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Mise au point
M ise au point
Quel traitement antalgique privilégier
chez un patient à risque cardio-vasculaire élevé ?
Which analgesic treatment prescribe in high cardiovascular risk’s patient?
IP C. Dufauret-Lombard*, P. Vergne-Salle*, C. Bonnet*, R. Trèves*, P. Bertin*
 POINTS FORTS
 L’appréciation du risque cardio-vasculaire est nécessaire
pour la prescription d’un traitement AINS, d’un antalgique ou
d’un coanalgésique (antidépresseur ou antiépileptique).
 Le paracétamol est le traitement antalgique à privilégier
en première intention en raison du faible risque cardiovasculaire.
 Le dextropropoxyphène peut être responsable de cardiotoxicité en cas de surdosage.
 Les opioïdes, par leur action vagale, peuvent entraîner
une hypotension artérielle et une bradycardie.
 Les tricycliques sont contre-indiqués en cas de souffrance
myocardique et demandent une précaution de prescription
en cas de cardiopathie sous-jacente. Les inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine et les antidépresseurs mixtes ont
moins d’effets indésirables, mais des variations tensionnelles
ou de la fréquence cardiaque sont possibles.
 Parmi les antiépileptiques, la carbamazépine est le plus à
risque sur le plan cardio-vasculaire ; ceux de seconde génération peuvent entraîner de rares troubles de la conduction
ou des variations tensionnelles ou cardiaques.
Mots-clés : Antalgiques – Coanalgésiques – Risque cardiovasculaire.
Keywords: Analgesic – Coanalgesics – Cardiovascular risk.
D’
après les données récentes de la littérature, les risques
cardio-vasculaires et rénaux des anti-inflammatoires
non stéroïdiens et des coxibs conduisent à une prescription limitée chez un patient à risque cardio-vasculaire
élevé et donc, à privilégier dans la pathologie rhumatologique
des antalgiques et coanalgésiques de type antidépresseurs ou
antiépileptiques.
Mais cette prescription doit être prudente, temporisée par le
rapport bénéfice/risque ou efficacité/tolérance attendu pour
chaque classe thérapeutique.
* Service de rhumatologie, hôpital Dupuytren, CHU de Limoges.
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Nous décrirons tout d’abord les principales complications cardiovasculaires des antalgiques et des coanalgésiques (antidépresseurs et antiépileptiques), puis, en fonction de ces données, nous
proposerons une alternative thérapeutique pour un patient à
risque cardio-vasculaire.
COMPLICATIONS CARDIO-VASCULAIRES
DES ANALGÉSIQUES
Le paracétamol
Plusieurs sociétés savantes (American College of Rheumatology, American Pain Society, EULAR) ont validé la prescription
en première intention de paracétamol dans la prise en charge
thérapeutique des douleurs arthrosiques. De même, le Royal
College of General Practitioners et l’Anaes suggèrent le paracétamol comme traitement de première intention des lombalgies.
L’American Geriatric Society considère le paracétamol comme
traitement de choix des douleurs d’origine musculosquelettiques des personnes âgées. Une étude réalisée par l’équipe de
Merlo (1) concluait à l’absence de mise en évidence d’association
entre l’utilisation de paracétamol et les hospitalisations pour
insuffisance cardiaque, contrairement à l’utilisation des AINS,
où l’association devient significative.
Cette innocuité cardio-vasculaire du paracétamol doit être
tempérée par deux études (2, 3) qui ont rapporté que le paracétamol était associé à l’augmentation du risque d’hypertension
artérielle. Toutefois, étant donné que l’étude porte sur une population d’infirmières américaines et que ni les posologies des antalgiques ni les éventuelles associations entre antalgiques n’étaient
recueillies, il est difficile de généraliser ces résultats. D’autres
études devraient être réalisées pour infirmer ou confirmer cette
hypothèse ; dans le doute, la pression artérielle d’un patient sous
paracétamol au long cours doit être surveillée.
S’il n’y a pas d’interaction médicamenteuse avec les traitements
antihypertenseurs (4), il peut exister en revanche une augmentation de l’INR chez des patients traités par warfarine lors de
la prise de paracétamol (5) ; l’ACR recommande donc un suivi
régulier de l’INR des patients traités par AVK et paracétamol (6).
Cette constatation est controversée par d’autres études (7) ; il est
même conseillé de privilégier le paracétamol comme traitement
antalgique chez les patients traités par AVK pour un meilleur
rapport bénéfice/risque .
