Cours de DES Gynécologie 06/01/2017 Cas clinique N°1

Cours de DES Gynécologie 06/01/2017
Cas clinique N°1
Cancer ovarien en première ligne
Interne: Sahir Javed
Tuteur: Docteur Anne Ploquin (CCA Hôpital Huriez, CHRU Lille)
Mme A. 45 ans
Antécédents personnels
- HTA sur sténose de l’artere renale gauche
- Dilatation de l’A. rénale gauche en 2000
- G2P2 (césariennes), suivi gynécologique régulier
Intolérance à l’iode (vomissements)
Traitements: tenormine, aprovel
Antécédent familial
Cancer du sein chez la mère à l’âge de 30 ans
Mode de vie: dirigeante d’un club de journalisme, originaire du Maghreb
Histoire de la maladie
OCTOBRE 2015
Douleurs pelviennes ,
masse douloureuse à la
palpation TV, pas
d’anomalie TR, OMS 0
Echographie pelvienne:
ovaire gauche
polykytique de 9cm,
ovaire droit normal
TDM AP: masse pluri
lobée de 15cm de grand
axe, sans ascite ni lésion
de carcinose
CA 125 à 215 UI/l
TDM TAP Novembre 2015
DECEMBRE 2015
Coelioscopie diagnostique
Masse ovarienne droite, nodules de carcinose sur l’isthme utérin
Exploration du pelvis difficile en coelioscopie
Laparatomie médiane
annexectomie bilatérale,
EXTEMPORANE: carcinome séreux de l’ovaire droit
hystérectomie, Douglassectomie, lymphadenectomie pelvienne bilat,
omentectomie, curage lombo-aortique et pelvien, appendicectomie,
splénectomie (3 nodules de carcinose)
CC-0
Complication post op: J10 hématome ss capsulaire foie, cholecystectomie, drainage
ANAPATHOLOGIE DEFINITIVE
-Carcinome ovarien bilatéral séreux de haut grade, de 8 cm de grand axe à droite et de
10 cm de grand axe à gauche.
-Présence d’emboles vasculaires néoplasiques.
-Absence de localisation tumorale aux trompes.
-Localisation du carcinome séreux de haut grade au sein de la séreuse de la paroi
utérine antérieure avec infiltration du myomètre.
-Paramètres droit et gauche infiltrés par la prolifération carcinomateuse séreuse de
haut grade.
-Splénectomie : localisation du carcinome séreux de haut grade sur 7 cm de grand axe
avec présence d’un ganglion métastatique au niveau du hile de 2 cm de grand axe.
-Cytologie péritonéale: présence de rares cellules atypiques suspectes de malignité.
-Curages ganglionnaires : présence de deux métastases ganglionnaires, de 2 mm
chacune, au sein des curages pelviens droit et gauche, 2N+/2RC-/35N
Atteinte splénique = stade IV B
JANVIER 2016
RCP gynéco post-op
45 ans, STADE IV FIGO, exérèse
macroscopique CC-0, OMS 1, -10kgs postop (60kgs 1m62)
Chimiothérapie : CARBOPLATINE AUC 5 +
PACLITAXEL 175mg/m2+ AVASTIN
15mg/m2
Consultation oncogénétique
Echo-mammographie de dépistage
Chimio IP
JANVIER 2016
RCP gynéco post-op
45 ans, STADE IV FIGO, exérèse
macroscopique CC-0, OMS 1, -10kgs postop (60kgs 1m62)
Chimiothérapie : CARBOPLATINE AUC 5 +
PACLITAXEL 175mg/m2 + AVASTIN
15mg/m2
Consultation oncogénétique
Echo-mammographie de dépistage
Chimio IP
Chimiothérapie des cancers ovariens
- Cisplatine + Paclitaxel > Cisplatine + Cyclophosphamide
Traitement
Cisplatine +
Paclitaxel
vs.
Cisplatine +
Cyclophosphamide
Médiane SSP
Médiane SG
Référence
18 mois
vs.
13 mois
(p< 0,001)
38 mois
vs.
24 mois
(p< 0,001)
McGuire et al.,
NEJM 1996
15,5 mois
vs.
11,5 mois
(p < 0,0005)
35,6 mois
vs.
