Les hypothèses infectieuses du lupus M

M
I S E
A U
P O I N T
Les hypothèses infectieuses du lupus
J.F. Viallard*, P. Blanco*, I. Pellegrin*, J.L. Pellegrin*
RÉSUMÉ. Le lupus érythémateux disséminé (LED) est le prototype de la maladie auto-immune non spécifique d’organe dans laquelle la nature
des processus initiaux est incertaine et probablement hétérogène. D’origine inconnue, le LED, maladie systémique, ne peut avoir, par définition, d’origine exclusivement infectieuse. Le rôle des facteurs d’environnement est suggéré par la concordance incomplète de la maladie
lupique chez les jumeaux monozygotes. Par ailleurs, plusieurs observations cliniques rapportent la survenue de poussées lupiques ou l’apparition d’un lupus à la suite d’une infection virale documentée. L’hypothèse d’un agent infectieux déclenchant la maladie est séduisante étant
donné la fréquence élevée des infections, l’apparente sensibilité des malades lupiques aux infections, et la multitude de facteurs immuns intervenant dans la réponse de l’organisme à l’agent infectieux. Cette hypothèse est corroborée par certains travaux expérimentaux menés chez
l’animal et par l’apport d’études sérologiques et moléculaires montrant une plus grande prévalence de l’infection par le virus d’Epstein-Barr
chez les lupiques juvéniles ou suggérant un lien entre le cytomégalovirus et le syndrome de Raynaud au cours du lupus. Sur le plan physiopathologique, le mimétisme moléculaire entre divers agents infectieux et certains autoantigènes ainsi que le rôle dérégulateur de l’apoptose
de certains virus sont des mécanismes possiblement impliqués dans la pathogénie du lupus.
Mots-clés : Lupus - Virus - Virus d’Epstein-Barr - Cytomégalovirus.
L
e lupus érythémateux disséminé (LED) est le
prototype de la maladie auto-immune systémique
atteignant, à l’âge adulte, principalement la femme
de moins de 40 ans. Il se caractérise par la production
d’autoanticorps (Ac) dirigés essentiellement contre des antigènes nucléaires. Certains de ces auto-Ac sont associés au développement de lésions tissulaires. La gravité de la maladie est
liée à l’atteinte d’organes vitaux (reins ou système nerveux central par exemple) et à ses complications, en particulier infectieuses, secondaires aux traitements agressifs basés sur une
immunodépression non spécifique.
La physiopathologie du LED et les mécanismes lésionnels sousjacents restent mal connus. Comme dans tous les cas de maladies non spécifiques d’organe, la nature des processus initiaux
est incertaine et probablement multifactorielle. Des facteurs
dominants immunologiques et génétiques, mais aussi hormonaux et environnementaux se combinent de façons diverses et
s’expriment de manière très polymorphe chez les patients.
Le rôle des facteurs d’environnement est cependant suggéré par
la concordance incomplète de la maladie lupique chez les
jumeaux monozygotes. L’hypothèse d’un agent infectieux
déclenchant la maladie est séduisante étant donné la fréquence
élevée des infections, l’apparente sensibilité des malades
lupiques aux infections, et la multitude de facteurs immuns
intervenant dans la réponse de l’organisme à l’agent infectieux
* Service de médecine interne, hôpital Haut-Lévêque, 33604 Pessac Cedex.
6
(1). Cette hypothèse est corroborée par certains travaux
expérimentaux menés chez l’animal, en particulier sur la souris NZB x NZW (New Zealand black x New Zealand white),
qui développe en vieillissant une maladie ressemblant au lupus,
caractérisée par une glomérulonéphrite à complexes immuns
et l’apparition d’auto-Ac. L’immunisation de ces souris avec
de l’ADN bactérien ou viral accélère le début de production
des Ac anti-ADN (2), alors que l’élevage de ces souris dans un
environnement stérile retarde ou empêche la maladie. De même,
chez l’homme, plusieurs observations cliniques, publiées
de façon isolée, rapportent la survenue de poussées lupiques
ou l’apparition d’un lupus à la suite d’une infection virale
documentée.
Cette revue a pour but de faire le point, de façon non exhaustive, sur l’état actuel des connaissances concernant les relations
entre les agents infectieux (essentiellement viraux) et le lupus.
Il y a peu d’arguments pour penser qu’un agent infectieux spécifique est à l’origine du lupus. En revanche, on peut supposer
qu’un agent infectieux courant pourrait déclencher une réponse
immune aberrante chez un patient génétiquement déterminé, et
être ainsi à l’origine de la maladie.
ARGUMENTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET SÉROLOGIQUES
Épidémiologie
Les études épidémiologiques ont bien souligné l’importance
du déterminisme génétique au cours de la maladie lupique, mais
certains faits plaident contre le caractère purement génétique
de la maladie. Des cas de micro-épidémie de lupus ont été
décrits dans une communauté du Nevada (3). La présence
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002
M
d’auto-Ac est décrite chez les familiers consanguins de patients
lupiques vivant au contact quotidien du malade, mais aussi chez
les familiers non consanguins vivant sous le même toit, ce qui
suggère l’existence d’un facteur environnemental. La prévalence des anomalies sérologiques de type lupique est augmentée chez les personnels de laboratoire manipulant des sérums
de lupiques (4). Ces perturbations pourraient être secondaires à
l’exposition à un agent infectieux (il faut toutefois signaler
que les techniciens employés en virologie n’ont pas d’Ac
antinucléaires). On rapprochera de ces observations la transmission selon un mode horizontal (frère-sœur) et pseudovertical (mère-enfant) de la maladie lupique spontanée du chien. Les
animaux nés de mère lupique par césarienne, élevés stérilement,
tenus à l’écart des chiens malades, n’ont jamais d’anomalies
immunologiques, à l’inverse des chiots normaux, mais élevés
au contact de leur mère malade. Dans le modèle de la maladie
lupique spontanée du chien, l’injection de filtrats acellulaires de
cellules spléniques de chiens lupiques à des souris normales
induit l’apparition d’Ac antinucléaires et anti-ADN (5).
Apport des sérologies virales et des techniques PCR
Plusieurs travaux ont évalué le taux des Ac dirigés contre différents virus chez des patients lupiques. Ainsi, le virus de la rougeole a été initialement incriminé dans la physiopathologie du
LED, mais l’élévation du taux des Ac anti-rougeole s’intègre
dans l’augmentation générale des Ac anti-virus, conséquence
de l’emballement de la production d’Ac dans la maladie lupique.
Les herpèsvirus sont particulièrement suspectés en raison :
de leur contact étroit avec les cellules du système immunitaire ;
de leur persistance à long terme dans l’organisme ;
des réactivations qui pourraient expliquer le caractère cyclique
des manifestations cliniques observées au cours du lupus.
Ainsi, l’étude de James et al., qui étudie la prévalence des Ac
anti-Epstein-Barr virus (EBV) chez les lupus juvéniles américains, semble impliquer ce virus dans la pathogénie du lupus
(6). Elle démontre que 99 % des patients lupiques âgés de moins
de 20 ans ont une sérologie EBV positive (IgG antiviral capsid
antigen [VCA]), contre seulement 70 % d’une population
contrôle (appariée pour l’âge, le sexe et le niveau de vie). Les
mêmes résultats sont obtenus quand l’ADN de l’EBV est
recherché par PCR dans les leucocytes circulants. Aucun argument épidémiologique ne signale une fréquence plus élevée de
MNI chez les patients lupiques, ni ne démontre une prédisposition des patients lupiques à l’EBV. Les auteurs concluent que
ce virus serait nécessaire, bien qu’insuffisant, à l’étiopathogénie du lupus. Ils ont confirmé leurs résultats en 1999 sur un
nouveau groupe de 26 patients de moins de 20 ans séropositifs
pour l’EBV, appariés pour l’âge, le sexe et la race à un groupe
de 26 témoins (7). Tous les lupiques ont des Ac IgG anti-VCA,
contre seulement 14 témoins sur 26 (odds-ratio > 25,
p = 0,00024). Enfin, les mêmes auteurs arrivent aux mêmes
conclusions chez 196 patients lupiques âgés de plus de 20 ans :
tous, sauf un malade lupique, ont été exposés à l’EBV, alors
que 22 des 392 témoins appariés pour l’âge, la race et le sexe
sont séronégatifs pour l’EBV (odds-ratio = 9,35 ; p = 0,014)
(8). Cependant, les auteurs ne tiennent pas compte des facteurs
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002
I S E
A U
P O I N T
géographiques (la même étude faite en Europe ou en Asie pourrait très bien impliquer un autre virus), ni de l’étude Tsai et al.,
qui retrouve de l’ADN de l’EBV dans les leucocytes circulants
de façon équivalente chez les enfants lupiques et les témoins
(9). Les techniques utilisées par Tsai et al. n’étaient toutefois
pas les mêmes que celles employées par James et al.
Dans les études de James et al., aucune association n’est retrouvée avec les autres herpèsvirus. Pourtant, plusieurs auteurs suggèrent un rôle pour le cytomégalovirus (CMV) dans le lupus.
