Cancer du sein C ancer du sein Revue sur le cancer du sein en 2007 Highlights in breast cancer 2007 ● ● J.Y. Pierga*, V. Diéras* ▶ Résumé L’année 2007 a été marquée par l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au cancer du sein, dont la fréquence est faible mais qui peuvent être détectés par de nouvelles techniques de biologie moléculaire (SNP). Une baisse de l’incidence des cancers du sein a été observée depuis 2003 aux États-Unis, qui peut être en rapport avec une diminution de l’usage du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause. De nouvelles recommandations sur l’utilisation de l’IRM dans le dépistage ou le bilan du cancer du sein ont été publiées. En radiothérapie, l’essai START a mis en évidence une équivalence, en termes de tolérance et d’efficacité, de l’irradiation hypofractionnée, laquelle permet de réduire le nombre de séances (essai START), en particulier chez les patientes les plus âgées. Il n’y a pas eu de grandes nouveautés en hormonothérapie du cancer du sein, mais des actualisations des données des principaux essais, portant sur la survie et surtout sur la tolérance, soulignent l’attention qui doit être accordée aux problèmes cardiovasculaires liés aux inhibiteurs de l’aromatase (IA). Une nouvelle classe d’agents ciblant la tubuline comme les taxanes, les épothilones, confirme son intérêt dans le cancer du sein, avec plusieurs études portant sur l’ixabépilone. Concernant les thérapies dites ciblées, la publication fin 2006 des résultats de phase III a permis l’obtention de l’AMM du lapatinib, inhibiteur des récepteurs à TKI de HER2 dans le cancer du sein métastatique. Plusieurs études ont confirmé l’efficacité du trastuzumab en adjuvant et en néo-adjuvant, sauf un essai français, le PACS04. Enfin les résultats de l’étude E2100 montrant le bénéfice du bévacizumab associé au paclitaxel hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique en première ligne ont enfin été publiés dans le New England Journal of Medicine, justifiant l’AMM de ce produit. Mots-clés : SNP – IRM – Radiothérapie hypofractionnée – Épothilone – Lapatinib – Bévacizumab – Trastuzumab. épidémiologie Enfin une diminution de l’incidence des cancers du sein ? Aux États-Unis, alors que les années 1990 avaient été marquées par une augmentation régulière de l’incidence des cancers du sein, d’environ 0,5 % par an, on observe, depuis 2002, une nette * Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 7 ▶ Summary During the year 2007, new susceptibility breast cancer genes of low frequency have been identified with single nucleotide polymorphism (SNP) technology. A decrease of breast cancer incidence has been reported for the first time in the US since 2003 and could be related to the decrease in the use of hormone-replacement therapy among postmenopausal women. The American Cancer Society (ACS) has published new recommendations for breast cancer screening with RMI. For radiotherapy, the British trial START has shown the safety and the efficiency of hypofractionated treatment. In hormonal therapy, no new results have been published except updates of well-known reference trials underlining the cardiovascular side effects of the antiaromatase agents. A new antitubulin agent, ixabepilone, has been highlighted in several studies in breast cancer patients with resistant tumours. Advances in targeted therapies consisted in the demonstration of the efficacy of lapatinib, a TKI agent, in patients with HER2 positive tumours resistant to trastuzumab. The efficacy of trastuzumab has been confirmed in several trials in adjuvant and neoadjuvant settings except in the French trial PACS04. Registration of the monoclonal antibody against VEGF bevacizumab associated with weekly paclitaxel has been obtained based on the results of the phase III E2100 study published in the New England Journal of Medicine. Keywords: SNP – MRI – Hypofractionated radiotherapy – Epothilone – Lapatinib – Bevacizumab – Trastuzumab. diminution du nombre de nouveaux cas par an : – 8,6 % entre 2001 et 2004 (1). Cette diminution concernait essentiellement les femmes âgées de plus de 50 ans et, surtout, les tumeurs exprimant des récepteurs hormonaux. Dans le même temps, on notait que les prescriptions de THS de la ménopause avaient diminué aux États-Unis de 38 % entre 2002 et 2003 à la suite de la publication de l’étude WHI, qui avait relevé une augmentation du risque de cancer du sein sous THS. Les auteurs font un lien entre la diminution de l’utilisation de THS aux États-Unis et celle du nombre de cancers du sein. Une autre étude a confirmé la diminution de 24 % de la mortalité par cancer du sein aux États-Unis depuis le début des années 1990. Parmi les patientes, 147 289 présentaient une tumeur exprimant les récepteurs aux estrogènes (RE+). L’évolu 28/02/08 14:23:13 Cancer du sein C ancer du sein tion favorable de la mortalité concerne l’ensemble des situations, mais est nettement plus marquée pour les tumeurs RE+ (– 13 % par tranche de 5 ans versus – 4 % en cas de négativité des RE) et, surtout, pour les femmes âgées de moins de 70 ans (2). L’étude française MISSION a comparé l’incidence des cancers du sein chez 6 755 femmes ayant reçu ou non un THS sur une période allant de 2004 à 2006 (3). Cette étude ne montrait pas de différence en termes de nombre de cancers entre les deux groupes, quel que soit le type de THS utilisé. Remarquons que les patientes recevant un THS étaient plus jeunes, avaient moins souvent un surpoids et moins d’antécédents familiaux de