Revue sur le cancer du sein en 2007 C

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Cancer du sein
C ancer du sein
Revue sur le cancer du sein en 2007
Highlights in breast cancer 2007
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J.Y. Pierga*, V. Diéras*
▶ Résumé
L’année 2007 a été marquée par l’identification de nouveaux
gènes de susceptibilité au cancer du sein, dont la fréquence est
faible mais qui peuvent être détectés par de nouvelles techniques de biologie moléculaire (SNP). Une baisse de l’incidence
des cancers du sein a été observée depuis 2003 aux États-Unis,
qui peut être en rapport avec une diminution de l’usage du
traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause. De
nouvelles recommandations sur l’utilisation de l’IRM dans le
dépistage ou le bilan du cancer du sein ont été publiées. En
radiothérapie, l’essai START a mis en évidence une équivalence, en termes de tolérance et d’efficacité, de l’irradiation
hypofractionnée, laquelle permet de réduire le nombre de
séances (essai START), en particulier chez les patientes les
plus âgées. Il n’y a pas eu de grandes nouveautés en hormonothérapie du cancer du sein, mais des actualisations des
données des principaux essais, portant sur la survie et surtout
sur la tolérance, soulignent l’attention qui doit être accordée
aux problèmes cardiovasculaires liés aux inhibiteurs de l’aromatase (IA). Une nouvelle classe d’agents ciblant la tubuline
comme les taxanes, les épothilones, confirme son intérêt dans
le cancer du sein, avec plusieurs études portant sur l’ixabépilone. Concernant les thérapies dites ciblées, la publication
fin 2006 des résultats de phase III a permis l’obtention de l’AMM
du lapatinib, inhibiteur des récepteurs à TKI de HER2 dans le
cancer du sein métastatique. Plusieurs études ont confirmé
l’efficacité du trastuzumab en adjuvant et en néo-adjuvant,
sauf un essai français, le PACS04. Enfin les résultats de l’étude
E2100 montrant le bénéfice du bévacizumab associé au paclitaxel hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique en
première ligne ont enfin été publiés dans le New England
Journal of Medicine, justifiant l’AMM de ce produit.
Mots-clés : SNP – IRM – Radiothérapie hypofractionnée –
Épothilone – Lapatinib – Bévacizumab – Trastuzumab.
épidémiologie
Enfin une diminution de l’incidence des cancers du sein ? Aux
États-Unis, alors que les années 1990 avaient été marquées
par une augmentation régulière de l’incidence des cancers du
sein, d’environ 0,5 % par an, on observe, depuis 2002, une nette
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
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▶ Summary
During the year 2007, new susceptibility breast cancer
genes of low frequency have been identified with single
nucleotide polymorphism (SNP) technology. A decrease of
breast cancer incidence has been reported for the first time
in the US since 2003 and could be related to the decrease
in the use of hormone-replacement therapy among postmenopausal women. The American Cancer Society (ACS)
has published new recommendations for breast cancer
screening with RMI. For radiotherapy, the British trial START
has shown the safety and the efficiency of hypofractionated
treatment. In hormonal therapy, no new results have been
published except updates of well-known reference trials
underlining the cardiovascular side effects of the antiaromatase agents. A new antitubulin agent, ixabepilone, has
been highlighted in several studies in breast cancer patients
with resistant tumours. Advances in targeted therapies
consisted in the demonstration of the efficacy of lapatinib,
a TKI agent, in patients with HER2 positive tumours resistant to trastuzumab. The efficacy of trastuzumab has been
confirmed in several trials in adjuvant and neoadjuvant
settings except in the French trial PACS04. Registration
of the monoclonal antibody against VEGF bevacizumab
associated with weekly paclitaxel has been obtained based
on the results of the phase III E2100 study published in the
New England Journal of Medicine.
Keywords: SNP – MRI – Hypofractionated radiotherapy –
Epothilone – Lapatinib – Bevacizumab – Trastuzumab.
diminution du nombre de nouveaux cas par an : – 8,6 % entre
2001 et 2004 (1). Cette diminution concernait essentiellement
les femmes âgées de plus de 50 ans et, surtout, les tumeurs
exprimant des récepteurs hormonaux. Dans le même temps,
on notait que les prescriptions de THS de la ménopause avaient
diminué aux États-Unis de 38 % entre 2002 et 2003 à la suite de
la publication de l’étude WHI, qui avait relevé une augmentation
du risque de cancer du sein sous THS. Les auteurs font un lien
entre la diminution de l’utilisation de THS aux États-Unis et
celle du nombre de cancers du sein.
