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Hémopathies malignes
chez les sujets
immunodéprimés
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 3 - Mai-juin 2013
138
Prise en charge
des lymphoproliférations du VIH
Management of HIV-associated lymphoma
J. Reure*, N. Mounier*
* Service d’hémato-
logie clinique, hôpital de
l’Archet, Nice.
RÉSUMÉ
Summary
» Le risque de développer un lymphome non hodgkinien (LNH)
pour une personne infectée par le VIH est 200 fois supérieur
à celui observé dans la population générale. Ce risque est
multiplié par 20 en cas de lymphome de Hodgkin (LH). Si
l’incidence des LNH a beaucoup diminué à l’ère des thérapies
antirétrovirales, ils restent la première cause de cancer chez les
patients infectés par le VIH. Ils doivent donc bénéficier d’une
prise en charge thérapeutique adaptée à leurs caractéristiques
anatomopathologiques, physiopathologiques et pronostiques.
Mots-clés : Lymphomes non hodgkiniens − Lymphomes de Hodgkin
− VIH − Chimiothérapie.
The risk of developing Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) for
HIV-infected patients is 200 times higher than that observed
in the general population. This risk is increased 20-fold in
case of Hodgkin Lymphoma (HL). While the incidence of
NHL has declined significantly in the era of antiretroviral
therapy, they remain the first cause of cancer for HIV-infected
patients. They should receive therapeutic care appropriate to
their pathological features, pathophysiology and prognosis.
Keywords: Non Hodgkin Lymphoma − Hodgkin Lymphoma
− HIV − Chemotherapy.
L’infection par le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) est associée à une augmenta-
tion importante du risque de diverses affec-
tions malignes. Les résultats de l’enquête nationale
“Mortalité 2005” ont montré que les cancers étaient
responsables d’un tiers des décès observés chez les
patients infectés par le VIH, dont 42 % de cancers clas-
sant sida (lymphome non hodgkinien [LNH], sarcome de
Kaposi et cancer du col utérin) et 58 % de cancers non
classant sida (1). Parmi les 150 000 personnes infectées
par le VIH en 2012 (7 000 nouvelles contaminations par
an), les LNH et les lymphomes de Hodgkin (LH) sont
respectivement, selon les données OncoVIH 2006, la
première et la cinquième tumeur chez ces patients
(figure) [2].
Le risque de développer un LNH pour une personne
infectée par le VIH est 200 fois supérieur à celui observé
dans la population générale (3, 4). Le risque est multiplié
par 20 dans le cas du LH. Il est d’autant plus élevé que le
taux de CD4 est bas. L’amélioration du statut immuno-
virologique des porteurs du VIH, grâce aux antirétro-
viraux, est associée à une diminution des cas de LNH
mais, paradoxalement, l’incidence des LH est en aug-
mentation. Compte tenu de ces éléments, les patients
infectés par le VIH et atteints d’un lymphome doivent
bénéficier d’une prise en charge thérapeutique adaptée.
Lymphomes non hodgkiniens
Pathologie
Si l’incidence des LNH a beaucoup diminué à l’ère des
thérapies antirétrovirales, leur risque de survenue reste
toujours largement augmenté par rapport à celui de la
population générale.
Les LNH associés au VIH sont de façon prédomi-
nante des lymphomes B (de sous-type centroblas-
tique, immuno blastique ou anaplasique ou de type
Burkitt) ; ils sont plus volontiers de haut grade histo-
logique que dans la population non infectée par le
VIH. Les entités clinicobiologiques plus rares (< 10 %)
sont représentées par les lymphomes des séreuses,
les LNH plasmoblastiques et les LNH des sujets
immunodéprimés après une transplantation (5).
Les 2 facteurs principaux impliqués dans la lympho-
magenèse sont :
✓ le virus Epstein-Barr (EBV), qui est présent dans
30 à 70 % des cas contre seulement 10 à 20 % des cas
chez les patients séronégatifs pour le VIH, infecte les
lymphocytes B et les transforme en lignées lympho-
blastoïdes immortelles. Il exprime des protéines onco-
gènes comme LMP1 (récepteur de type CD40 activé) et
induit l’expression de NF-κB, qui stimule la prolifération
et inhibe l’apoptose ;

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Prise en charge des lymphoproliférations du VIH
✓ l’activation des lymphocytes B au cours de la mala-
die, par le VIH lui-même ou directement par activation
du système immunitaire.
