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95 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
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C
ontrairement au défaut de synthèse d’une hormone, la résistance hor-
monale, responsable a priori d’un phénotype similaire, était un concept
connu mais jamais décrit à l’échelle moléculaire. Le développement de
la génétique moléculaire depuis le début des années 1990 a permis des
avancées majeures dans ce domaine. À partir de ces travaux combinant recherche
clinique et recherche fondamentale, la physiopathologie de nombreux phénoty-
pes a été explicitée, de nouveaux mécanismes moléculaires ont été validés, les
conduites à tenir ont été améliorées et de nouvelles questions sont apparues.
Les quatre articles de ce numéro de Métabolismes Hormones Diabètes et Nutri-
tion synthétisent les données récentes sur les résistances de récepteurs nucléai-
res. L’article de S. Lumbroso, centré sur la génétique moléculaire des insensibilités
aux androgènes, décrit la variabilité de l’expression phénotypique en fonction
des mutations ainsi que l’apport de la génétique moléculaire dans la prise en
charge de ces patients, et notamment la détermination du sexe d’orientation dans
les formes partielles. L’article de M.-C. Zennaro montre, en prenant l’exemple
de la résistance aux minéralocorticoïdes, qu’il faut également penser à d’autres
protéines que le récepteur lui-même dans les phénotypes évocateurs de résis-
tance hormonale. Ce point est fondamental, car il pourrait également valoir pour
l’insensibilité aux androgènes, dont la majorité des formes sporadiques n’est pas
expliquée par une mutation de ce récepteur. L’article de M. Garabedian sur les
résistances à la vitamine D pose la question des répercussions de ces mutations
sur les fonctions physiologiques moins connues de ces récepteurs. M. Garabedian
sort également du concept de maladies monogéniques avec transmission bien
définie pour ouvrir le débat sur le rôle des polymorphismes du récepteur de la
vitamine D dans la survenue de maladies multifactorielles ayant un impact évident
en santé publique, telles que l’ostéoporose ou certains cancers. Quant à l’article
de P. Lecomte sur les résistances aux glucocorticoïdes, il démontre que le phéno-
type des mutations inactivatrices du récepteur aux corticoïdes n’est pas toujours
évident et qu’il inclut peu la fonction immunomodulatrice de ce récepteur. Cet
article discute également la variabilité de la réponse hormonale dans certaines
situations pathologiques, variabilité qui participe certainement à celle de l’expres-
sion phénotypique des mutations “perte de fonction” des récepteurs nucléaires
rapportée dans ces quatre articles. La caractérisation de ces facteurs modulateurs
de la résistance hormonale pourrait ouvrir de nouvelles perspectives en pharma-
cogénétique des traitements hormonaux.
N. de Roux,
Groupe Avenir « Génétique et physiologie de l’initiation de la puberté »,
Inserm U690, Hôpital Robert-Debré, Paris.
Résistance aux hormones stéroïdes
Resistance to steroid hormones