cancer du sein que celles n’en recevant pas. Cette étude a donc été critiquée en raison des biais possibles, mais elle pose la question du type de THS utilisé en France par rapport à celui utilisé aux États-Unis et au Royaume-Uni. Une méta-analyse des risques de développer des cancers chez des femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 (4) montre que, à l’âge de 70 ans, le risque cumulé de cancer du sein est de 57 % (IC95 : 47-66) pour BRCA1 et de 49 % (IC95 : 40-57) pour BRCA2 ; le risque pour le cancer de l’ovaire est de 40 % (IC95 : 35-46) pour BRCA1 et de 18 % (IC95 : 13-23) pour BRCA2. Le modèle de Gail (Breast Cancer Risk Assessment Tool), qui sert à déterminer le risque de développer un cancer du sein, s’est révélé moins performant dans la prédiction des cancer RH-. Une modification du modèle de Gail pour les cancers RH- a été proposée (5). Il est à noter que la pilule contraceptive protégerait du cancer de l’ovaire les patientes porteuses de mutations BRCA1 ou BRCA2 (6). En revanche, selon un rapport des groupes collaboratifs EMBRACE, GENEPSO et GEO-HEBON et de l’IBCCS (International BRCA1/2 Carrier Cohort study), elle augmenterait le risque de cancer du sein chez ces mêmes patientes, surtout en cas d’utilisation prolongée (plus de quatre ans) avant une première grossesse (7). Dépistage, Prévention Plusieurs études importantes ont porté sur les techniques d’imagerie pour le dépistage. Ainsi, une étude a évalué des techniques d’assistance par ordinateur de la lecture des mammographies de dépistage chez 222 000 patientes. Cette technique a entraîné une baisse de la spécificité du diagnostic par rapport à la lecture par le seul radiologue, de 90 à 87 %, l’augmentation du nombre de gestes de biopsie qu’elle entraîne ne s’accompagnant pas d’une augmentation du nombre de cancers dépistés (8). Une étude britannique portant sur 161 000 femmes âgées de 40 à 50 ans a montré une réduction non statistiquement significative de la mortalité par cancer du sein dans une étude randomisée comparant une mammographie annuelle au suivi standard. La question du bénéfice du dépistage par mammographie entre 40 et 50 ans reste posée (9). Il existe un lien net entre densité mammaire et cancer, puisque les patientes présentant à la mammographie une densité supérieure à 75 % (extremely dense) ont un risque de cancer 4,7 fois plus élevé (IC95 : 3,0-7,4) que celles dont la densité est inférieure à 10 % (almost entirely fat) [10]. LK 1-2008-int.indd 8 L’IRM systématique lors du diagnostic initial de cancer du sein, en l’absence d’anomalie clinique ou mammographique dans le sein controlatéral, pouvait permettre de détecter un cancer controlatéral dans 3 % des cas (11). L’analyse d’une série de 7 319 patientes ayant eu à la fois une mammographie et une IRM a montré une meilleure détection des carcinomes in situ, en particulier de haut grade, par l’IRM (12). De nouvelles recommandations de l’ACS (American Cancer Society) en faveur de l’usage de l’IRM mammaire dans le dépistage ont été publiées en 2007 (13). Le dépistage annuel par IRM mammaire en plus de la mammographie est recommandé en routine pour toutes les femmes dont le risque de développer un cancer du sein au cours de leur vie est de 20 % ou plus : femme porteuse d’une mutation BRCA1 ou 2, femme non testée mais dont un parent au premier degré est porteur d’une mutation BRCA1 ou 2, ou toute femme dont le risque de développer un cancer du sein est estimé à plus de 20 à 25 % (selon le modèle de Gail et autres). Il est recommandé de ne pas utiliser l’IRM en deça d’un risque de cancer du sein cumulé de moins de 15 % en raison des problèmes de coût, de taux élevé de faux positifs et de la standardisation de la technique. L’actualisation de deux essais européens de chimioprévention du cancer du sein a été publiée. Un essai italien comparait chez 5 408 femmes une prévention par tamoxifène à un placebo : le taux de cancer du sein après un suivi médian de onze ans ne différait pas significativement d’un groupe à l’autre (74 versus 62 cas). Les effets indésirables étaient plus importants dans le bras traité (14). Un essai anglais portait sur 2 471 femmes, et, avec vingt ans de recul, ne montrait pas non plus de diminution significative du nombre de cancers du sein (82 cas versus 104 [p = 0,1]). L’incidence des tumeurs RE+ était cependant diminuée par le tamoxifène, et cet effet était surtout net à distance de l’arrêt du tamoxifène, au-delà des 5 ans de traitement (15). Quel est l’impact du régime alimentaire sur la prévention et la récidive du cancer du sein ? L’effet de la réduction de l’apport alimentaire en graisses dans l’étude WINS (Women’s Intervention Nutrition Study) a fait l’objet d’un essai randomisé comparant, chez 2 437 patientes opérées d’un cancer du sein localisé, un régime alimentaire normal à un régime réduisant la consommation en graisses de près de 30 %. Chez les patientes ayant suivi un régime restrictif, le risque de récidive du cancer du sein à 5 ans est significativement réduit, de 24 % (p = 0,034). De façon plutôt surprenante, la réduction du risque était significative chez les patientes dont la tumeur n’était pas hormonosensible (RH-) [p = 0,018]. Il s’agit de la première étude prospective randomisée démontrant le bénéfice d’une réduction de l’apport en graisses sur la survie sans récidive (SSR) après cancer du sein (16). En revanche, l’étude WHEL (Women’s Healthy Eating and Living), portant sur 3 088 patientes suivies après un cancer du sein (17), n’a pas montré