Facteurs pronostiques
Actuellement, grâce aux traitements antirétroviraux
actifs, la survie s’est améliorée avec des survies médianes
(3-4 ans) proches de celles obtenues chez les patients
VIH-négatifs (VIH–). Dans la plupart des publications,
les facteurs liés au LNH (index pronostique international
[IPI], type histologique) gardent leur valeur. Le taux
de CD4 a également un impact sur la survie, un faible
taux de CD4 étant un facteur de mauvais pronostic
(tableau I) [6].
Principes du traitement
Chimiothérapies à fortes doses
La chimiothérapie de référence reste le protocole CHOP
(adriamycine [50 mg/m
2
J1] + vincristine [1,2 mg/m
2
J1] + cyclophosphamide [750 mg/m
2
J1] + prednisone
[40 mg/m2 J1 à J4 tous les 14 ou 21 jours]). Mais 2 atti-
tudes s’opposent : soit un traitement allégé du fait du
risque infectieux lié à l’immunosuppression, soit un
traitement intensif pour mieux contrôler ces maladies
agressives.
Plusieurs équipes estiment que le mauvais pronostic
des LNH-VIH justifie d’appliquer des chimiothérapies à
hautes doses. L’essai LNH-HIV-93, mené par le GELA, a
randomisé 109 patients entre une polychimiothérapie
Figure. Répartition des tumeurs chez les sujets VIH+ selon le sexe (enquête OncoVIH 2006).
Lymphomes
538 tumeurs décrites chez 534 hommes
Maladie de Kaposi
Anus
Poumon
Cutané non mélanome
0 50
Maladie de Hodgkin
Foie
ORL
Cancers urothéliaux
(vessie, uretère, urètre)
Prostate
Côlon/rectum
Cutané mélanome
120
92
49
47
44
41
31
25
10
10
8
8
100 150
Lymphomes
136 tumeurs décrites chez 136 hommes
Sein
Maladie de Kaposi
Poumon
Maladie de Hodgkin
010
Col utérin
Anus
Foie
Cutané non mélanome
ORL
Cutané mélanome
Côlon/rectum
25
19
15
15
11
10
6
6
5
5
3
3
20 30
TableauI. Facteurs pronostiques (6).
Odds-ratio
(IC95; valeur de p)
Hazard-ratio
(IC95; valeur de p)
Réponse complète
(RC)
Survie sans progression
(SSP)
Survie globale
(SG)
Liés au lymphome
Histologie
DLBCL
(n = 761) Référence Référence Référence
BL/BLL
(n = 324)
0,76
(0,50-1,18; 0,22)
1,46
(1,10-1,95; 0,009)
1,18
(0,90-1,54 ; 0,231)
Autres
(n = 59)
0,65
(0,25-1,75; 0,39)
1,34
(0,71-2,55; 0,37)
1,55
(0,90-2,67; 0,113)
IPI 0,49
(0,40-0,59; < 0,001)
1,57
(1,37-1,80; < 0,001)
1,65
(1,46-1,86; <0,001)
Liés au VIH Taux de CD4 1,00
(0,99-1,01; 0,399)
1,00
(0,99-1,01; 0,791)
0,99
(0,98-1,00; 0,003)

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par ACVBP (cyclophosphamide, adriamycine, vendésine,
bléomycine, et prednisone) et un traitement par CHOP
conventionnel (7). Les toxicités hématologiques de grade
3-4 étaient plus fréquentes avec le protocole ACVBP
(leucopénie : 75 % versus 36 % ; thrombopénie : 46 %
versus 12 %). Les taux de réponse complète (RC) et de
survie globale à 5 ans sont plus élevés après ACVBP, mais
aucune des différences observées n’est statistiquement
significative. Parallèlement et en suivant cette même
idée, R.T. Costello et al. ont testé le régime CHOP à haute
dose et ont rapporté un taux de survie à 3 ans de 43 % (8).
Ces résultats encourageants pourraient être améliorés
par des schémas d’administration en perfusion continue
de type EPOCH. D’autre part, les résultats rapportés par
les équipes américaines sont intéressants avec un taux
de RC de 74 % et une survie à 5 ans estimée à 60 %.