Une autre étude a confirmé la diminution de 24 % de la mortalité par cancer du sein aux États-Unis depuis le début des
années 1990. Parmi les patientes, 147 289 présentaient une
tumeur exprimant les récepteurs aux estrogènes (RE+). L’évolu
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tion favorable de la mortalité concerne l’ensemble des situations,
mais est nettement plus marquée pour les tumeurs RE+ (– 13 %
par tranche de 5 ans versus – 4 % en cas de négativité des RE) et,
surtout, pour les femmes âgées de moins de 70 ans (2).
L’étude française MISSION a comparé l’incidence des cancers
du sein chez 6 755 femmes ayant reçu ou non un THS sur une
période allant de 2004 à 2006 (3). Cette étude ne montrait pas
de différence en termes de nombre de cancers entre les deux
groupes, quel que soit le type de THS utilisé. Remarquons que
les patientes recevant un THS étaient plus jeunes, avaient moins
souvent un surpoids et moins d’antécédents familiaux de cancer
du sein que celles n’en recevant pas. Cette étude a donc été
critiquée en raison des biais possibles, mais elle pose la question
du type de THS utilisé en France par rapport à celui utilisé aux
États-Unis et au Royaume-Uni.
Une méta-analyse des risques de développer des cancers chez
des femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2
(4) montre que, à l’âge de 70 ans, le risque cumulé de cancer
du sein est de 57 % (IC95 : 47-66) pour BRCA1 et de 49 % (IC95 :
40-57) pour BRCA2 ; le risque pour le cancer de l’ovaire est de
40 % (IC95 : 35-46) pour BRCA1 et de 18 % (IC95 : 13-23) pour
BRCA2. Le modèle de Gail (Breast Cancer Risk Assessment
Tool), qui sert à déterminer le risque de développer un cancer
du sein, s’est révélé moins performant dans la prédiction des
cancer RH-. Une modification du modèle de Gail pour les cancers
RH- a été proposée (5). Il est à noter que la pilule contraceptive
protégerait du cancer de l’ovaire les patientes porteuses de mutations BRCA1 ou BRCA2 (6). En revanche, selon un rapport des
groupes collaboratifs EMBRACE, GENEPSO et GEO-HEBON
et de l’IBCCS (International BRCA1/2 Carrier Cohort study),
elle augmenterait le risque de cancer du sein chez ces mêmes
patientes, surtout en cas d’utilisation prolongée (plus de quatre
ans) avant une première grossesse (7).
Dépistage, Prévention
Plusieurs études importantes ont porté sur les techniques d’imagerie pour le dépistage. Ainsi, une étude a évalué des techniques
d’assistance par ordinateur de la lecture des mammographies de
dépistage chez 222 000 patientes. Cette technique a entraîné une
baisse de la spécificité du diagnostic par rapport à la lecture par
le seul radiologue, de 90 à 87 %, l’augmentation du nombre de
gestes de biopsie qu’elle entraîne ne s’accompagnant pas d’une
augmentation du nombre de cancers dépistés (8). Une étude
britannique portant sur 161 000 femmes âgées de 40 à 50 ans
a montré une réduction non statistiquement significative de la
mortalité par cancer du sein dans une étude randomisée comparant une mammographie annuelle au suivi standard. La question
du bénéfice du dépistage par mammographie entre 40 et 50 ans
reste posée (9). Il existe un lien net entre densité mammaire et
cancer, puisque les patientes présentant à la mammographie
une densité supérieure à 75 % (extremely dense) ont un risque
de cancer 4,7 fois plus élevé (IC95 : 3,0-7,4) que celles dont la
densité est inférieure à 10 % (almost entirely fat) [10].