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Le tramadol
Une revue de la littérature de 2000 suggère que le tramadol
n’aurait pas d’effets indésirables respiratoires ou cardiovasculaires ; son utilisation serait donc possible chez des patients
à risque cardio-vasculaire, notamment en cas d’insuffisance
cardiaque ou chez les personnes âgées aux nombreuses comorbidités (8). La littérature retrouve un cas de survenue d’une
péricardite au cours d’un traitement par tramadol (9), mais le
lien de cause à effet est-il vraiment démontré ? Un case report
d’une intoxication aiguë par surdosage volontaire décrit un
syndrome sérotoninergique avec une défaillance cardiaque
droite (10).
Le dextropropoxyphène
Après la décision de retrait de l’association dextropropoxyphène
et paracétamol en Suède et au Royaume-Uni, l’Afssaps a procédé
à une nouvelle évaluation : aucun risque pour la santé publique
n’ayant été identifié, elle n’envisage pas de mesures particulières
concernant cette association dans les conditions d’utilisation
recommandées. Le risque de cardiotoxicité existe en cas de
surdosage, notamment volontaire (tentative d’autolyse), avec
une incompétence myocardique pouvant entraîner le décès
par arrêt cardiaque.
Le néfopam
Ce traitement est contre-indiqué en cas d’insuffisance coronarienne en raison d’un risque de palpitations et de tachycardie
par effet atropinique pouvant être responsable d’une décompensation cardiaque (11).
La codéine
Les effets indésirables de la codéine sont ceux des opiacés, avec
une fréquence et une intensité moindres du fait de la transformation hépatique de la codéine en morphine (lire paragraphe
ci-après).
Les opioïdes forts
En dehors de l’action vagale pouvant se traduire par une hypotension artérielle, une bradycardie avec baisse des résistances
périphériques et réduction du travail cardiaque, les effets
cardio-vasculaires des morphiniques sont peu marqués (12).
Si la tension artérielle est conservée, le traitement morphinique peut être utilisé comme antalgique dans l’œdème aigu
du poumon et dans l’infarctus du myocarde.
Une étude récente randomisée incluant 40 patients en postopératoire compare le chlorhydrate de morphine et le chlorhydrate
de remifentanil : le chlorhydrate de morphine était responsable d’hypertension artérielle dans 5 % des cas et de trouble du
rythme cardiaque dans 5 % des cas par rapport au chlorhydrate
de remifentanil (13).
La méthadone, réservée en France au sevrage des toxicomanes, est employée comme antalgique dans d’autres pays :
ce traitement pourrait être responsable d’un allongement
de l’espace QT et donc, présenter un risque de torsades de
pointe (14, 15).
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COMPLICATIONS CARDIO-VASCULAIRES
DES COANALGÉSIQUES
Les antidépresseurs
Les antidépresseurs sont des coanalgésiques utilisés en rhumatologie dans le traitement des douleurs chroniques. Les risques
cardio-vasculaires sont envisagés pour chacun d’eux (16).
 Les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, clomipramine, imipramine) ont été les premiers à être utilisés dans
les indications d’algies rebelles et sont les seuls à avoir obtenu
l’AMM dans cette indication. Ils restent les plus efficaces dans
le domaine de la douleur, mais leurs effets indésirables limitent
leur prescription. Sur le plan cardio-vasculaire, ils sont contreindiqués en cas d’infarctus du myocarde récent. Ils peuvent être
à l’origine d’épisodes de tachycardie (par effet anticholinergique)
et d’hypotension orthostatique (par effet adrénolytique). Ils
peuvent également entraîner une augmentation de l’espace QT
pouvant être responsable de torsades de pointe, surtout lorsqu’ils
sont associés à un traitement pouvant également élargir cet
espace. La réalisation d’un ECG semble donc indiquée avant
prescription d’un antidépresseur tricyclique pour éliminer les
signes de souffrance ischémique, les troubles du rythme cardiaque ou l’allongement de l’espace QT.
 Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) [citalopram, paroxétine, sertraline] semblent mieux tolérés mais sont
moins efficaces dans le traitement de la douleur chronique. Des
cas de troubles du rythme, d’élargissement de l’espace QT ou
d’hypotension orthostatique ont été décrits ; ces effets indésirables commandent une certaine prudence et un contrôle ECG,
surtout si le patient a des antécédents cardio-vasculaires.