Ainsi, Rider et al. montrent que 91 % des 97 patients lupiques
étudiés ont des IgG anti-CMV dans le sang circulant contre seulement 43 % des 97 témoins et 64 % des 50 malades atteints
de polyarthrite rhumatoïde [risque relatif de 14,53 en analyse
multivariée] (10). Cette étude est elle aussi en contradiction
avec celle de Tsai et al., qui ne retrouve aucune association entre
l’infection à CMV et le lupus juvénile (7). Les différences tiennent probablement à la définition de la maladie lupique, à la
taille de l’échantillon étudié (plus petit dans l’étude de Tsai et
al.), à la précision des techniques virologiques de détection des
virus (sérologie, biologie moléculaire) et au profil de la population étudiée (ethnie ou conditions socio-économiques par
exemple). Enfin, une étude récente met en évidence un lien fort
entre le CMV et le phénomène de Raynaud lorsqu’il est présent chez les lupiques [risque relatif de 13,51 en analyse multivariée] (11). Cette étude s’adresse exclusivement à une population lupique ayant une atteinte rénale ; les résultats restent à
confirmer sur une plus large cohorte de patients présentant
toutes les formes cliniques de lupus.
Les résultats qui découlent de données sérologiques doivent
être interprétés avec précaution. En effet, les différences observées pourraient être dues à l’hypergammaglobulinémie polyclonale qui est classiquement observée dans le lupus. Les études
citées ci-dessus se sont attachées à éliminer ce biais. Ainsi, dans
l’étude de Rider et al., aucune différence du titre d’IgG contre
l’herpèsvirus 1 (HSV-1) n’est observée entre les patients
lupiques et les témoins, et il n’existe aucune corrélation entre
le taux total des IgG et les titres des Ac anti-CMV ou anti-HSV-1
(10). De même, les résultats des études sérologiques ne permettent pas de savoir si les patients lupiques ont été infectés
avant (ce qui ferait jouer un rôle étiopathogénique aux herpèsvirus) ou après le déclenchement de leur maladie auto-immune
(ce qui suggérerait une plus grande susceptibilité des lupiques
aux maladies virales). L’étude de Rider et al. répond partiellement à cette question, puisque, dans leur population, la prévalence du CMV est de 47 % plus élevée chez les lupiques que
chez les témoins et de 20 % pour le HSV-1, qui est un virus
plus prévalent que le CMV (10).
Le parvovirus B19 (PVB19) a également été incriminé dans le
lupus. Il est clairement établi qu’une infection à PVB19 peut
mimer les symptômes d’un lupus et donner lieu à un véritable
syndrome lupus-like, avec détection d’auto-Ac dans le sang circulant (11). Dans ce cas, les anomalies immunologiques disparaissent lorsque l’infection est contrôlée et aucune maladie
lupique n’apparaît. Inversement, d’authentiques cas de lupus sont
7
M
I S E
A U
P O I N T
apparus à la suite d’une infection par le PVB19, faisant jouer à
ce virus un rôle de gâchette dans cette maladie auto-immune (12).
Enfin, plusieurs travaux font jouer un rôle aux rétrovirus. Plus
largement, les infections rétrovirales et les maladies autoimmunes partagent certaines caractéristiques. Arthrites, polymyosites ou sialadénites peuvent survenir chez des patients
infectés par le virus HTLV-1. De même, l’infection par le VIH
est parfois associée à des manifestations auto-immunes. Talal et
al. ont rapporté la présence d’Ac dirigés contre la protéine gag
(p24) du VIH-1 chez un tiers de patients lupiques (séronégatifs
pour le VIH) d’origine nord-américaine (14). Ranki et al., dans
une population identique, ont démontré que les Ac dirigés contre
les protéines rétrovirales étaient associés à des atteintes cutanées sévères et à de fréquentes infections (15). En revanche,
Herrmann et al. ne retrouvent aucune association entre lupus et
Ac anti-gag dans une population européenne (16). La survenue
d’événements auto-immuns chez une personne infectée par le
VIH reste d’incidence faible, suggérant que des facteurs autres
que virologiques interviennent dans la pathogénie lupique.
Rôle de l’interféron-alpha dans le lupus
La première anomalie cytokinique découverte chez des patients
affectés de lupus concerne l’interféron-alpha ou interféron
type I (IFNα) (17). Ainsi, les taux sériques d’IFNα sont très
augmentés au cours du lupus, et semblent être corrélés à
l’activité de la maladie (18-20). Un rôle direct de cette cytokine dans la pathogénie de la maladie est suggéré par le fait que
l’immunothérapie par l’IFNα (hépatite virale, cancérologie) est
souvent responsable de l’apparition d’Ac antinucléaires et/ou
anti-ADN, et parfois d’authentiques lupus (21). De plus, expérimentalement, l’injection répétée accélère le déroulement de
la maladie chez la souris lupique NZB (22). Des études récentes
ont démontré que le sérum de patients lupiques contenait un
inducteur d’IFNα agissant de manière permanente sur les principales cellules sécrétrices d’IFNα ou cellules dendritiques de
type lymphoïde (23). Cette équipe a ainsi montré que cet inducteur d’IFNα était constitué soit de complexes immuns circulants, soit de corps apoptotiques liés à des anticorps anti-ADN
(24, 25). Par ailleurs, l’IFNα, en augmentant les antigènes d’histocompatibilité de classe II, favoriserait le développement des
lymphocytes T-helpers, l’expansion de lymphocytes B autoréactifs, puis la sécrétion des auto-Ac. Cette cytokine constituerait ainsi une cible thérapeutique intéressante.
