traitements médicaux des cancers : chimiothérapie à Caen du 12 au 13 mars 2015 o Traitements médicaux des cancers : hormonothérapie, thérapie ciblée à Toulouse du 25 au 26 novembre 2015 • Congrès nationaux o 20ème journée de Radiothérapie du Centre Oscar Lambret, à Lille du 29 &u 30 janvier 2015 o 7ème Rencontre Onco-Hématologique Picarde, Le Vaumain, du 27 au 28 mai 2016 o 18ème journée Lyonnaise de Cancérologie Digestive à Bron le 5 novembre 2016 o 49ème Congrès de la Société Française de Carcinologie Cervico-Faciale à Amiens du 25 au 26 novembre 2016 o 7ème Pneumo Académie du Sud-Est, à Lyon du 3 au 4 février 2017 • Congrès internationaux o 1er Congrès international du Groupe Francophone de Radiothérapie en Urologie à Lyon du 17 au 18 mars 2016 o SRS/SBRT Scientifique Meeting à Orlando, Floride, du 16 au 18 juin 2016 • Ateliers pratiques de formation o 6èmes Ateliers Nationaux de Curiethérapie de Haute Technicité, Faculté de Médecine de Nice du 14 au 16 septembre 2016 o Ateliers de contourage en ORL du Centre Léon Bérard, à Lyon le 17/02/2017 • Formation en Radioprotection o Formation continue “Radioprotection des patients” au CHU d’Amiens le 22 avril 2016 o Formation continue “Radioprotection des personnels” au CHU d’Amiens le 2 mai 2016' Langages Maitrisés • Anglais, lu et parlé couramment • Espagnol niveau lycée LV2 ' ' 53'