 Les antidépresseurs mixtes (milnacipran, mirtazopine,
venlafaxine) : la venlafaxine (Effexor®) peut entraîner une augmentation de la pression artérielle, et celle-ci dose-dépendante,
et nécessite donc une surveillance, notamment chez l’hypertendu
ou le patient atteint de cardiopathie. Le milnacipran (Ixel®) nécessite également une surveillance, surtout en cas de cardiopathie
sous-jacente, car il peut être à l’origine d’une élévation de la
fréquence cardiaque. Avec le mirtazopine (Norset®), des cas
très exceptionnels de bradycardie ou de tachycardie ont été
rapportés en début de traitement. Chacun de ces traitements
peut également entraîner une hypotension orthostatique.
Les antiépileptiques
Ces traitements sont utilisés de plus en plus souvent en rhumatologie, notamment en raison de leur efficacité dans les douleurs
d’origine neuropathique. La carbamazépine (Tégretol®) est un
anticonvulsivant de première génération, peu utilisé actuellement
dans l’indication de douleurs neuropathiques. Il peut entraîner
des troubles de la conduction et est donc contre-indiqué en cas
de bloc auriculo-ventriculaire ; il peut également être responsable
de variations tensionnelles et son interaction avec les AVK peut
diminuer son effet anticoagulant (17).
Peu d’effets indésirables cardio-vasculaires sont décrits dans la
littérature avec les anticonvulsivants de seconde génération :
gabapentine (Neurontin®), prégabaline (Lyrica®), lamotrigine
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(Lamictal®), topiramate (Epitomax®). De rares effets cardiovas­culaires sont rapportés avec Lyrica® (< 1/1 000) : bloc auriculo-ventriculaire 1er degré, tachycardie sinusale, bradycardie
sinusale, hypotension, hypertension. Il n’est rapporté aucune
interaction avec les AVK pour cette génération d’anticonvulsivants.
Au final, les complications cardio-vasculaires des antalgiques
sont rares en pratique quotidienne (tableau) et sont essentiellement liées à l’action vagale des opioïdes, avec un risque
d’hypotension et de bradycardie. Les coanalgésiques de type
antidépresseurs et anticonvulsivants sont utilisés de plus en plus
fréquemment en rhumatologie, notamment dans les douleurs
chroniques et neuropathiques. Les risques cardio-vasculaires
sont surtout attendus avec les tricycliques et la carbamazépine, mais la prudence doit être de mise avec les autres classes,
notamment en cas d’antécédents cardio-vasculaires (un ECG
peut alors être prescrit en bilan préthérapeutique).
Tableau. Principales complications cardio-vasculaires en fonction
des différentes classes thérapeutiques d’antalgiques et de coanalgésiques.
Classe pharmaceutique
Complications cardio-vasculaires
Paracétamol
HTA ?
Dextropropoxyphène
Risque de cardio-toxicité en cas de surdosage
Tramadol
Néant
Codéine
Bradycardie, hypotension (action vagale)
Néfopam
Palpitations, tachycardie (action atropinique)
Contre-indiqué dans l’insuffisance coronarienne
Opioïdes forts
Hypotension, bradycardie (action vagale)
Antidépresseurs tricycliques Tachycardie, hypotension orthostatique,
élargissement de l’espace QT
IRS
Rares cas de troubles du rythme, hypotension
orthostatique
Antidépresseurs mixtes
Troubles tensionnels ou de la fréquence cardiaque
Carbamazépine
Bloc auriculo-ventriculaire, variations tensionnelles,
risque d’interactions avec AVK
Antiépileptiques
de seconde génération
(gabapentine, pregabaline,
lamotrigine, topiramate)
Cas rares de bloc auriculo-ventriculaire,
de variations de la fréquence cardiaque
et de variations tensionnelles
QUEL SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE PROPOSER
EN CAS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE ÉLEVÉ ?
En présence d’un risque élevé chez un patient sous AINS
(facteurs de risque cardio-vasculaires ; comorbidités d’insuffisance cardiaque, coronarienne ou rénale ; risques d’interactions
médicamenteuses – IEC, AVK), plusieurs possibilités s’offrent
au praticien dans le cadre d’un traitement symptomatique des
pathologies rhumatismales (figure).
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Douleur aiguë
Douleur chronique
Paracétamol en 1re intention
Si échec
Antalgiques de palier II
(dextropropoxyphène,
tramadol, codéine)
Si échec
Surveillance
pression artérielle
et ECG
Antidépresseurs
(en privilégiant les IRS
ou ceux à action mixtes)
Antiépileptiques
de seconde génération
Mise au point
M ise au point
Surveillance des effets indésirables
(notamment action vagale)
Opioïdes forts
Privilégier dans tous les cas les techniques non médicamenteuses
Figure. Conduite à tenir dans le traitement antalgique d’un patient
à risque cardio-vasculaire élevé.