Enfin, l’IFNα constitue l’une des premières lignes de défense face
à une agression virale, et l’élévation des taux sériques d’IFNα
chez des patients lupiques pourrait être le témoin d’une infection
virale déclenchant une poussée de la maladie, voire la maladie
elle-même chez des patients génétiquement prédisposés.
MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Arguments basés sur le mimétisme moléculaire
Un mimétisme moléculaire entre divers agents infectieux et des
autoantigènes a été suggéré dans de nombreux systèmes. Il peut
s’agir de simples homologies de séquence primaire ou de réac8
tions croisées vis-à-vis d’un antisérum polyclonal ou, mieux,
d’un Ac monoclonal. On peut parfois reproduire en partie la
maladie en immunisant des animaux contre le micro-organisme
ou un fragment peptidique présentant la séquence homologue.
L’exemple le plus convaincant est celui du rhumatisme articulaire aigu post-streptococcique, mais le mimétisme moléculaire
est aussi évoqué dans certaines spondyloarthropathies (réactions croisées entre l’antigène HLA B27 et les antigènes de
Klebsiella pneumoniae), la polyarthrite rhumatoïde (réaction
croisée entre la protéine de choc thermique hsp65 des
mycobactéries et certains antigènes de cartilage) ou le diabète
insulinodépendant (réaction croisée entre la glutamate decarboxylase et certains antigènes du virus Coxsackie). Il faut néanmoins considérer cette hypothèse avec prudence, car, dans la
majorité des cas, les arguments demeurent indirects. Les réactions croisées peuvent n’avoir aucune traduction physiopathologique, et les homologies de séquence concernent habituellement de courts fragments peptidiques. Dans le lupus, la théorie
du mimétisme moléculaire concerne essentiellement les rétrovirus et l’EBV.
Une des protéines de l’EBV (EBNA-1) contient une séquence
peptidique PPPGRRP, qui est également présente dans l’antigène Sm, contre lequel les patients lupiques développent fréquemment des Ac. L’injection d’EBNA-1 chez le lapin entraîne
l’apparition d’un syndrome lupique chez cet animal (26). Cette
identité moléculaire à l’origine d’une réaction croisée pourrait
induire le déclenchement de la maladie.
En ce qui concerne les rétrovirus, il existe une homologie de
séquence riche en proline entre l’antigène Sm et la protéine gag
(p24) (27). Plusieurs auteurs ont rapporté la présence de structures rétrovirales endogènes présentes dans le génome humain
(28). L’activation de ces séquences endogènes, suivies par l’expression des protéines qui en sont issues, pourrait jouer un rôle
dans la maladie. Ainsi, le clone 4-1, membre de ces séquences
rétrovirales endogènes, est présent dans le génome de presque
tous les Japonais. Des Ac dirigés contre les protéines gag et env
du clone 4-1 sont détectés chez respectivement 48 % et 11 %
des malades japonais lupiques, alors qu’on ne les trouve
pas chez les témoins (29). Cette protéine gag aurait une homologie de séquence très proche des tissus artériels, notamment
de l’aorte humaine.
Par quel mécanisme ces séquences rétrovirales endogènes persistent-elles au sein de cellules humaines infectées ? Il existe
une forte homologie entre la protéine gag du clone 4-1 et l’antigène E de la classe I des antigènes HLA. Les cellules infectées par un virus sont généralement éliminées par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et les cellules NK (natural killer).
Néanmoins, la liaison entre l’antigène E, s’il est présent à la
surface des cellules infectées, et les récepteurs KIR (cell inhibitory receptor), présents à la surface des cellules CD8+, inhibe
la lyse des cellules infectées (30). L’homologie entre la protéine gag du clone 4-1 et l’antigène E pourrait contribuer à
l’échappement des cellules contaminées vis-à-vis des cellules
cytotoxiques.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002
M
Arguments basés sur la révélation d’épitopes cryptiques
Le développement d’une réponse humorale contre un antigène
nécessite la coopération entre un lymphocyte T et un lymphocyte B. Le lymphocyte T est d’abord activé, puis il reconnaît un
peptide associé à une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sur une cellule présentatrice de l’antigène
(CPA) après que celle-ci ait internalisé et apprêté l’antigène en
le coupant en petits peptides. Les lymphocytes T, capables de
reconnaître les épitopes du soi les plus représentés ou les plus
fréquemment présentés par les molécules du CMH, sont détruits
ou inactivés dans le thymus. Inversement, les lymphocytes T qui
reconnaissent les épitopes du soi les moins fréquemment représentés ou des épitopes cryptiques difficilement présentés par les
molécules du CMH sont généralement maintenus.