d’effet préventif pour la récidive d’un régime riche en fibres, en fruits et légumes et avec des apports en graisses diminués. À la phase préventive, un essai randomisé portant sur 48 835 femmes n’ayant pas eu de cancer du sein, et comparant un régime normal à un régime avec une réduction des apports en graisses de 20 %, n’a pas montré de réduction significative du La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:23:16 risque de développer un cancer du sein après plus de 8 ans de recul (18). Cependant, cette étude montrait, après plus de 4 ans de régime, une diminution du risque de cancer de l’ovaire (19). Biologie Identification de nouveaux gènes de risque de cancer du sein Moins de 25 % des cancers du sein familiaux sont liés à des gènes de susceptibilité connus (BRCA1, BRCA2). De nouveaux gènes de susceptibilité au cancer du sein ont été récemment identifiés, impliqués dans les mécanismes de réparation de l’ADN. CHEK2, une chekpoint kinase clé dans la voie de l’apoptose en cas de double clivage de l’ADN, a été étudiée chez près de 10 000 Danoises (20). Une hétérozygotie pour une mutation CHEK2*1100delC était retrouvée chez 0,5 % de la population et correspondait à une multiplication par 3 du risque de cancer du sein. Une très grande étude, publiée dans Nature, utilisant la technique des SNP, portant sur près de 22 000 patientes et autant de contrôles, a permis d’identifier cinq nouveaux gènes de risque de cancer du sein, dont quatre peuvent avoir des liens de causalité avec le cancer du sein : FGFR2, TNRC9, MAP3K1 et LSP1 (21). Le rôle du FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2) dans le cancer du sein non familial chez des femmes ménopausées a également été retrouvé par d’autres chercheurs sur une série de 1 145 patientes (22). Inversement, un variant assez rare, codant pour un gène impliqué dans l’apoptose, la caspase 8 (CASP8), serait associé à une légère réduction du risque de cancer du sein, comme l’a montré une étude réalisée dans le cadre de travaux du Breast Cancer Association Consortium (BCAC), portant sur plusieurs milliers de patientes (23). Signatures moléculaires Plusieurs travaux importants ont porté sur les signatures moléculaires fondées sur des puces d’expression (24). L’une des signatures les plus connues, dite signature d’Amsterdam, basée sur 70 gènes et utilisée dans l’essai MINDACT, a été testée en pratique clinique “courante” dans un essai prospectif multicentrique de faisabilité, laissant au clinicien le choix d’effectuer ou non une chimiothérapie adjuvante, en fonction du résultat de ce test moléculaire (essai RASTER) [25]. Près d’un quart des patientes (158 patientes sur 585) ont été exclues pour cause de problèmes techniques (fixation du matériel, extraction de l’ARN, etc.). Cependant, en utilisant cette signature, lorsque que le profil obtenu était favorable, il a été possible de réduire le nombre de chimiothérapies adjuvantes par rapport à ce qui aurait dû être administré selon les critères de Saint-Gall ou d’Adjuvant! Online. Une autre signature, dite de Rotterdam, de 76 gènes, a également été validée sur une série indépendante de près de 200 patientes sans atteinte ganglionnaire axillaire (26). Une signature qui évalue essentiellement la prolifération cellulaire (dite gene expression grade index [GGI]) a permis de séparer deux groupes de pronostics distincts parmi plus de 600 patientes dont la tumeur La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 9 Cancer du sein C ancer du sein exprimait les récepteurs aux estrogènes (ER+) [27]. Ces deux sous-groupes correspondaient assez bien à deux groupes déjà identifiés parmi les tumeurs ER+, les tumeurs luminales A, peu proliférantes et de bon pronostic, et les luminales B, plus proliférantes et de moins bon pronostic. La valeur pronostique d’une nouvelle signature fondée sur des gènes exprimés différemment dans les cellules tumorales ayant un phénotype de cellules souches tumorales (CD44+CD24-/ faible), signature comprenant 186 gènes et appelée invasiveness gene signature (IGS), a été mise en évidence dans le cancer du sein (28). La valeur pronostique de celle-ci était également retrouvée dans les médulloblastomes ainsi que dans les cancers bronchiques et prostatiques. Importance du stroma tumoral L’équipe de B. Weinberg a montré la contribution des cellules mésenchymateuses du stroma au processus métastatique (29). Ainsi les cellules de cancer du sein stimulent la sécrétion, par les cellules du stroma, de la chimiokine CCL5 (aussi appelée RANTES), qui agit de façon paracrine, stimulant la mobilité, l’invasivité et la migration métastatique des cellules cancéreuses. De plus, une équipe américaine a étudié les pertes d’hétérozygotie (LOH) et les mutations du gène de la P53 dans les cellules cancéreuses mais également dans les cellules stromales de tumeurs du sein. Dans ces dernières, les LOH étaient associées à des mutations somatiques de la P53 dans des cancers non héréditaires, et à un envahissement ganglionnaire axillaire (30). Autres découvertes dans le processus métastatique Les micro-ARN (miRNA) interviennent dans la régulation cellulaire comme des oncogènes ou des anti-oncogènes. L’un d’eux, miRNA-10b, régulé par le gène Twist, interviendrait comme un promoteur de métastase dans le cancer du sein (31). Le rôle de plusieurs facteurs a été mis en évidence dans la diffusion métastatique au niveau pulmonaire, comme le ligand de l’epidermal growth factor receptor (EGFR), l’épiréguline, la cyclo-oxygénase 2 (COX2), les