Ainsi, dans les pathologies rhumatologiques aiguës, les traitements antalgiques seront privilégiés, à adapter selon l’intensité
de la douleur. Le paracétamol reste le traitement antalgique de
première intention dans la prise en charge des douleurs arthrosiques et des lombalgies, ce qui a été validé par plusieurs
sociétés savantes.
En cas d’inefficacité, des antalgiques de palier II ou III pourront
être prescrits, en tenant compte des possibles effets indésirables cardio-vasculaires, qui restent rares (essentiellement liés
à l’action vagale des opioïdes).
Dans les douleurs chroniques, ce traitement antalgique pourra
être associé à un antidépresseur de type mixte ou IRS en cas d’antécédents cardio-vasculaires, compte tenu des effets indésirables
des tricycliques. Les anticonvulsivants peuvent être prescrits
dans les douleurs à caractère neuropathique, en privilégiant
ceux de seconde génération. Chez un patient à antécédents
cardio-vasculaires, un ECG sera réalisé avant le traitement et
une surveillance sera nécessaire.
CONCLUSION
La revue de la littérature concernant les complications cardiovasculaires des différents antalgiques est rassurante, ce qui doit
inciter à les prescrire en priorité chez les patients à risques
cardio-vasculaires, pour lesquels le rapport bénéfice/risque des
AINS est faible. Le paracétamol est choisi en première intention du fait de sa quasi-innocuité cardio-vasculaire. Dans les
douleurs chroniques, ces antalgiques peuvent être associés à des
antidépresseurs ou à des antiépileptiques, avec une surveillance
clinique étroite en cas de cardiopathie sous-jacente et la réalisation d’un ECG en bilan préthérapeutique et dans le suivi, en
raison du risque de troubles tensionnels et du rythme.
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N o u ve l l e s d e l ’i n d u s t r i e p h a r m a ce u t i q u e
Communiqués publicitaires des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique
N IP
Ranélate de strontium
après bisphosphonate :
une architecture osseuse
améliorée
Les modifications de l’architecture
osseuse engendrées par les traitements
de l’ostéoporose ont été bien étudiées. En
revanche, il existe peu de travaux permettant de savoir ce qu’il advient au sein de
l’os lorsque l’on passe d’un traitement
par bisphosphonate de longue durée à
un traitement par ranélate de strontium
(Protelos®, des laboratoires Servier). Les
résultats de l’étude rapportés par B. Busse
lors du dernier congrès de l’American
Society for Bone and Mineral Research
(ASBMR) renseignent sur ce point.
Les auteurs de ce travail allemand ont
comparé 15 biopsies iliaques de patients
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initialement traités par bisphosphonate
pendant 32 mois avec celles effectuées
après 6 mois et 12 mois de traitement par
ranélate de strontium. Ce faisant, ils ont
pu observer après un an une amélioration significative de la microarchitecture
osseuse (augmentation de l’épaisseur et
de la connectivité des travées osseuses).
Une augmentation du volume osseux a
également été démontrée, ce qui caractérise la formation d’os nouveau avec le
ranélate de strontium. Ces modifications
structurales étaient liées à une activation
de la formation osseuse (augmentation
de la surface et du volume ostéoïde)
associée au maintien de la suppression
de la résorption osseuse (faible nombre
d’ostéoclastes). Elles résultent de l’action
du ranélate de strontium sur l’ostéoblaste
ainsi que l’ont montré T.C. Brennan et
al. dans une étude in vitro présentée
également au dernier congrès de l’EUropean League Against Rheumatism
(EULAR). En agissant directement sur
l’ostéoblaste, le ranélate de strontium
augmente la réplication et la différenciation des ostéoblastes ainsi que la synthèse
d’ostéoprotégérine, ce qui diminue la
différenciation des ostéoclastes. Cela se
traduit, comme l’ont démontré les résultats sur 5 ans de l’étude TROPOS, par une
diminution soutenue de l’incidence des
fractures vertébrales (– 24 % ; p < 0,001)
et non vertébrales (– 15 % ; p = 0,03) et,
dans le sous-groupe des femmes âgées
(≥ 74 ans) à très haut risque de fracture
de hanche, par une réduction de 43 %
(p = 0,036) de l’incidence des fractures
du col fémoral.
CB
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