Lymphome de Burkitt
La plupart des équipes traitent les patients ayant un
lymphome de Burkitt, d’emblée de mauvais pronos-
tic, de manière identique à ce qui est proposé aux
patients VIH–, par des chimiothérapies spécifiques
de type COPADM (cyclophosphamide + vincristine +
dexaméthasone + doxorubicine + méthotrexate) ou
CODOX-M/IVAC (cyclophosphamide + vincristine +
doxorubicine hydrochloride et haute dose de métho-
trexate/ifosfamide + étoposide et haute dose de cyta-
rabine), du fait d’une moindre immunodépression. Les
résultats ne sont pas statistiquement différents chez les
patients VIH– ou VIH+ (9) et les taux de survie à 2 ans
sont encourageants (10).
Greffes
De petites séries d’autogreffes ont été rapportées par
des équipes américaines et européennes, réalisées en
consolidation après rechute avec un taux de survie aux
alentours de 50 % à 3 ans. L’allogreffe, quant à elle, reste
encore au stade expérimental.
Chimiothérapies combinées au rituximab
L’association d’un anticorps monoclonal anti-CD20, le
rituximab, à la chimiothérapie par CHOP (R-CHOP) a
démontré sa supériorité chez les patients non atteints
du VIH. Du fait de la grande majorité de LNH CD20+
dans la population VIH+, cette association a été testée
dans de nombreuses études de phase II (tableau II).
La question majeure était d’estimer la toxicité, principa-
lement infectieuse, due à la déplétion en lymphocytes B
induite par le rituximab dans cette population déjà
immunodéprimée par le VIH. Ces différentes études
rapportent toutes des résultats très satisfaisants de l’uti-
lisation du rituximab, particulièrement dans les sous-
groupes de bon pronostic (IPI : 0-1 ou CD4 > 100/mm
3
).
Les toxicités sont acceptables, comparables à celles
observées chez les patients VIH–. Une analyse poolée
comparant les études AMC010 et AMC034 retrouve,
en analyse multivariée ajustée selon l’IPI et le taux de
CD4, des survies globale (SG) et sans événement (SSE)
augmentées dans le bras R-EPOCH versus R-CHOP. Dans
les 2 essais, le taux de mortalité secondaire au traite-
ment est plus élevé dans le sous-groupe ayant un taux
de CD4 inférieur à 50/mm3.
Lymphomes hodgkiniens
Pathologie
L’incidence de la maladie de Hodgkin est de 5 à 10 fois
plus élevée au cours de l’infection par le VIH et elle est
estimée à environ 50 cas par an en France. Les formes
histologiques de type “cellularité mixte” ou “déplétion
lymphocytaire” sont observées plus fréquemment que
dans la population générale, avec une présentation
souvent plus péjorative (12). Sur le plan physiopatholo-
gique, le LH peut survenir en l’absence de déficit immu-
nitaire majeur (250 CD4/mm3) et semble constamment
associé à l’EBV (80-100 % de détection in situ d’EBV).
Les cellules de Reed-Sternberg infectées par l’EBV expri-
ment EBER (ARN codé par le virus EBV), et les antigènes
EBNA-1, LMP-1 et LMP-2. LMP-1 est un oncogène viral
qui entraîne la production d’une protéine transmembra-
naire activant des voies de signalisation intracellulaire
qui confèrent à la cellule une activité proliférative et
antiapoptotique. L’immunodépression contribue à la
TableauII. Chimiothérapies associées au rituximab dans le traitement des LNH associés au VIH.
Auteurs Protocole n Rémission complète (%) Survie à 2 ans (%)
M. Spina et al. (7) R-CDE 74 70 64
L.D. Kaplan et al. (11) R-CHOP 99 58 55
F. Boué et al. (3) R-CHOP 61 77 75
J.M. Ribera et al. (9) R-CHOP 81 69 56
AMC034 R-EPOCH 106 73 70

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Prise en charge des lymphoproliférations du VIH
survenue des LH en inhibant le contrôle des cellules
infectées par l’EBV. Le pronostic de ces patients est en
général plus péjoratif que dans la population générale
car il s’agit souvent d’hommes, avec un stade avancé
et une lymphopénie inférieure à 600/mm3. Les autres
facteurs pronostiques retrouvés sont la réponse aux
antirétroviraux et l’obtention d’une rémission complète
à la fin de la chimiothérapie (13).
Cependant, en dépit de l’agressivité de la maladie chez
le patient infecté par le VIH, le pronostic a été amélioré
ces dernières années, grâce à l’optimisation des com-
binaisons antirétrovirales et antitumorales.
