Décrets, arrêtés, circulaires TEXTES GÉNÉRAUX

28 avril 2005 JOURNAL OFFICIEL DE LA RÉPUBLIQUE FRANÇAISE Texte 11 sur 115
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Décrets, arrêtés, circulaires
TEXTES GÉNÉRAUX
MINISTÈRE DES SOLIDARITÉS, DE LA SANTÉ ET DE LA FAMILLE
Arrêté du 13 avril 2005 modifiant la liste
des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux
NOR : SANS0521431A
Le ministre des solidarités, de la santé et de la famille,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l’arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l’application de l’article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et
relatif aux spécialités remboursables ;
Vu l’arrêté du 24 janvier 1997 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés
sociaux ;
Vu l’arrêté du 24 février 2003 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés
sociaux ;
Vu l’avis de la Commission de la transparence,
Arrête :
Art. 1er.−La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée
conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d’information thérapeutique prévue à
l’article R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour GENOTONORM figure en annexe II du présent arrêté.
Art. 2. − La fiche d’information thérapeutique relative à GENOTONORM qui figurait en annexe de l’arrêté
du 24 février 2003 susvisé est abrogée.
Art. 3. − Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce
qui le concerne, de l’exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la
République française.
Fait à Paris, le 13 avril 2005.
Pour le ministre et par délégation :
Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le sous-directeur
du financement
du système de soins,
S. S
EILLER
Par empêchement
du directeur général de la santé :
La sous-directrice
de la politique
des produits de santé,
H. S
AINTE M ARIE
ANNEXE I
PREMIÈRE PARTIE
Le libellé des spécialités pharmaceutiques suivantes est modifié comme suit :
LIBELLÉS ABROGÉS NOUVEAUX LIBELLÉS
343 842-9 GENOTONORM MiniQuick 0,2 mg/0,25 ml (somatropine),
poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à
double compartiment dans une seringue + aiguille (B/7)
(laboratoires PHARMACIA SAS).
343 842-9 GENOTONORM MiniQuick 0,2 mg/0,25 ml (somatropine),
poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à
double compartiment dans une seringue + aiguille (B/7)
(société PFIZER).

28 avril 2005 JOURNAL OFFICIEL DE LA RÉPUBLIQUE FRANÇAISE Texte 11 sur 115
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LIBELLÉS ABROGÉS NOUVEAUX LIBELLÉS
343 843-5 GENOTONORM MiniQuick 0,4 mg/0,25 ml (somatropine),
poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à
double compartiment dans une seringue + aiguille (B/7)
(laboratoires PHARMACIA SAS).
343 843-5 GENOTONORM MiniQuick 0,4 mg/0,25 ml (somatropine),
poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à
double compartiment dans une seringue + aiguille (B/7)
(société PFIZER).
DEUXIÈME PARTIE
Pour les spécialités citées ci-dessous, les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge
ou au remboursement sont les suivantes :
Chez l’enfant :
– Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.
– Retard de croissance chez les filles atteintes d’une dysgénésie gonadique (syndrome de Turner) confirmé
par analyse chromosomique.
– Retard de croissance dû à une insuffisance rénale chronique.
– Retard de croissance (taille actuelle 압– 3 DS et taille parentale ajustée < – 1 DS) chez les enfants nés
petits pour l’âge gestationnel avec une taille de naissance < – 2 DS, n’ayant pas rattrapé leur retard de
croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.
– Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d’améliorer la croissance et la composition corporelle. Le
diagnostic de SPW doit être confirmé par le test génétique approprié.
Chez l’adulte :
– Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.
앫Les patients présentant un déficit somatotrope sévère acquis à l’âge adulte sont définis comme ceux ayant
une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue et au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté
la prolactine. Un seul test dynamique sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d’exclure un déficit en hormone de
croissance.
앫Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l’enfance (sans antécédent de pathologie
hypothalamo-hypophysaire, ni d’irradiation encéphalique), deux tests dynamiques doivent être pratiqués, sauf
en cas de taux bas d’IGF-I (< – 2 DS), ce qui peut être considéré comme un test. Les valeurs limites des tests
dynamiques doivent être strictement définies.
CODE CIP PRÉSENTATION
349 755-0 GENOTONORM 5,3 mg/1 ml (somatropine) avec conservateur, poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment (B/1) (société PFIZER).
341 996-9 GENOTONORM 12 mg/1 ml (somatropine) avec conservateur, poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment (B/1) (société PFIZER).