L’activation anormale des lymphocytes T reconnaissant des
autoépitopes cryptiques peut être responsable du développement d’auto-Ac. Au moins trois mécanismes ont été proposés
pour expliquer la révélation d’autoépitopes cryptiques et leur
présentation aux lymphocytes T. Il peut s’agir :
d’une augmentation de l’expression des molécules du CMH
à la surface des CPA ;
d’une augmentation de la quantité d’antigènes libérés dans
le compartiment extracellulaire et/ou d’une augmentation de la
capacité des CPA à internaliser l’antigène, ce qui favoriserait
la présentation des peptides résultants ;
d’une anomalie du processus d’apprêtement qui pourrait être
modifié (par exemple, lors de l’intervention de protéases qui
couperaient l’antigène dans des sites de clivage non naturels),
ce qui induirait la révélation d’épitopes cryptiques.
Comment les virus peuvent-ils être impliqués dans ces mécanismes ? Les anomalies de l’apoptose pourraient être responsables des deux derniers types de mécanismes. L’apoptose est un
mécanisme physiologique destiné notamment à éliminer les lymphocytes activés en périphérie et les lymphocytes T autoréactifs
dans le thymus. Cette mort cellulaire physiologique se caractérise par une cascade d’événements faisant intervenir différentes
protéases (telles que les caspases) et des endonucléases, aboutissant à la fragmentation de la chromatine en nucléosomes, au
bourgeonnement du cytoplasme, et parfois à une fragmentation
de la cellule en éléments entourés d’une membrane définissant
les corps apoptotiques. Ces derniers sont normalement phagocytés, détruits par les macrophages et donc non immunogènes.
Le signal émanant de l’activation de la voie FAS-FASL (ligand)
est déterminant dans le déclenchement de l’apoptose et joue un
rôle essentiel dans l’homéostasie des lymphocytes. Les souris
présentant des mutations pour le récepteur FAS (souris lpr) ou
pour le FASL (souris MLR) développent une maladie autoimmune proche du lupus. Cette anomalie a été décrite chez
l’homme de façon exceptionnelle et correspond à des lymphoproliférations. Les travaux publiés dans la littérature concernant
l’apoptose dans le lupus sont nombreux mais discordants. Le
signal émanant de la voie FAS-FASL est intact dans le lupus.
Néanmoins, l’apoptose semble accélérée chez le lupique (31), et
il existe une diminution de l’élimination des corps apoptotiques
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002
I S E
A U
P O I N T
chez les patients lupiques (32), c’est-à-dire une anomalie de la
clairance physiologique des corps apoptotiques. Ces perturbations seraient responsables de l’accumulation de corps apoptotiques, c’est-à-dire d’antigènes nucléaires circulants, dont les
nucléosomes (33). Au cours de l’apoptose, de nombreux autoantigènes sont clivés par les caspases, révélant des épitopes
cryptiques pouvant induire une réponse immunitaire. Il a été clairement démontré que les antigènes nucléaires contre lesquels les
principaux Ac pathogènes du lupus sont dirigés s’accumulent au
niveau de “blebs” à la surface des cellules apoptotiques (34).
Les infections pourraient avoir un rôle dérégulateur de l’apoptose dans le lupus via des facteurs inhibiteurs et activateurs.
Dans les premières phases de l’infection, des facteurs viraux
inhibiteurs de l’apoptose permettraient une production accrue
de virions en permettant à la cellule d’échapper à l’action des
cellules cytotoxiques. Par exemple, plusieurs virus (le HPV par
l’intermédiaire de sa protéine E6, le virus de l’hépatite B par
sa protéine pX, ou le virus SV40) sont capables de bloquer
l’apoptose en interférant avec la protéine p53. Dans des phases
plus tardives de l’infection, l’accélération de l’apoptose par des
facteurs viraux inducteurs faciliterait la diffusion des virus à
des cellules non infectées. Rien n’est encore démontré dans le
lupus, et tous ces mécanismes restent spéculatifs.
Arguments basés sur le rôle des protéines virales
dans l’immunogénicité de l’ADN
Dans les conditions normales, il existe un état de tolérance vis-àvis de l’ADN qui n’est donc pas immunogène. Or, chez les patients
atteints de lupus, les Ac anti-ADN présentent les caractéristiques
d’une réponse immune déclenchée par un antigène. L’association
fréquente entre les auto-Ac anti-ADN et anti-histone dans le sérum
des patients a permis de suspecter que ces deux auto-Ac sont produits en réponse au nucléosome (35). Les travaux de l’équipe norvégienne de O.P. Rekvig soutiennent l’hypothèse selon laquelle
l’expression continue de complexes formés de protéines virales
liées au nucléosome pourrait représenter une source de stimulation permanente des lymphocytes B spécifiques de l’ADN ayant
pour conséquence l’apparition d’Ac anti-ADN.