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L’IRM systématique lors du diagnostic initial de cancer du sein,
en l’absence d’anomalie clinique ou mammographique dans le
sein controlatéral, pouvait permettre de détecter un cancer
controlatéral dans 3 % des cas (11). L’analyse d’une série de
7 319 patientes ayant eu à la fois une mammographie et une
IRM a montré une meilleure détection des carcinomes in situ,
en particulier de haut grade, par l’IRM (12). De nouvelles recommandations de l’ACS (American Cancer Society) en faveur de
l’usage de l’IRM mammaire dans le dépistage ont été publiées
en 2007 (13). Le dépistage annuel par IRM mammaire en plus
de la mammographie est recommandé en routine pour toutes
les femmes dont le risque de développer un cancer du sein au
cours de leur vie est de 20 % ou plus : femme porteuse d’une
mutation BRCA1 ou 2, femme non testée mais dont un parent
au premier degré est porteur d’une mutation BRCA1 ou 2, ou
toute femme dont le risque de développer un cancer du sein est
estimé à plus de 20 à 25 % (selon le modèle de Gail et autres). Il
est recommandé de ne pas utiliser l’IRM en deça d’un risque de
cancer du sein cumulé de moins de 15 % en raison des problèmes
de coût, de taux élevé de faux positifs et de la standardisation
de la technique.
L’actualisation de deux essais européens de chimioprévention
du cancer du sein a été publiée. Un essai italien comparait chez
5 408 femmes une prévention par tamoxifène à un placebo : le
taux de cancer du sein après un suivi médian de onze ans ne
différait pas significativement d’un groupe à l’autre (74 versus
62 cas). Les effets indésirables étaient plus importants dans le
bras traité (14). Un essai anglais portait sur 2 471 femmes, et,
avec vingt ans de recul, ne montrait pas non plus de diminution
significative du nombre de cancers du sein (82 cas versus 104
[p = 0,1]). L’incidence des tumeurs RE+ était cependant diminuée
par le tamoxifène, et cet effet était surtout net à distance de l’arrêt
du tamoxifène, au-delà des 5 ans de traitement (15).
Quel est l’impact du régime alimentaire sur la prévention et la
récidive du cancer du sein ? L’effet de la réduction de l’apport
alimentaire en graisses dans l’étude WINS (Women’s Intervention
Nutrition Study) a fait l’objet d’un essai randomisé comparant,
chez 2 437 patientes opérées d’un cancer du sein localisé, un
régime alimentaire normal à un régime réduisant la consommation en graisses de près de 30 %. Chez les patientes ayant suivi
un régime restrictif, le risque de récidive du cancer du sein à
5 ans est significativement réduit, de 24 % (p = 0,034). De façon
plutôt surprenante, la réduction du risque était significative chez
les patientes dont la tumeur n’était pas hormonosensible (RH-)
[p = 0,018]. Il s’agit de la première étude prospective randomisée
démontrant le bénéfice d’une réduction de l’apport en graisses
sur la survie sans récidive (SSR) après cancer du sein (16). En
revanche, l’étude WHEL (Women’s Healthy Eating and Living),
portant sur 3 088 patientes suivies après un cancer du sein (17),
n’a pas montré d’effet préventif pour la récidive d’un régime riche
en fibres, en fruits et légumes et avec des apports en graisses
diminués. À la phase préventive, un essai randomisé portant sur
48 835 femmes n’ayant pas eu de cancer du sein, et comparant
un régime normal à un régime avec une réduction des apports
en graisses de 20 %, n’a pas montré de réduction significative du
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risque de développer un cancer du sein après plus de 8 ans de
recul (18). Cependant, cette étude montrait, après plus de 4 ans de
régime, une diminution du risque de cancer de l’ovaire (19).
Biologie
Identification de nouveaux gènes de risque de cancer
du sein
Moins de 25 % des cancers du sein familiaux sont liés à des gènes
de susceptibilité connus (BRCA1, BRCA2). De nouveaux gènes
de susceptibilité au cancer du sein ont été récemment identifiés, impliqués dans les mécanismes de réparation de l’ADN.
CHEK2, une chekpoint kinase clé dans la voie de l’apoptose
en cas de double clivage de l’ADN, a été étudiée chez près de
10 000 Danoises (20). Une hétérozygotie pour une mutation
CHEK2*1100delC était retrouvée chez 0,5 % de la population
et correspondait à une multiplication par 3 du risque de cancer
du sein. Une très grande étude, publiée dans Nature, utilisant la
technique des SNP, portant sur près de 22 000 patientes et autant
de contrôles, a permis d’identifier cinq nouveaux gènes de risque
de cancer du sein, dont quatre peuvent avoir des liens de causalité
avec le cancer du sein : FGFR2, TNRC9, MAP3K1 et LSP1 (21).