25,8 mois
(p< 0,0016)
Piccart et al., J
Natl Cancer Inst
2000
Chimiothérapie des cancers ovariens
- Carboplatine + Paclitaxel NON INFERIEUR A Cisplatine + Paclitaxel
Etude
GOG 158
Non infériorité
N= 792
Stade III,
résidu CC-0 ou < 1cm
AGO OVAR-3
Non infériorité
N= 798
Stade IIB-IIC-III
résidu < 1cm
Stade IV ou résidu > 1cm
Traitement
Médiane SSP
Médiane SG
Carboplatine AUC 7,5 +
Paclitaxel 175mg/m2 (3h)
vs.
Cisplatine 75mg/m2 +
Paclitaxel 135mg/m2 (24h)
20,7 mois
vs.
19,4 mois
57,4 mois
vs.
48,7 mois
p = NS
p = NS
Carboplatine AUC 6 +
Paclitaxel 185mg/m2 (3h)
vs.
Cisplatine 75mg/m2 +
Paclitaxel 185mg/m2 (24h)
17,2 mois
vs.
19,1 mois
43,3 mois
vs.
44,1 mois
p = NS
p = NS
Référence
Ozols et al.,
JCO 2003
Du Bois et
al.,
J Natl
Cancer Inst
2003
JNCI J Natl Cancer Inst 2003, Du Bois et al
JNCI J Natl Cancer Inst 2003, Du Bois et al
SOR ovaire 2008
Stades III, IV sans résidu macroscopique
Les patientes doivent bénéficier d’une chimiothérapie IV associant
carboplatine et paclitaxel pour un minimum de 6 cures.
Lorsque l’état physiologique de la patiente ne permet pas
l’administration d’une chimiothérapie IV associant carboplatine et
paclitaxel, une monochimiothérapie par carboplatine peut être
proposée.
Chimiothérapie des cancers ovariens
- Carboplatine Paclitaxel + bevacizumab
Protocole GOG 218 (NEJM 2011)
• Paclitaxel 175mg/m2(3h) J1=J21
Carboplatine AUC 6
Placebo
• Paclitaxel 175mg/m2(3h) J1=J21
Carboplatine AUC 6
Bevacizumab 15mg/kg à partir de C2
• Paclitaxel 175mg/m2(3h) J1=J21
Carboplatine AUC 6
Bevacizumab 15mg/kg à partir de C2
15 cycles
x 6  placebo
x6  placebo
x6  maintenance bevacizumab
15mg/kg
Protocole GOG 218 (NEJM 2011)
Bénéfice en SSP:
- Bras contrôle 10,3 mois
- Bras Bev maintenance 14,1 mois
HR 0,717 IC 95% (0,625-0,824) p< 0,001
Pas de bénéfice en survie globale.
Chimiothérapie des cancers ovariens
- Carboplatine paclitaxel + bevacizumab
Protocole ICON-7 (NEJM 2011)
• Paclitaxel 175mg/m2(3h)
carboplatine AUC 6
J1=J21
x6
• Paclitaxel 175mg/m2
carboplatine AUC 6
bevacizumab 7,5mg/kg
x6
J1=J21
 bevacizumab 7,5mg/kg x12
Protocole ICON-7 (NEJM 2011)
Population totale
FIGO III + résidu > 1cm et FIGO IV
AMM bevacizumab / cancers ovariens
- En 1ère ligne adjuvante pour un cancer épithélial de l’ovaire, du
cancer primitif de la cavité péritonéale ou du cancer des
trompes de Fallope avancé
- Stade FIGO: IIIB, IIIC, IV
- Posologie: 15mg/kg / 3 semaines
- En association avec le carboplatine et le paclitaxel pour 6
cycles
- Puis maintenance en monothérapie/ 3 semaines, jusqu’à
progression ou 15 mois de traitement maximum ou jusque
toxicité inacceptable
EVOLUTION:
-
Carboplatine Taxol Avastin de Février à Juin 2016
-
Echo-mammographie avril 2016: ACR 3, adénofibromes
Oncogénétique: mutation BRCA II
Proposition essai PAOLA-1 (olaparib en maintenance), refusée par la
patiente
EVOLUTION:
JUIN 2016
Après 6 cycles de chimiothérapie
Tolérance:
neutropénie grade 3 (report de cure)
OMS 1, neuropathie périphérique de grade1, nausées grade1
Absence de signe de récidive de la maladie, CA 125 à 12ui/l
OMS 1, poids 63kgs,
-> maintenance par AVASTIN (jusque 15
cycles/progression/tolérance inacceptable)
EVOLUTION:
AOUT 2016
arrêt AVASTIN (7cures) , CA 125 11, Occlusion sur bride avec
troubles de la cicatrisation
NOVEMBRE 2016
pas de reprise de l’AVASTIN , poursuite de la surveillance
DECEMBRE 2016
3ème épisode de sd occlusif
CA 125 à 6 UI/l
Pas de signe de récidive à 4