La plupart des travaux de O.P. Rekvig intéressent le virus BK,
polyomavirus proche du virus JC, agent de la leucoencéphalite
multifocale progressive. Les polyomavirus sont responsables
d’infections latentes chez la quasi-totalité de la population générale. L’injection de complexes artificiels composés d’ADN et
de protéines du virus BK à des souris normales provoque
l’apparition transitoire d’Ac anti-ADN, mais sans lupus ; si
l’injection se fait à des souris NZB x NZW connues pour développer un lupus spontanément, les mêmes Ac apparaissent mais
persistent, et les signes cliniques de lupus surviennent plus précocement (36). Ces Ac anti-ADN sont structurellement similaires à ceux présents chez des patients lupiques (commutation
de classe, expansion clonale et mutations somatiques), suggérant qu’ils sont sélectionnés et maintenus par l’ADN lui-même
(37). Ces travaux expérimentaux soutiennent l’hypothèse selon
laquelle l’expression de protéines virales se liant à l’ADN serait
nécessaire à l’induction d’Ac anti-ADN et anti-histones. Les
9
M
I S E
A U
P O I N T
protéines virales se liant à la chromatine des cellules infectées
rendraient ainsi l’ADN et les histones de l’hôte immunogènes.
Le facteur transcriptionnel T-ag (large tumor antigen) du virus
BK est un candidat à ce rôle. Il s’agit d’une protéine produite
in vivo durant les phases précoces de la réplication virale, indispensable à la réplication virale et qui se lie à l’ADN double brin
viral et humain. Ainsi, l’injection d’un plasmide exprimant
T-ag à des souris BALB/c entraîne l’expression d’Ac anti-ADN
double brin et anti-histones (38). Ces résultats menés chez l’animal ont débouché récemment sur des travaux menés chez le
patient lupique. Ainsi, 20 patients et 32 témoins ont été suivis
pendant un an par la recherche mensuelle de BK dans les urines
et d’Ac anti-T-ag dans le sang (39). La réactivation du virus BK
est rare, sauf chez l’immunodéprimé, et affirmée par une réaction PCR positive dans les urines associée à la présence d’Ac
anti-T-ag dans le sang. Dans cette étude, aucune réactivation
n’est signalée chez les contrôles, alors que 16 patients lupiques
ont une réactivation virale associée à l’apparition d’Ac anti-Tag et anti-ADN. Il n’y a pas d’anticorps anti-T-ag sans qu’il y
ait d’Ac anti-ADN.
CONCLUSION
3. Chantler S, Hansen J, Jacobson J, Fudenberg HH. Incidence of nuclear antibodies in patients and in related and unrelated groups from a community with a
“microepidemic” of systemic lupus erythematosus. Clin Immunol Immunopathol
1973 ; 2 : 9-15.
4. Zarmbinski MA, Messner RP, Mandel JS. Anti-dsDNA antibodies in laboratory workers handling blood from patients with systemic lupus erythematosus.
J Rheumatol 1992 ; 19 : 1380-4.
5. Lewis RM, Andre-Schwartz J, Harris GS, Hirsch MS, Black PH, Schwartz RS.
Canine systemic lupus erythematosus. Transmission of serologic abnormalities by
cell-free filtrates. J Clin Invest 1973 ; 52 : 1893-907.
6. James JA, Kaufman KM, Farris AD, Taylor-Albert E, Lehman TJ, Harley JB.
An increased prevalence of Epstein-Barr virus infection in young patients
suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus. J Clin Invest
1997 ; 100 : 3019-26.
7. Harley JB, James JA. Epstein-Barr virus infection may be an environmental
risk factor for systemic lupus erythematosus in children and teenagers. Arthritis
Rheum 1999 ; 42 : 1782-3.
8. James JA, Neas BR, Moser KL et al. Systemic lupus erythematosus in adults is
associated with previous Epstein-Barr virus exposure. Arthritis Rheum 2001 ;
44 : 1122-6.
9. Tsai YT, Chiang BL, Kao YF, Hsieh KH. Detection of Epstein-Barr virus and
cytomegalovirus genome in white blood cells from patients with juvenile rheumatoid arthritis and childhood systemic lupus erythematosus. Int Arch Allergy
Immunol 1995 ; 106 : 235-40.