Le rôle du FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2) dans le
cancer du sein non familial chez des femmes ménopausées a
également été retrouvé par d’autres chercheurs sur une série de
1 145 patientes (22). Inversement, un variant assez rare, codant
pour un gène impliqué dans l’apoptose, la caspase 8 (CASP8),
serait associé à une légère réduction du risque de cancer du sein,
comme l’a montré une étude réalisée dans le cadre de travaux
du Breast Cancer Association Consortium (BCAC), portant
sur plusieurs milliers de patientes (23).
Signatures moléculaires
Plusieurs travaux importants ont porté sur les signatures
moléculaires fondées sur des puces d’expression (24). L’une
des signatures les plus connues, dite signature d’Amsterdam,
basée sur 70 gènes et utilisée dans l’essai MINDACT, a été testée
en pratique clinique “courante” dans un essai prospectif multicentrique de faisabilité, laissant au clinicien le choix d’effectuer
ou non une chimiothérapie adjuvante, en fonction du résultat
de ce test moléculaire (essai RASTER) [25]. Près d’un quart des
patientes (158 patientes sur 585) ont été exclues pour cause
de problèmes techniques (fixation du matériel, extraction de
l’ARN, etc.). Cependant, en utilisant cette signature, lorsque
que le profil obtenu était favorable, il a été possible de réduire
le nombre de chimiothérapies adjuvantes par rapport à ce qui
aurait dû être administré selon les critères de Saint-Gall ou
d’Adjuvant! Online.
Une autre signature, dite de Rotterdam, de 76 gènes, a également
été validée sur une série indépendante de près de 200 patientes
sans atteinte ganglionnaire axillaire (26). Une signature qui
évalue essentiellement la prolifération cellulaire (dite gene expression grade index [GGI]) a permis de séparer deux groupes de
pronostics distincts parmi plus de 600 patientes dont la tumeur
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exprimait les récepteurs aux estrogènes (ER+) [27]. Ces deux
sous-groupes correspondaient assez bien à deux groupes déjà
identifiés parmi les tumeurs ER+, les tumeurs luminales A,
peu proliférantes et de bon pronostic, et les luminales B, plus
proliférantes et de moins bon pronostic.
La valeur pronostique d’une nouvelle signature fondée sur des
gènes exprimés différemment dans les cellules tumorales ayant
un phénotype de cellules souches tumorales (CD44+CD24-/
faible), signature comprenant 186 gènes et appelée invasiveness
gene signature (IGS), a été mise en évidence dans le cancer
du sein (28). La valeur pronostique de celle-ci était également
retrouvée dans les médulloblastomes ainsi que dans les cancers
bronchiques et prostatiques.
Importance du stroma tumoral
L’équipe de B. Weinberg a montré la contribution des cellules
mésenchymateuses du stroma au processus métastatique (29).
Ainsi les cellules de cancer du sein stimulent la sécrétion, par
les cellules du stroma, de la chimiokine CCL5 (aussi appelée
RANTES), qui agit de façon paracrine, stimulant la mobilité, l’invasivité et la migration métastatique des cellules cancéreuses. De
plus, une équipe américaine a étudié les pertes d’hétérozygotie
(LOH) et les mutations du gène de la P53 dans les cellules cancéreuses mais également dans les cellules stromales de tumeurs du
sein. Dans ces dernières, les LOH étaient associées à des mutations somatiques de la P53 dans des cancers non héréditaires,
et à un envahissement ganglionnaire axillaire (30).
Autres découvertes dans le processus métastatique
Les micro-ARN (miRNA) interviennent dans la régulation cellulaire comme des oncogènes ou des anti-oncogènes. L’un d’eux,
miRNA-10b, régulé par le gène Twist, interviendrait comme un
promoteur de métastase dans le cancer du sein (31). Le rôle de
plusieurs facteurs a été mis en évidence dans la diffusion métastatique au niveau pulmonaire, comme le ligand de l’epidermal
growth factor receptor (EGFR), l’épiréguline, la cyclo-oxygénase 2
(COX2), les métalloprotéinases 1 et 2 de la matrice (32). L’équipe
de L. Zitvogel, de l’Institut Gustave-Roussy, a montré que, après
une chimiothérapie et une radiothérapie adjuvante pour cancer
du sein, les taux de récidive et de décès des patientes ayant une
perte d’allèle fonctionnelle du récepteur Toll-like 4 sont plus
élevés, cela pouvant être rapport avec une perte de fonction
immunitaire des cellules dendritiques (33).