343 842-9 GENOTONORM MiniQuick 0,2 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 843-5 GENOTONORM MiniQuick 0,4 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 844-1 GENOTONORM MiniQuick 0,6 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 845-8 GENOTONORM MiniQuick 0,8 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 846-4 GENOTONORM MiniQuick 1 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 847-0 GENOTONORM MiniQuick 1,2 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 848-7 GENOTONORM MiniQuick 1,4 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 849-3 GENOTONORM MiniQuick 1,6 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).

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CODE CIP PRÉSENTATION
343 850-1 GENOTONORM MiniQuick 1,8 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
343 851-8 GENOTONORM MiniQuick 2 mg/0,25 ml (somatropine), poudre et solvant pour solution injectable en cartouche à double
compartiment dans une seringue + aiguille (B/7) (société PFIZER).
ANNEXE II
FICHE D’INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
MÉDICAMENT D’EXCEPTION
GENOTONORM
Somatropine
GENOTONORM 5,3 mg/1 ml, 12 mg/1 ml, poudre et solvant pour solution injectable en cartouche
(B/1 cartouche).
GENOTONORM MINIQUICK 0,2 mg/0,25 ml, 0,4 mg/0,25 ml, 0,6 mg/0,25 ml, 0,8 mg/0,25 ml,
1 mg/0,25 ml, 1,2 mg/0,25 ml, 1,4 mg/0,25 ml, 1,6 mg/0,25 ml, 1,8 mg/0,25 ml, 2 mg/0,25 ml, poudre et
solvant pour solution injectable en seringue préremplie (B/7 seringues).
GENOTONORM (somatropine) est une hormone de croissance biosynthétique produite par une souche
d’E. coli qui reproduit exactement la séquence de l’hormone somatotrope naturelle.
Plusieurs spécialités à base d’hormone de croissance sont commercialisées. Chacune de ces spécialités a été
évaluée dans des indications et selon des critères donnés. Toutes n’ont pas les mêmes indications. Lorsque
plusieurs d’entre elles possèdent la même indication, pour des raisons historiques ou de procédure
administrative (AMM nationale ou de reconnaissance mutuelle), la formulation du libellé d’indication n’est pas
toujours parfaitement superposable. Il existe également de légères variations des fourchettes posologiques
retenues dans les AMM, compte tenu des essais cliniques présentés dans les dossiers d’enregistrement.
GENOTONORM, hormone de croissance humaine biosynthétique, est un médicament soumis à prescription
restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d’exception.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et
maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies
métaboliques.
I.−Indications thérapeutiques remboursables
1.1. Chez l’enfant
– Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.
– Retard de croissance chez les filles atteintes d’une dysgénésie gonadique (syndrome de Turner) confirmé
par analyse chromosomique.
– Retard de croissance dû à une insuffisance rénale chronique.
–Retard de croissance (taille actuelle 압– 3 DS et taille parentale ajustée < – 1 DS) chez les enfants
nés petits pour l’âge gestationnel avec une taille de naissance < – 2 DS, n’ayant pas rattrapé leur retard
de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.
– Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d’améliorer la croissance et la composition corporelle. Le
diagnostic de SPW doit être confirmé par le test génétique approprié.
1.2. Chez l’adulte
Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.
Les patients présentant un déficit somatotrope sévère acquis à l’âge adulte sont définis comme ceux ayant
une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue et au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté
la prolactine. Un seul test dynamique sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d’exclure un déficit en hormone de
croissance.
Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l’enfance (sans antécédent de pathologie
hypothalamo-hypophysaire, ni d’irradiation encéphalique), deux tests dynamiques doivent être pratiqués, sauf
en cas de taux bas d’IGF-I (< – 2 DS) ce qui peut être considéré comme un test. Les valeurs limites des tests
dynamiques doivent être strictement définies.

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II. − Posologie et mode d’administration
La posologie et le schéma d’administration doivent être adaptés à chaque patient.
L’injection doit être sous-cutanée et le point d’injection devra varier pour éviter l’apparition de lipoatrophies.
1. Retard de croissance lié à un déficit somatotrope chez l’enfant :
En général, la posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou de 0,7 à
1,0 mg/m2de surface corporelle par jour. Des doses plus élevées peuvent être utilisées.
2. Retard de croissance dans le syndrome de Turner :
La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1,4 mg/m2de surface
corporelle par jour.
3. Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique chez l’enfant :
La posologie recommandée est de 1,4 mg/m2de surface corporelle par jour (environ 0,045 à 0,050 mg/kg de
poids corporel par jour). Des doses plus élevées peuvent être utilisées si la vitesse de croissance est trop faible.