Chimiothérapies
ABVD : le standard
Le schéma ABVD (doxorubicine + bléomycine + vin-
blastine + dacarbazine), avant l’ère des thérapies anti-
rétrovirales, montrait un taux de RC de 43 % et une SG
moyenne de 1,5 an avec un risque d’infections oppor-
tunistes de 29 %. En association avec les tri thérapies et
le G-CSF, l’ABVD apporte une amélioration spectaculaire
du taux de RC (87 %) avec un taux de rechute de 11 %
après 6 à 8 cycles (14). La SSE est de 71 % et la survie
globale de 76 %, le taux de mortalité étant de 10 %
seulement. Une analyse rétrospective a étudié le suivi
à long terme des patients atteints de LH-VIH de stade
avancé et traités par ABVD (15). Des taux importants
d’infections opportunistes et de seconds cancers sont
retrouvés, spécialement dans le groupe de patients
avec un taux de CD4 bas et une charge virale élevée.
Ces données soulignent encore l’importance cruciale
du maintien de la réponse virale et immunologique par
les thérapies antirétrovirales pour améliorer la survie
à long terme des patients atteints de LH associé au
VIH. Récemment, le groupe allemand d’étude des lym-
phomes associés au VIH a présenté les résultats d’une
grande étude prospective qui a testé une stratégie
thérapeutique adaptée au risque et au stade (16). Les
patients de stade favorable ont reçu 2 à 4 cycles d’ABVD
suivis de 30 Gy sur les champs d’irradiation. Les patients
de pronostic défavorable ont reçu 4 cycles de BEACOPP
ou 4 cycles d’ABVD + 30 Gy d’irradiation. Six à 8 cycles
de BEACOPP ont été proposés aux patients avec un LH
de stade avancé. Enfin, chez les sujets pour lesquels le
LNH était associé à une infection avancée par le VIH,
le BEACOPP a été remplacé par l’ABVD. Les taux de RC
sont respectivement de 96 %, 100 % et 86 % pour ces
3 groupes. La survie sans progression à 2 ans est de
91,7 % avec un suivi médian de 26 mois. La SG à 2 ans
est de 90,7 %. Ni le score pronostique international
(IPS), ni le compte de CD4 n’ont de valeur pronostique
et les patients présentent des résultats semblables,
indépendamment du stade de la maladie. De plus, ces
résultats sont comparables à ceux des patients VIH–.
Une deuxième étude, publiée par S. Montoto et al. (17),
a comparé des patients, tant VIH+ que VIH–, traités avec
ABVD pendant l’ère des traitements antirétroviraux
hautement actifs. Malgré le biais (étude rétrospective,
44 % des patients VIH– n’ont pas reçu d’ABVD et n’ont
pas été inclus dans l’étude comparativement à 12 % des
patients VIH+) en faveur de la population non infec-
tée par le VIH, il n’y a aucune différence en termes de
résultat clinique entre les 2 groupes. De même, le taux
de CD4 n’a pas d’influence sur la survie, contrairement
au score IPI.
Autres polychimiothérapies (tableau III)
B. Xicoy et al. ont montré que la chimiothérapie par
ABVD dans les formes agressives de LH permettait
d’obtenir des résultats comparables chez ces patients
à ceux obtenus avec des schémas de type BEACOPP,
Stanford V ou VEBEP en termes de RC. Le traitement par
ABVD doit donc être considéré comme le traitement
de référence (14,18-20).
Conclusion
En dépit de leur relative rareté, les lymphomes associés
au VIH doivent être considérés comme des entités à part
entière. Le traitement des patients atteints d’un lymphome
associé au VIH rejoint progressivement celui des patients
VIH–, avec un pronostic qui s’en rapproche pour certains.
Les facteurs pronostiques sont principalement le score IPI
et le taux de CD4, d’où l’importance capitale de la copres-
cription de traitements antirétroviraux adaptés. ■
TableauIII. Comparaison ABVD versus autres polychimiothérapies utilisées dans le traitement des LH associés au VIH.
Auteurs Protocole Rémission complète (%) Survie à 2 ans (%)
B. Xicoy et al. (14) ABVD 87 76
P. Hartmann et al. (18) BEACOPP 100 83
M. Spina et al. (19) Stanford V 81 76
M. Spina et al. (20) VEBEP 76 80
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Références
L’auteur n’a pas précisé
ses éventuels
liens d’intérêts.
Retrouvez
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sur
www.edimark.fr
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