Autres facteurs
L’amplification de ERSR1, qui code pour le récepteur α aux
estrogènes, existe-t-elle ? C’est ce qu’une équipe allemande aurait
montré, et cette amplification serait fréquente, associée au statut
ER+ et à une meilleure efficacité du traitement adjuvant par
tamoxifène (34).
Plusieurs travaux ont également porté sur les mécanismes de
résistance au trastuzumab (Herceptin®). Ainsi, en utilisant une
combinaison de gefitinib (Iressa®) anti-EGFR, de trastuzumab et
de pertuzumab (nouvel anticorps anti-HER2), on peut obtenir un
blocage complet des lignées tumorales HER2+ sur des modèles
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de souris (35). La voie de signalisation HER3 PI3K/AKT n’est
pas inhibée par les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) actuellement utilisés, et représente un mécanisme d’échappement à
ces agents (36). Il semble donc nécessaire d’envisager soit des
TKI plus puissants, soit, plutôt, des stratégies d’association pour
inhiber complètement la signalisation passant par HER2.
Les tumeurs du sein triple négatives sont définies par l’absence
d’expression des récepteurs aux estrogènes, à la progestérone
et à HER2. Ce sous-groupe représente 15 % de la totalité des
cancers du sein. Il n’existe pas de recommandations thérapeutiques spécifiques en l’absence de traitement ciblé. Avec un
traitement standard, ce sous-groupe est associé à un mauvais
pronostic, avec un taux élevé de rechutes locales et systémiques.
Les options thérapeutiques futures doivent dériver des données
biologiques, caractérisées dans un grand nombre de cas par un
dysfonctionnement du gène BRCA1 (37).
Facteurs pronostiques
En pratique, les recommandations de l’ASCO 2007 pour l’utilisation des marqueurs tumoraux retiennent l’utilité clinique
dans certaines situations du CA 15.3, du CA 27.29, de l’antigène
carcino-embryonnaire (ACE), des récepteurs aux estrogènes et à
la progestérone (RE et RP), de HER2, de l’urokinase plasminogen
activator (uPA) et du plasminogen activator inhibitor de type 1
(PAI1), ainsi que de certains tests d’expression multigénique
(Oncotype DX) [38]. Les autres facteurs n’étaient pas considérés
comme validés pour un usage en routine.
Actuellement, dans environ 20 % des cas, la détermination du
statut de HER2 est incorrecte, essentiellement avec des faux
positifs, conduisant à un traitement par trastuzumab inutile,
coûteux et potentiellement toxique. Le groupe d’experts de
l’ASCO a publié les recommandations strictes de détermination
du statut de HER2 selon les techniques utilisées (39). Le changement important concerne le cut-off de cellules marquées en
immunohistochimie (IHC), celui-ci passant de 10 % à 30 %.
Il est également à noter dans ce domaine que les statuts des
récepteurs hormonaux et de HER2 pourraient être déterminés
de façon fiable par puce Affymetrix® (40). Dans une étude rétrospective du Cancer and Leukemia Group B CALGB 8541 (4 cures
d’adriamycine-cyclophosphamide [AC] versus 4 cures d’AC puis
4 de paclitaxel), la surexpression de HER2 serait associée à un
bénéfice de l’addition du paclitaxel, quelle que soit l’expression des récepteurs hormonaux (41). L’adjonction de paclitaxel
n’aurait, selon cette étude publiée dans le New England Journal
of Medicine, pas d’intérêt en cas de tumeur ne surexprimant
pas HER2.
Une nouvelle étude, portant sur 1 586 patientes sans atteinte
ganglionnaire, souligne la valeur pronostique des emboles
lymphatiques (peritumoral vascular invasion) [42].
En travaillant sur les bases du SEER, les données de survie sur
51 246 cas de tumeurs du sein de moins de 1 cm (T1a,b, N0)
ont été obtenues, témoignant d’une mortalité par cancer du
sein à 10 ans de 4 % (43).
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Marqueurs de réponse au traitement néo-adjuvant
La valeur pronostique du marqueur de prolifération Ki67 a été
établie dans une méta-analyse portant sur plus de 12 000 patientes
suivies pour un cancer du sein (44). Plus que la valeur initiale,
c’est surtout l’impact favorable sur la SSR de la diminution du
Ki67 après 15 jours d’hormonothérapie néo-adjuvante qui a été
clairement montré dans l’essai IMPACT comparant l’anastrozole
au tamoxifène (45).