mois de la dernière cure
LA SUITE…
1/ OVAIRE
Surveillance clinique, bio, imagerie/ 3mois pdt 2 ans, puis /6mois pendant 5
ans
Si rechute: « platine sensible » -> reprise doublet à base de platine avec
possible traitement d’entretien par olaparib
2/ SEINS
Surveillance bi-annuelle CLINIQUE
Surveillance annuelle echo-mammographie + IRM mammaire
Cancers de l’ovaire et mutation BRCA 1/2
-
-
6 à 25% des cancers ovariens présentent une mutation germinale du gène BRCA
1/2,
5 à 11% des cancers ovariens présentent une mutation somatique du gène BRCA
1/2
> 40% des patientes porteuses d’une mutation n’ont pas d’antécédent familial de
cancer du sein ni ovarien
15 à 22% des cancers ovariens type séreux de haut grade associés à une
mutation germinale BRCA 1/2
- Meilleure sensibilité aux sels de platine, meilleur pronostic des cancers
ovariens mutés BRCA / non mutés
Hypothèse: déficience en recombinaison homologue entrainerai un défaut de
réparation des lésions d’ADN induites par les platines (cassure double-brin)
Cancers de l’ovaire et mutation BRCA 1/2
Inhibiteur de PARP
PARP: poly ADP-riboses polymérases -> réparation des cassures simple brin de
l’ADN
Mécanisme d’action des iPARP: la létalité synthétique
Défaut de recombinaison homologue (mutés BRCA 1/2)
+ inhibition de PARP
= combinaison de mutations -> mort cellulaire
Olaparib: inhibiteur sélectif de PARP-1
Cancers de l’ovaire et inhibiteur de PARP
Etude de phase 2 (étude 19), randomisée, double aveugle
265 patientes: bras olaparib (136) 400mg x2/j vs. bras placebo (129)
Rechute platine sensible, cancer ovarien de type séreux, grade 2/3
Réponse complète/partielle sous doublet à base de platine
Cancers de l’ovaire et inhibiteur de PARP
ETUDE 19
Analyse rétrospective en sous-groupe
pré-planifiée selon le statut BRCA
Lederman et.al, The Lancet 2014
Mutation BRCA 1/2: 136 patientes
Médiane PFS 11,2mois (olaparib) vs. 4.3
mois (placebo), p< 0.0001
Cancers de l’ovaire et inhibiteur de PARP
ETUDE 19
Analyse rétrospective en sous-groupe
pré-planifiée selon le statut BRCA
Lederman et.al, The Lancet 2014
Mutation BRCA 1/2: 136 patientes
Pas de bénéfice en survie globale chez
les patientes mutées et non mutées.
Cancers de l’ovaire et inhibiteur de PARP
ETUDE 19
Effets indésirables
Grade 3/4
OLAPARIB 400mg x2/j
N=136
PLACEBO
N=129
nausées
2.2%
0
vomissements
2.2%
0.8%
diarrhée
2.2%
2.3%
fatigue
6.6%
3.1%
anémie
5.1%
0.8%
Cancers de l’ovaire et inhibiteur de PARP
Etudes de phase III en cours:
SOLO 1 traitement d’entretien par l’olaparib en monothérapie dans les
cancers de l’ovaire à un stade avancé (stade FIGO III-IV) chez des patientes
avec une mutation du gène BRCA ayant reçu une première ligne de
chimiothérapie à base de platine.
SOLO 2 traitement d’entretien par l’olaparib en monothérapie dans les
cancers de l’ovaire en rechute, sensibles au platine, chez des patientes avec
une mutation du gène BRCA, en réponse complète ou partielle après une
chimiothérapie à base de platine.
Cancers de l’ovaire et inhibiteur de PARP
Olaparib, AMM dans l’ovaire (décembre 2014)
pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer
épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif,
avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique),
récidivant et sensible au platine,
en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à
base de platine,
en monothérapie.
Administration per os
Posologie: 400mg x2/jour