métalloprotéinases 1 et 2 de la matrice (32). L’équipe de L. Zitvogel, de l’Institut Gustave-Roussy, a montré que, après une chimiothérapie et une radiothérapie adjuvante pour cancer du sein, les taux de récidive et de décès des patientes ayant une perte d’allèle fonctionnelle du récepteur Toll-like 4 sont plus élevés, cela pouvant être rapport avec une perte de fonction immunitaire des cellules dendritiques (33). Autres facteurs L’amplification de ERSR1, qui code pour le récepteur α aux estrogènes, existe-t-elle ? C’est ce qu’une équipe allemande aurait montré, et cette amplification serait fréquente, associée au statut ER+ et à une meilleure efficacité du traitement adjuvant par tamoxifène (34). Plusieurs travaux ont également porté sur les mécanismes de résistance au trastuzumab (Herceptin®). Ainsi, en utilisant une combinaison de gefitinib (Iressa®) anti-EGFR, de trastuzumab et de pertuzumab (nouvel anticorps anti-HER2), on peut obtenir un blocage complet des lignées tumorales HER2+ sur des modèles 28/02/08 14:23:20 Cancer du sein C ancer du sein de souris (35). La voie de signalisation HER3 PI3K/AKT n’est pas inhibée par les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) actuellement utilisés, et représente un mécanisme d’échappement à ces agents (36). Il semble donc nécessaire d’envisager soit des TKI plus puissants, soit, plutôt, des stratégies d’association pour inhiber complètement la signalisation passant par HER2. Les tumeurs du sein triple négatives sont définies par l’absence d’expression des récepteurs aux estrogènes, à la progestérone et à HER2. Ce sous-groupe représente 15 % de la totalité des cancers du sein. Il n’existe pas de recommandations thérapeutiques spécifiques en l’absence de traitement ciblé. Avec un traitement standard, ce sous-groupe est associé à un mauvais pronostic, avec un taux élevé de rechutes locales et systémiques. Les options thérapeutiques futures doivent dériver des données biologiques, caractérisées dans un grand nombre de cas par un dysfonctionnement du gène BRCA1 (37). Facteurs pronostiques En pratique, les recommandations de l’ASCO 2007 pour l’utilisation des marqueurs tumoraux retiennent l’utilité clinique dans certaines situations du CA 15.3, du CA 27.29, de l’antigène carcino-embryonnaire (ACE), des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone (RE et RP), de HER2, de l’urokinase plasminogen activator (uPA) et du plasminogen activator inhibitor de type 1 (PAI1), ainsi que de certains tests d’expression multigénique (Oncotype DX) [38]. Les autres facteurs n’étaient pas considérés comme validés pour un usage en routine. Actuellement, dans environ 20 % des cas, la détermination du statut de HER2 est incorrecte, essentiellement avec des faux positifs, conduisant à un traitement par trastuzumab inutile, coûteux et potentiellement toxique. Le groupe d’experts de l’ASCO a publié les recommandations strictes de détermination du statut de HER2 selon les techniques utilisées (39). Le changement important concerne le cut-off de cellules marquées en immunohistochimie (IHC), celui-ci passant de 10 % à 30 %. Il est également à noter dans ce domaine que les statuts des récepteurs hormonaux et de HER2 pourraient être déterminés de façon fiable par puce Affymetrix® (40). Dans une étude rétrospective du Cancer and Leukemia Group B CALGB 8541 (4 cures d’adriamycine-cyclophosphamide [AC] versus 4 cures d’AC puis 4 de paclitaxel), la surexpression de HER2 serait associée à un bénéfice de l’addition du paclitaxel, quelle que soit l’expression des récepteurs hormonaux (41). L’adjonction de paclitaxel n’aurait, selon cette étude publiée dans le New England Journal of Medicine, pas d’intérêt en cas de tumeur ne surexprimant pas HER2. Une nouvelle étude, portant sur 1 586 patientes sans atteinte ganglionnaire, souligne la valeur pronostique des emboles lymphatiques (peritumoral vascular invasion) [42]. En travaillant sur les bases du SEER, les données de survie sur 51 246 cas de tumeurs du sein de moins de 1 cm (T1a,b, N0) ont été obtenues, témoignant d’une mortalité par cancer du sein à 10 ans de 4 % (43). 10 LK 1-2008-int.indd 10 Marqueurs de réponse au traitement néo-adjuvant La valeur pronostique du marqueur de prolifération Ki67 a été établie dans une méta-analyse portant sur plus de 12 000 patientes suivies pour un cancer du sein (44). Plus que la valeur initiale, c’est surtout l’impact favorable sur la SSR de la diminution du Ki67 après 15 jours d’hormonothérapie néo-adjuvante qui a été clairement montré dans l’essai IMPACT comparant l’anastrozole au tamoxifène (45). Plusieurs marqueurs de prédiction de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante ont été mis en évidence. Ainsi, les mutations de la P53 sont associées à un taux de réponse élevé mais aussi à un plus mauvais pronostic en cas de non-réponse en néo-adjuvant (46). De même, la chimiosensibilité des tumeurs dites triple négatives est plus importante en situation néo-adjuvante, avec un taux de réponse histologique complète élevé, mais leur pronostic est particulièrement sombre en l’absence de réponse (47). Une étude de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a validé une signature prédictive de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante utilisant une puce Affymetrix®, réponse soit à un traitement de type FEC (5-FU + cyclophosphamide + épirubicine), soit à un traitement comportant du docétaxel (48). Traitements adjuvants Les recommandations du consensus de Saint-Gall 2007 sur les indications de