10. Rider JR, Ollier WE, Lock RJ, Brookes ST, Pamphilon DH. Human cytome-
Toutes ces données semblent aller dans le sens d’une relation
entre la maladie lupique et les virus, en particulier les herpèsvirus. Elles doivent être confirmées sur des groupes plus importants de malades d’origines géographiques différentes. D’autres
virus, tels que le HHV-6 ou le HHV-7, sont autant de candidats
possibles qui méritent d’être étudiés.
D’autres agents infectieux, non évoqués dans cette revue,
sont aussi des candidats possibles pour déclencher un lupus.
L’exposition à des superantigènes bactériens pourrait intervenir par l’activation polyclonale qu’elle induit. Des poussées de
lupus ont lieu lors de sepsis, peut-être en raison de la libération
de LPS (lipopolysaccharide d’origine bactérienne) qui entraîne
une puissante activation polyclonale du système lymphocytaire B (40). De même, la diminution de l’incidence des maladies auto-immunes dans les populations impaludées a conduit
certains auteurs à faire un lien entre les deux pathologies par
l’intermédiaire de l’activité macrophagique (41).
La recherche de facteurs infectieux est un large sujet d’études
dans le LED. Il y a pour l’instant plus d’hypothèses que de
preuves ou de confirmations. Jusqu’ici, les retombées thérapeutiques ont été des plus réduites, mais les années à venir permettront vraisemblablement de faire la part des facteurs infectieux dans la pathogénie du lupus, et de leur opposer des
O
traitements appropriés à chaque situation.
galovirus infection and systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 1997 ;
15 : 405-9.
11. Nesher G, Osborn TG, Moore TL. Parvovirus infection mimicking systemic
lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1995 ; 24 : 297-303.
12. Trapani S, Ermini M, Falcini F. Human parvovirus B19 infection : its relationship with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1999 ; 28 :
319-25.
13. Stratta P, Canavese C, Ciccone G et al. Correlation between cytomegalovirus
infection and Raynaud’s phenomenon in lupus nephritis. Nephron 1999 ; 82 : 145-54.
14. Talal N, Garry RF, Schur PH et al. Conserved idiotype and antibodies to
retroviral proteins in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 1990 ; 85 :
1866-71.
15. Ranki A, Kurki P, Riepponen S, Stephansson E. Antibodies to retroviral proteins in autoimmune connective tissue disease. Relation to clinical manifestations
and ribonucleoprotein autoantibodies. Arthritis Rheum 1992 ; 35 : 1483-91.
16. Herrmann M, Baur A, Nebel-Schickel H et al. Antibodies against p24 of HIV-1
in patients with systemic lupus erythematosus ? Viral Immunol 1992 ; 5 : 229-31.
17. Hooks JJ, Moutsopoulos HM, Geis SA, Stahl NI, Decker JL, Notkins AL.
Immune interferon in the circulation of patients with autoimmune disease. N Engl
J Med 1979 ; 301 : 5-8.
18. Preble OT, Black RJ, Friedman RM, Klippel JH, Vilcek J. Systemic lupus
erythematosus : presence in human serum of an unusual acid-labile leukocyte
interferon. Science 1982 ; 216 : 429-31.
19. Bankhurst AD. Interferons and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
1987 ; 14 : 63-7.
20. Ytterberg SR, Schnitzer TJ. Serum interferon levels in patients with systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982 ; 25 : 401-6.
21. Ioannou Y, Isenberg DA. Current evidence for the induction of autoimmune
rheumatic manifestations by cytokine therapy. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 1431-42.
R
B I B L I O G R A P H I Q U E S
22. Engleman EG, Sonnenfeld G, Dauphinee M et al. Treatment of NZB/NZW F1
1. Iliopoulos AG, Tsokos GC. Immunopathogenesis and spectrum of infections in
hybrid mice with Mycobacterium bovis strain BCG or type II interferon preparations accelerates autoimmune disease. Arthritis Rheum 1981 ; 24 : 1396-402.
É F É R E N C E S
systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1996 ; 25 : 318-36.
2.
Gilkeson GS, Pippen AMM, Pisetsky DS. Induction of cross-reactive
anti-dsDNA antibodies in preautoimmune NZB/NZW mice by immunization with
bacterial DNA. J Clin Invest 1995 ; 95 : 1398-402.
10
23. Vallin H, Blomberg S, Alm GV, Cederblad B, Ronnblom L. Patients with systemic lupus erythematosus (SLE) have a circulating inducer of interferon-alpha
(IFN-alpha) production acting on leucocytes resembling immature dendritic cells.
Clin Exp Immunol 1999 ; 115 : 196-202.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002
M
24. Vallin H, Perers A, Alm GV, Ronnblom L. Anti-double-stranded DNA antibodies and immunostimulatory plasmid DNA in combination mimic the endogenous
IFN-alpha inducer in systemic lupus erythematosus. J Immunol 1999 ; 163 :
6306-13.