Il est possible qu’un ajustement de la posologie soit nécessaire après 6 mois de traitement.
4. Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel :
La posologie habituellement recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour (1 mg/m2de
surface corporelle par jour) jusqu’à ce que la taille finale soit atteinte. Le traitement devra être
interrompu après la première année de traitement si la vitesse de croissance est inférieure à + 1 DS. Le
traitement devra être interrompu si la vitesse de croissance est 쏝2 cm/an et si l’âge osseux est 쏜14 ans
(pour les filles) et 쏜16 ans (pour les garçons), correspondant à la soudure des épiphyses.
5. Syndrome de Prader-Willi, afin d’améliorer la croissance et la composition corporelle chez l’enfant :
En général, la posologie recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1,0 mg/m2de
surface corporelle par jour. La dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,7 mg. Les enfants dont la vitesse de
croissance est inférieure à 1 cm par an et dont les épiphyses sont presque soudées ne devront pas être traités.
Doses recommandées chez l’enfant :
INDICATION mg/kg DE POIDS CORPOREL
dose par jour mg/m2DE SURFACE CORPORELLE
dose par jour
Déficit en hormone de croissance chez l’enfant................................................................ 0,025-0,035 0,7-1,0
Syndrome de Turner................................................................................................................... 0,045-0,050 1,4
Insuffisance rénale chronique................................................................................................... 0,045-0,050 1,4
Enfants nés petits pour l’âge gestationnel .......................................................................... 0,035 1,0
Syndrome de Prader-Willi chez l’enfant ............................................................................... 0,035 1,0
Déficit en hormone de croissance chez l’adulte :
Le traitement doit débuter avec une faible dose, de 0,15 à 0,3 mg par jour. La dose peut être augmentée
progressivement en fonction des besoins du patient, déterminés par le taux d’IGF-I afin d’obtenir des
concentrations d’IGF-I, en fonction de l’âge, ne dépassant pas la limite de 2 DS. Les patients dont le taux
d’IGF-I est normal au début du traitement devront recevoir de l’hormone de croissance jusqu’à atteindre un
taux d’IGF-I dans les limites supérieures de la normale, sans excéder 2 DS. La réponse clinique, de même que
les effets indésirables peuvent également guider l’adaptation de la posologie. La dose d’entretien quotidienne
excède rarement 1,0 mg par jour. Les femmes peuvent avoir besoin de doses plus élevées que les hommes, les
hommes présentant une augmentation de la sensibilité de l’IGF-I au cours du temps. Il existe donc un risque
que les femmes, en particulier celles ayant un traitement substitutif oral par les œstrogènes, soient sous-dosées
alors que les hommes seraient surdosés. Par conséquent, la bonne adaptation de la dose d’hormone somatotrope
devra être contrôlée tous les 6 mois. La sécrétion physiologique d’hormone de croissance diminuant avec l’âge,
une réduction de la posologie est possible. La dose minimale efficace devra être utilisée.
III. − Intérêt clinique
Chez l’enfant, l’hormone de croissance (growth hormone, GH) biosynthétique permet de corriger le retard de
croissance lié à un déficit somatotrope. Elle peut être aussi utile pour traiter certains enfants présentant un
retard de croissance sans déficit somatotrope, afin d’augmenter leur vitesse de croissance (syndrome de Turner,
enfant ayant une insuffisance rénale chronique, enfant né petit pour l’âge gestationnel) ou d’améliorer leur
composition corporelle (syndrome de Prader-Willi).
Chez l’adulte ayant un déficit profond en hormone de croissance, le traitement par la GH peut dans certains
cas améliorer la qualité de vie et le bien-être des patients et entraîner une modification de la composition
corporelle avec augmentation de la masse maigre.

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3.1. Chez l’enfant
3.1.1. Retard de croissance lié à un déficit somatotrope
Le déficit en hormone de croissance peut être secondaire à une cause organique (tumeur hypothalamo-
hypophysaire), à une irradiation (cranio-spinale ou corporelle totale) ou congénital. Il est majoritairement
idiopathique dans la pratique actuelle.
La constitution de séries historiques montre qu’en l’absence de traitement substitutif par GH, la taille adulte
des enfants ayant un déficit sévère en GH se situerait entre 130 et 150 cm chez les garçons et entre 130 et
140 cm chez les filles. Ces séries ne sont pas représentatives des patients traités actuellement, car les déficits
moins profonds bénéficient d’un traitement par la GH.