traitements adjuvants ont été publiées dans Annals of Oncology (49). Ces directives tiennent aujourd’hui davantage compte de la probabilité de réponse à un traitement donné. Ainsi, le niveau d’hormonosensibilité probable de la tumeur est à la base des indications thérapeutiques. Par rapport à 2005, le statut HER2 et les indications de traitement adjuvant par trastuzumab, toujours associé à la chimiothérapie, en concomitant ou en séquentiel, sont intégrés. À noter une bonne revue, dans le New England Journal of Medicine, des modalités de surveillance des cancers du sein localisés après traitement (50). Hormonothérapie adjuvante • Castration Un essai a comparé, chez 762 patientes non ménopausées présentant une tumeur RH+, une castration par radiothérapie à 9 cures de CMF (cyclophosphamide + méthotrexate + fluorouracile). Les résultats après 8,5 ans de suivi étaient identiques en termes de survie globale (SG) et de SSR (51). L’essai TABLE a comparé, chez 600 patientes non ménopausées, RH+, avec atteinte ganglionnaire, un traitement par 6 cures de CMF à un traitement par agoniste trimestriel pendant deux ans. La survie était équivalente dans les deux bras après plus de 5 ans de suivi (52). L’essai ABC Ovarian Ablation or Suppression Trial, de l’Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group (ABCTCG), comparait, chez des patientes non ménopausées ou en périménopause, recevant un traitement par tamoxifène pendant 5 ans suivant ou non une chimiothérapie, une castration à l’absence ▶▶▶ La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:23:24 Cancer du sein C ancer du sein ▶▶▶ d’autre traitement (53). Aucune différence en termes de SSR ou de SG n’a été observée. L’essai GABG-IV B-93 ne montrait pas de bénéfice des agonistes de la LHRH après chimiothérapie chez des patientes non ménopausées dont la tumeur était RHen majorité (54). Une méta-analyse sur les agonistes de la LHRH portant sur 11 906 patientes non ménopausées montre que, comme seul traitement systémique, ils ne réduisent pas le risque de mortalité ou de récidive du cancer du sein. Ils réduisent ce risque significativement après chimiothérapie, ou associés soit au tamoxifène soit aux deux. Ils ont un effet identique à celui de la chimiothérapie si les deux sont comparés. Il n’y a pas d’essai comparant agoniste + tamoxifène à chimiothérapie + tamoxifène. La durée optimale du traitement n’est pas connue (55). • Antiaromatases Les principaux grands essais d’IA en situation adjuvante on été actualisés. L’essai BIG 98 comparant le létrozole (Femara®) au tamoxifène confirme la supériorité de l’IA en termes de SSR, mais nous n’avons pas de résultats en termes de SG (56, 57). On note plus d’événements cardiovasculaires sévères (insuffisances cardiaques ou maladies ischémiques) sous létrozole que sous tamoxifène : 2,4 % versus 1,4 % (p = 0,001) [58]. Un gain modeste en termes de SG (p = 0,05) est obtenu avec l’exémestane dans l’essai Intergroup Exemestane Study (IES) [59], qui comparait 5 ans de traitement par tamoxifène à 2,5 ans de traitement par tamoxifène suivis de 2,5 ans de traitement par exémestane. On observait, en revanche, une augmentation du taux de fractures dans le bras avec exémestane (60). Après deux ans de traitement adjuvant par tamoxifène, le passage à un traitement par anastrozole (switch) permet d’obtenir en termes de SG un bénéfice que ne permet pas d’obtenir la poursuite du traitement par tamoxifène pendant 5 ans au total, dans le cadre de l’étude ARNO 95 (61). Trois études ont été intégrées dans une méta-ananalyse (ABCSG 8, ARNO 95 et ITA), qui confirme le bénéfice en termes de survie du switch au bout de 2 à 3 ans de tamoxifène (62, 63). L’ostéoporose induite par les IA peut être prévenue par une perfusion tous les 6 mois d’acide zolédronique (Zometa®), comme le montrent l’essai ZFAST (64) et un essai de l’ABCSG (65). Une nouvelle voie d’approche est l’inhibition de la résorption osseuse par l’administration d’un anticorps anti-RANK ligand, le dénozumab, en s.c. toutes les 4 semaines, qui montre, dans le cadre d’une étude de phase II contrôlée, une efficacité comparable à celle des disphosphonates (66). Chimiothérapie adjuvante Une méta-analyse du groupe Cochrane a évalué l’impact des taxanes dans la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein (67). Les données portant sur 18 304 patientes ont été rassemblées et montrent un bénéfice en termes de SSR et de SG. Aucun sous-groupe de patientes ayant un gain supérieur de l’ajout des taxanes n’a pu être identifié. Deux études montrent un danger du granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) à long terme dans le traitement adjuvant du 12 LK 1-2008-int.indd 12 cancer du sein. Une analyse rétrospective de la base de données du SEER, portant sur 5 500 patientes, montre que les patientes en ayant reçu en cours de chimiothérapie adjuvante encouraient un risque doublé de développer une myélodysplasie ou une leucémie aiguë : 1,8 % à 4 ans versus 0,7 % sans GCSF (68). Une étude castémoin portant sur tous les cas de leucémie ou de dysmyélopoïèse enregistrés en France après cancer du sein de 1985 à 2001 en a répertorié 182 et montre une association avec les inhibiteurs de topo-isomérase II et surtout avec la mitoxantrone, plus qu’avec les anthracyclines. Les alkylants ne semblent pas impliqués. Le taux est multiplié par 3 avec la radiothérapie, mais les GCSF augmentent également le risque relatif (RR) d’un facteur 6 (69). Traitements ciblés adjuvants Avec une prolongation du suivi médian