25. Bave U, Alm GV, Ronnblom L. The combination of apoptotic U937 cells and
lupus IgG is a potent IFN-alpha inducer. J Immunol 2000 ; 165 : 3519-26.
26. James JA, Gross T, Scofield RH, Harley JB. Immunoglobulin epitope spreading and autoimmune disease after peptide immunization : Sm B/B’-derived
PPPGMRPP and PPPGIRGP induce spliceosome autoimmunity. J Exp Med
1995 ; 181 : 453-61.
I S E
A U
P O I N T
33. Rumore PM, Steinman CR. Endogenous circulating DNA in systemic lupus
erythematosus. Occurrence as multimeric complexes bound to histone. J Clin
Invest 1990 ; 86 : 69-74.
34. Casciola-Rosen LA, Anhalt G, Rosen A. Autoantigens targeted in systemic
lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on
apoptotic keratinocytes. J Exp Med 1994 ; 179 : 1317-30.
35. Hardin JA. The lupus autoantigens and the pathogenesis of systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 1986 ; 29 : 457-60.
27. Krieg AM, Gourley MF, Perl A. Endogenous retroviruses : potential etiologic
agents in autoimmunity. FASEB J 1992 ; 6 : 2537-44.
36. Fredriksen K, Osei A, Sundsfjord A, Traavik T, Rekvig OP. On the biological
origin of anti-double-stranded (ds) DNA antibodies : systemic lupus erythematosusrelated anti-dsDNA antibodies are induced by polyomavirus BK in lupus-prone
(NZBxNZW) F1 hybrids, but not in normal mice. Eur J Immunol 1994 ; 24 : 66-70.
28.
37. Rekvig OP, Fredriksen K, Hokland K et al. Molecular analyses of anti-DNA
Leib-Mosch C, Brack-Werner R, Werner T et al. Endogenous retroviral
elements in human DNA. Cancer Res 1990 ; 50 : 5636S-5642S.
29.
Ogasawara H, Hishikawa T, Sekigawa I, Hashimoto H, Yamamoto N,
Maruyama N. Sequence analysis of human endogenous retrovirus clone 4-1 in
systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2000 ; 33 : 15-21.
30. Mingari MC, Moretta A, Moretta L. Regulation of KIR expression in human
T cells : a safety mechanism that may impair protective T-cell responses. Immunol
Today 1998 ; 19 : 153-7.
31. Emlen W, Niebur J, Kadera R. Accelerated in vitro apoptosis of lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol 1994 ; 152 :
3685-92.
32. Herrmann M, Voll RE, Zoller OM, Hagenhofer M, Ponner BB, Kalden JR.
Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by monocyte-derived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998 ;
41 : 1241-50.
antibodies induced by polyomavirus BK in BALB/c mice. Scand J Immunol 1995 ;
41 : 593-602.
38. Moens U, Seternes OM, Hey AW et al. In vivo expression of a single viral DNAbinding protein generates systemic lupus erythematosus-related autoimmunity to
double-stranded DNA and histones. Proc Natl Acad Sci USA 1995 ; 92 : 12393-7.
39. Rekvig OP, Moens U, Sundsfjord A et al. Experimental expression in mice and
spontaneous expression in human SLE of polyomavirus T-antigen. A molecular
basis for induction of antibodies to DNA and eukaryotic transcription factors.
J Clin Invest 1997 ; 99 : 2045-54.
40. Granholm NA, Cavallo T. Bacterial lipopolysaccharide causes variable
deposits of diverse immunoglobulin isotypes in kidneys of lupus-prone mice.
Lupus 1992 ; 1 : 255-61.
41. Butcher GA. Malaria and macrophage function in Africans : a possible link
with autoimmune disease ? Med Hypotheses 1996 ; 47 : 97-100.
F ormation M édicale C ontinue
M
C
?
I. Parmi ces virus,
quel(s) est (sont) celui (ceux)
le(s) plus incriminé(s)
dans la physiopathologie du lupus ?
?
II. Dans le lupus,
avec quel symptôme clinique
le cytomégalovirus
a-t-il un lien ?
?
III. De quelle(s) façon(s)
les virus interviendraient-ils
dans la physiopathologie
de la maladie lupique ?
a.
b.
c.
d.
e.
f.
le virus d’Epstein-Barr
le cytomégalovirus
l’herpèsvirus 1
l’herpèsvirus 8
le virus varicelle-zona
le virus de la rougeole
a.
b.
c.
d.
e.
le vespertilio
l’atteinte articulaire
le phénomène de Raynaud
l’atteinte rénale
la péricardite
a.
b.
c.
d.
par mimétisme moléculaire
par le réseau idiotypique
par la révélation d’épitopes cryptiques
par leur cytotoxicité
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - nos 1-2 - janvier-février 2002
Voir réponses page 21
11