Chez les enfants traités par GH, les études cliniques montrent un rattrapage statural particulièrement net la
première année avec une vitesse de croissance de l’ordre de 8 à 9 cm, plus réduit l’année suivante. Le suivi des
enfants traités confirme le maintien d’un gain statural la troisième année mais le rattrapage n’est en général
plus significatif au-delà. Pour les patients dont le traitement a commencé au début des années 1990, la taille
finale moyenne est de 166 cm chez le garçon et 154 cm chez la fille, ce qui les rapproche des tailles moyennes
observées en France. Il existe de grandes variations interindividuelles aussi l’évaluation de l’effet du traitement
sur la taille finale est délicate, en particulier dans les formes modérées de déficit. Cependant, les patients ayant
un déficit profond et précoce répondent le mieux au traitement.
L’administration par voie sous-cutanée (SC) est préférable du fait d’une meilleure biodisponibilité et d’une
vitesse de croissance supérieure par rapport à la voie intramusculaire (IM). En outre, l’effet sur la croissance
est d’autant plus marqué que la fréquence des injections est plus grande, ce qui a conduit à recommander
l’administration du traitement par voie SC 7 jours sur 7.
Le traitement est plus efficace chez les enfants atteints de déficits organiques que chez ceux qui ont un
déficit idiopathique. L’irradiation cranio-spinale est associée aux résultats les plus défavorables.
La taille finale est plus élevée lorsqu’un déficit gonadotrope est associé au déficit somatotrope et que les
deux déficits sont corrigés, lorsque le traitement par la GH a été précoce et lorsque le retard statural était
modéré.
3.1.2. Retard de croissance associé à un syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est caractérisé par une anomalie du nombre et/ou de la structure du chromosome X.
Le retard de croissance peut être présent dès la naissance. Il s’accentue progressivement pour atteindre moins
deux déviations standards (− 2 DS) vers 5-6 ans et − 4 DS à l’âge de 12-13 ans.
En l’absence de tout traitement, il n’y a pas de pic de croissance pubertaire et la croissance se prolonge
au-delà de l’âge habituel. La taille adulte est atteinte entre 18 et 20 ans ; elle est de 142 cm en moyenne en
dehors de tout traitement par la GH.
L’indication du traitement par la GH exogène est fondée sur le renforcement de l’effet de la GH endogène.
Chez ces enfants, une dose plus élevée que dans le traitement du déficit en GH entraîne une augmentation
significative de la vitesse de croissance.
L’augmentation de la vitesse de croissance, la première année, est de l’ordre de 2 à 5 cm pour une posologie
de 0,035 mg/kg/jour mais tend à diminuer les années suivantes. Le gain final moyen est de l’ordre de 4 à 9 cm
par rapport à la taille projetée.
La GH n’est pas seule impliquée dans la croissance staturale ; l’insuffisance ovarienne de ces patientes joue
aussi un rôle. Une induction trop précoce de la puberté peut faire perdre le bénéfice induit par la GH.
Cependant, l’âge optimal et le schéma thérapeutique du traitement substitutif stéroïdien restent controversés.
3.1.3. Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique (IRC) chez l’enfant
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est définie par une fonction rénale diminuée d’au moins 50 % par
rapport à la normale. Environ la moitié des enfants atteints d’IRC ont un retard statural important par rapport
aux enfants du même âge.
Chez les enfants traités par GH, un gain statural significatif est observé la première année, moins net la
deuxième année, comme ce qui a été observé dans les autres indications de la GH ; on dispose de peu de
données sur les tailles adultes après traitement par GH.
L’effet sur la croissance semble moins marqué lorsque les enfants sont dialysés. La réponse thérapeutique est
inversement corrélée à la clairance de la créatinine au moment de l’instauration du traitement. Il n’a pas été
mis en évidence d’accélération significative de la maturation osseuse.
3.1.4. Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel
Les enfants nés petits pour l’âge gestationnel ont une taille inférieure aux chiffres de référence pour
une durée de gestation donnée. La limite retenue correspond à moins deux déviations standards (− 2 DS)
des courbes de référence.
Chez ces enfants, dans la majorité des cas, la croissance post-natale est marquée par une accélération
leur permettant dès la fin de la deuxième année de contrôler leur retard. Cependant, 10 à 20 % d’entre
eux, selon les études, gardent un handicap statural avec une taille inférieure à − 2 DS par rapport à la
moyenne de la population.