à 2 ans, l’étude HERA, qui comparait un traitement par trastuzumab après une chimiothérapie adjuvante à la chimiothérapie seule, confirme le bénéfice important de ce traitement en termes de SSR mais surtout de SG (70). Traitement néo-adjuvant Une étude randomisée a évalué l’apport du gefitinib, inhibiteur du récepteur EGFR (HER1), à une hormonothérapie préopératoire par anastrozole chez 206 patientes (71). L’adjonction de gefitinib n’a apporté aucune augmentation du taux de réponse et n’a pas modifié les paramètres biologique comme le Ki67. Cette étude a remis en cause l’intérêt du gefitinib en complément de l’hormonothérapie. La méta-analyse du groupe Cochrane a porté sur 5 500 patientes incluses dans des essais comparant chimiothérapie néo-adjuvante et chimiothérapie adjuvante. La chimiothérapie première donne les mêmes taux de survie à long terme, mais permet une augmentation du taux de conservation mammaire (72). La réponse histologique est un facteur de bon pronostic. En cas de disparition de la composante invasive après chimiothérapie néo-adjuvante, la persistance d’un carcinome in situ résiduel n’a pas de valeur péjorative (73). L’actualisation de l’étude de phase II randomisée du MD Anderson Cancer Center évaluant l’apport du trastuzumab en association avec une chimiothérapie par paclitaxel suivi de FEC montre un taux de réponse complète (RC) histologique de 60 % (IC95 : 44,3-74,3) [74] et l’absence de rechutes chez les patientes traitées avec le trastuzumab, sans augmentation du risque de cardiotoxicité. Dans les cancers du sein surexprimant HER2 et traités par chimiothérapie et trastuzumab, il existe une corrélation entre la RC histologique et le niveau d’amplification de HER2 : 56 % en cas de forte amplification (> 10 copies) contre 22 % en cas de faible amplification (6-10 copies) [75]. L’association de docétaxel (75 mg/m²), de carboplatine (ASC6) et de trastuzumab, 6 cycles, donne un taux de RC histologique de 43 % après relecture centralisée du statut HER2 (76). L’association de docétaxel, de vinorelbine et de trastuzumab permet d’obtenir un taux de RC histologique de 39 % mais au La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:23:30 prix d’une incidence de neutropénie fébrile de 22 %, malgré l’utilisation systématique de facteurs de croissance (77). On observe une augmentation significative du taux de réponse histologique (18,6 % versus 7,7 %) avec 6 cycles d’épirubicine et de docétaxel (75 mg) au lieu de trois, en situation néo-adjuvante, chez 292 patientes (78). Traitements locorégionaux Chirurgie U. Veronesi a publié le suivi à 70 mois de la première série du groupe de Milan relative à l’utilisation du ganglion sentinelle (GS) comparée au curage classique. La technique du GS n’est associée à aucune augmentation du risque de récidive axillaire ni à aucune différence en termes de SSR ou de SG, avec une diminution de la morbidité (79). L’essai NSABP B-32 a randomisé 5 611 patientes entre une technique du GS suivie d’un curage classique et une technique du GS seule si celui-ci était indemne de tumeur. Le taux de détection du GS était de plus de 97 % et le taux de faux négatifs de près de 10 % (80). Une technique d’analyse par polymerase chain reaction (PCR) du GS, OSNA (one-step nucleic acid amplification), pourrait être une alternative à l’analyse histologique et permettrait de décider en peropératoire de compléter l’intervention par un curage standard en cas de test positif (81). Radiothérapie Une analyse rétrospective montre un bénéfice de l’irradiation de la paroi, même en cas de RC histologique à la chimiothérapie néo-adjuvante dans les stades III (82). Le suivi à 10 ans de l’essai Boost (EORTC 22881-10882), qui comparait un complément de dose de 16 Gy à l’absence de boost, confirme la réduction du risque de récidive locale dans tous les groupes d’âges, mais surtout chez les patientes âgées de moins de 40 ans (83). On note un taux de fibrose nettement plus important et l’absence de différence en termes de SG. L’essai ARCOSEIN a comparé, chez 716 patientes, un traitement séquentiel par 6 cures de FNC (mitoxantrone, 5-FU, cyclophosphamide) puis radiothérapie à un traitement concomitant (chimioradiothérapie) [84]. Après un suivi médian de 60 mois, il n’y avait aucune différence en termes de récidive locale, de SSR ou de SG. On notait une réduction significative du taux de récidive locale en faveur du bras concomitant en cas d’atteinte ganglionnaire. En raison du risque leucémogène, la mitoxantrone ne peut être considérée actuellement comme un standard de chimiothérapie adjuvante. D’autres associations doivent être explorées. Les risques à long terme sur le plan cardiaque d’une irradiation réalisée entre 1970 et 1986 chez 4 400 patientes, risques évalués après 18 ans de suivi, sont une augmentation du nombre d’infarctus du myocarde, d’insuffisances cardiaques et d’anomalies valvulaires (85). Le risque coronarien est majoré par la combinaison tabac et radiothérapie. Il serait plus élevé en cas d’irradiation du côté gauche, selon une étude portant sur 961 patientes (86). La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 13 Les résultats de deux essais randomisés, réalisés au RoyaumeUni, d’hypofractionnement de la radiothérapie adjuvante dans le cancer du sein ont été présentés par J.A. Dewar à l’ASCO 2007 (87). Le premier essai, START-A, qui a inclus 2 236 patientes, comparait trois bras : le standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy sur 5 semaines ; 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy sur 5 semaines ; 41,6 Gy en 13 fractions de 3,2 Gy sur 5 semaines. Le deuxième essai, START-B, incluant 2 215 patientes, a randomisé ces dernières entre deux bras : soit le standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy sur 5 semaines, soit un bras hypofractionné et accéléré de 40 Gy en 15 fractions de 2,67 Gy sur 3 semaines. À 5 ans de recul, il n’y avait pas plus de séquelles esthétiques ni plus de récidives locales dans les bras hypofractionnés. Les auteurs concluaient que l’hypofractionnement constitue une alternative dans la radiothérapie du cancer du sein. Les analyses pour la récidive locale nécessitent un recul bien plus important (10 ans), et l’évaluation des séquelles à long terme un délai dépassant quinze ans, comme le montrent les données sur les complications cardiaques, la fibrose, voire les plexites. Enfin, l’irradiation en boost du site tumoral, lorsqu’elle était indiquée, se faisait en fractionnement classique. Cancer du sein C ancer du sein Stade Métastatique Une revue de consensus issue d’une réunion d’experts a fait le point sur le traitement médical des cancers du sein métastatiques en fonction des différentes présentations et des données biologiques (88). Une série du MD Anderson Cancer Center, portant sur 420 patientes présentant des métastases cérébrales, a décrit les caractéristiques cliniques et pathologiques. Parmi les facteurs pronostiques, en analyse multivariée, seuls l’âge et l’expression des récepteurs hormonaux étaient associés de façon significative à une meilleure survie (89). Une méta-analyse des IA effectuée à partir de 30 études randomisées (9 416 patientes) a démontré le bénéfice en termes de SG d’un traitement par IA par rapport à une autre hormonothérapie (HR : 0,89 ; IC95 : 0,82-0,96) [90]. Chimiothérapie L’étude ERASME 3 a comparé, chez 210 patientes atteintes d’un cancer du sein en première ligne métastatique, une association AD (adriamycine-docétaxel) à une association AP (adriamycinepaclitaxel) pendant 4 cycles, suivies par le taxane seul. Les taux de réponses (environ 40 %) et de survie sans progression (SSP) [environ 8 mois] étaient similaires. La SG entre 22 et 27 mois n’était pas significativement différente ; la toxicité du docétaxel était plus importante sur le plan hématologique, et celle du paclitaxel en termes de neuropathie périphérique (91). Un essai de phase III du groupe espagnol d’investigation sur le cancer du sein (GEICAM) a comparé, chez des patientes ayant reçu des anthracyclines et des taxanes, la vinorelbine en monothérapie (30 mg/m² J1-J8) à l’association vinorelbinegemcitabine (30-1 200 mg/m² J1-J8) tous les 21 jours (92). Il 13 28/02/08 14:23:33 Cancer du sein C ancer du sein existe une différence en faveur de l’association en termes de réponse objective (RO) et de SSP mais non en termes de SG. Il existe plus de toxicités hématologiques et de neutropénies fébriles dans le bras association. L’ixabépilone appartient à une nouvelle classe d’agents, les épothilones, inhibant la dépolymérisation de la tubuline, qui a montré une efficacité dans les tumeurs résistantes aux taxanes (93). Un essai de phase II a évalué l’ixabépilone (40 mg/ m²/3 sem.) en monothérapie chez des patientes prétraitées par anthracycline, taxane et capécitabine (94). Le taux de RO était de 12,4 % (IC95 : 6,9-19,9). L’effet indésirable le plus fréquent était la neuropathie sensitive : 20 % de grade 3, ayant conduit à un arrêt du traitement chez 28 % des patientes. Une étude randomisée a comparé l’association d’ixabépilone et de capécitabine à la capécitabine seule chez 752 patientes métastatiques ayant déjà reçu des anthracyclines et des taxanes (95). La SSP était significativement augmentée dans le bras ixabépilone : 5,8 mois versus 4,2 mois (p = 0,0003), ainsi que le taux de réponse : 35 % versus 14 % (p < 0,0001). La toxicité hématologique était significativement plus élevée avec l’association. La principale toxicité de l’ixabépilone était une neuropathie sensitive de grade 3-4 dans 23 % des cas, dont le temps médian de résolution était de 6 semaines. En conclusion, l’ixabépilone a montré une efficacité dans les cancers du sein métastatiques résistants aux anthracyclines et aux taxanes (figure 1). Traitement ciblés Le lapatinib est un TKI ciblant plus spécifiquement le récepteur HER2. Trois cent vingt et une patientes présentant un cancer du sein métastatique ou localement avancé HER2+ et ayant déjà reçu des anthracyclines, des taxanes et du trastuzumab ont été randomisées entre capécitabine seule et capécitabine et lapatinib sous forme orale en continu. Quatre-vingt-douze pour cent des patientes avaient reçu du trastuzumab à la phase métastatique de leur maladie (96) [figure 2]. L’analyse intermédiaire prévue a montré une amélioration du temps jusqu’à progression (TTP) médian cliniquement et statistiquement significative : 8,4 mois avec la combinaison versus 4,4 mois avec la capécitabine seule. Le taux de RO ne différait pas significativement d’un bras à l’autre (22 % versus 14 %, p = 0,09). La SG était identique dans les deux bras de traitement. Le taux de progression au niveau cérébral était de 4 % dans le bras lapatinib-capécitabine versus 11 % dans le bras capécitabine seule (p = 0,10). Le lapatinib et la capécitabine ont été bien tolérés ; les baisses de la fraction d’éjection ventriculaire ont été rares, asymptomatiques et réversibles. SSP après relecture radiologique indépendante 1 0,8 SSP (%) Médiane 5,8 mois 4,2 mois Ixabépilone + capécitabine Capécitabine 0,6 IC95 (5,5-7) (3,8-4,5) HR : 0,75 (0,64-0,88) 0,4 p = 0,0003 0,2 0 0 4 8 12 16 Mois 20 24 28 32 36 Figure 1. Étude multicentrique de phase III comparant ­ixabépilonecapécitabine à capécitabine seule chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique déjà traité ou résistant aux anthracyclines ou aux taxanes. SSP 100 Lapatinib + capécitabine 49 événements ; temps médian jusqu'à progression : 8,4 mois 60 40 Capécitabine seule 20 72 événements ; temps médian jusqu'à progression : 4,4 mois 0 0 10 20 30 Capécitabine seule (35 décès) 80 SG (%) SSP (%) 80 SG 100 60 Lapatinib + capécitabine (36 décès) 40 p = 0,72 20 40 50 60 Semaines 0 0 10 20 30 163 129 100 58 161 122 85 61 À risque (n) 163 96 52 21 10 4 3 161 78 33 14 4 1 0 Lapatinib + capécitabine Capécitabine seule 40 50 60 70 80 39 23 13 5 1 35 22 6 2 0 Semaines Figure 2. Étude internationale de phase III randomisée, ouverte, comparant la capécitabine seule à l’association capécitabine-lapatinib chez des femmes présentant un cancer du sein HER2+ avancé ou métastatique réfractaire après anthracycline, taxane et trastuzumab (EGF 100151). 14 LK 1-2008-int.indd 14 La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:23:37 SSP 100 40 Médiane : paclitaxel 5,9 mois paclitaxel + bévacizumab 11,8 mois 20 p < 0,001 0 6 12 18 24 30 Mois 36 347 323 167 100 53 25 14 7 2 1 326 159 89 6 2 0 0 47 20 12 42 48 60 Médiane : paclitaxel 25,2 mois paclitaxel + bévacizumab 26,7 mois Paclitaxel 40 p = 0,16 20 Paclitaxel 0 Paclitaxel + bévacizumab 80 SG (%) SSP (%) 60 SG 100 Paclitaxel + bévacizumab 80 Cancer du sein C ancer du sein 0 54 À risque (n) Paclitaxel + bévacizumab Paclitaxel 0 6 12 18 24 30 Mois 36 42 48 54 347 323 280 232 190 147 88 46 24 7 326 284 236 199 162 138 88 47 23 5 Figure 3. SSP et SG dans l’étude de phase III comparant, en première ligne de chimiothérapie métastatique, l’association paclitaxel-bévacizumab au paclitaxel seul (E2100). Les inhibiteurs d’HSP 90, nouvelle classe thérapeutique, présentent un intérêt potentiel dans les tumeurs surexprimant HER2. Un essai de phase I associant le trastuzumab et la tanespimycine (17AAG) chez des patientes progressant après un traitement standard met en évidence une activité antitumorale du traitement, et les effets indésirables sont essentiellement l’asthénie et la thrombopénie (97). L’association de capécitabine et de trastuzumab, administrée à des patientes lourdement prétraitées, démontre une activité, avec un taux de RO de 20 %, un TTP médian de 8 mois, et un profil de tolérance satisfaisant (98). K.D. Miller a publié, dans le New England Journal of Medicine, les résultats d’une étude de phase III comparant, en première ligne métastatique, une association de paclitaxel hebdomadaire et de bévacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF, au paclitaxel seul (figure 3). Cette étude a inclus 722 patientes (99). La différence est très significative en termes de SSP (11,8 mois versus 6 mois, p < 0,001). En revanche, la SG n’est pas ­différente. Le bévacizumab entraînait significativement plus d’hypertension (15 % de grade 3 versus aucune, p < 0,001) et de protéinurie de grades 3 et 4 (3,6 % versus aucune, p < 0,001). Cet essai est le premier à montrer un intérêt clinique majeur de l’adjonction de bévacizumab dans le cancer du sein métastatique. Le bévacizumab a obtenu son AMM en 2007 en première ligne métastatique en association avec le paclitaxel hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique. En pratique De nouveaux médicaments sont ou vont être disponibles : ▶ le lapatinib, dans le cancer du sein métastatique surexprimant HER2 et résistant au trastuzumab en association avec la capécitabine. Il s’agit d’un traitement oral administré à raison de 1 250 mg/j (comprimés de 250 mg) ; La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 15 ▶ le bévacizumab, en perfusion toutes les 3 semaines ou tous les 15 jours en association avec le paclitaxel hebdomadaire en première ligne devient une référence dans le cancer du sein métastatique ; ▶ le dossier de l’ixabépilone en association avec la capécitabine après taxanes et anthracyclines dans le cancer du sein métastatique est en cours d’examen en Europe après obtention de son autorisation de mise sur le marché aux États-Unis ; la principale toxicité est une neuropathie sensitive de grade 3 dans plus de 20 % des cas, réversible ; ▶ sont commercialisés des tests multigéniques comme Oncotype DX®, aux États-Unis, qui fonctionne sur un échantillon fixé en paraffine et validé pour les patientes N- dont la tumeur est RE+. La signature, de 70 gènes, d’Amsterdam est commercialisée sous le nom de Mammaprint® par la société Agendia, mais nécessite un prélèvement tumoral congelé. La validation de ces outils moléculaires doit passer par la réalisation de grands essais, qui sont en cours, avant que ceux-ci puissent être utilisés en pratique courante. ■ références Bibliographiques 1. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med 2007;356:1670-4. 2. Jatoi I, Chen BE, Anderson WF, Rosenberg PS. Breast cancer mortality trends in the United States according to estrogen receptor status and age at diagnosis. J Clin Oncol 2007;25:1683-90. 3. Espié M, Daures JP, Chevallier T, Mares P, Micheletti MC, De Reilhac P. Breast cancer incidence and hormone replacement therapy: results from the MISSION study, prospective phase. Gynecol Endocrinol 2007;23:391-7. 4. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. 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