Plusieurs marqueurs de prédiction de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante ont été mis en évidence. Ainsi, les mutations de la P53 sont associées à un taux de réponse élevé mais
aussi à un plus mauvais pronostic en cas de non-réponse en
néo-adjuvant (46). De même, la chimiosensibilité des tumeurs
dites triple négatives est plus importante en situation néo-adjuvante, avec un taux de réponse histologique complète élevé,
mais leur pronostic est particulièrement sombre en l’absence
de réponse (47).
Une étude de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a validé une signature prédictive
de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante utilisant une
puce Affymetrix®, réponse soit à un traitement de type FEC
(5-FU + cyclophosphamide + épirubicine), soit à un traitement
comportant du docétaxel (48).
Traitements adjuvants
Les recommandations du consensus de Saint-Gall 2007 sur les
indications de traitements adjuvants ont été publiées dans Annals
of Oncology (49). Ces directives tiennent aujourd’hui davantage
compte de la probabilité de réponse à un traitement donné.
Ainsi, le niveau d’hormonosensibilité probable de la tumeur est
à la base des indications thérapeutiques. Par rapport à 2005, le
statut HER2 et les indications de traitement adjuvant par trastuzumab, toujours associé à la chimiothérapie, en concomitant
ou en séquentiel, sont intégrés. À noter une bonne revue, dans le
New England Journal of Medicine, des modalités de surveillance
des cancers du sein localisés après traitement (50).
Hormonothérapie adjuvante
• Castration
Un essai a comparé, chez 762 patientes non ménopausées
présentant une tumeur RH+, une castration par radiothérapie
à 9 cures de CMF (cyclophosphamide + méthotrexate + fluorouracile). Les résultats après 8,5 ans de suivi étaient identiques
en termes de survie globale (SG) et de SSR (51). L’essai TABLE
a comparé, chez 600 patientes non ménopausées, RH+, avec
atteinte ganglionnaire, un traitement par 6 cures de CMF à un
traitement par agoniste trimestriel pendant deux ans. La survie
était équivalente dans les deux bras après plus de 5 ans de suivi
(52). L’essai ABC Ovarian Ablation or Suppression Trial, de
l’Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group (ABCTCG),
comparait, chez des patientes non ménopausées ou en périménopause, recevant un traitement par tamoxifène pendant 5 ans
suivant ou non une chimiothérapie, une castration à l’absence
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Cancer du sein
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d’autre traitement (53). Aucune différence en termes de SSR
ou de SG n’a été observée. L’essai GABG-IV B-93 ne montrait
pas de bénéfice des agonistes de la LHRH après chimiothérapie
chez des patientes non ménopausées dont la tumeur était RHen majorité (54).
Une méta-analyse sur les agonistes de la LHRH portant sur
11 906 patientes non ménopausées montre que, comme seul
traitement systémique, ils ne réduisent pas le risque de mortalité
ou de récidive du cancer du sein. Ils réduisent ce risque significativement après chimiothérapie, ou associés soit au tamoxifène
soit aux deux. Ils ont un effet identique à celui de la chimiothérapie si les deux sont comparés. Il n’y a pas d’essai comparant
agoniste + tamoxifène à chimiothérapie + tamoxifène. La durée
optimale du traitement n’est pas connue (55).
• Antiaromatases
Les principaux grands essais d’IA en situation adjuvante on été
actualisés. L’essai BIG 98 comparant le létrozole (Femara®) au
tamoxifène confirme la supériorité de l’IA en termes de SSR,
mais nous n’avons pas de résultats en termes de SG (56, 57). On
note plus d’événements cardiovasculaires sévères (insuffisances
cardiaques ou maladies ischémiques) sous létrozole que sous
tamoxifène : 2,4 % versus 1,4 % (p = 0,001) [58].
Un gain modeste en termes de SG (p = 0,05) est obtenu avec
l’exémestane dans l’essai Intergroup Exemestane Study (IES) [59],
qui comparait 5 ans de traitement par tamoxifène à 2,5 ans de
traitement par tamoxifène suivis de 2,5 ans de traitement par
exémestane. On observait, en revanche, une augmentation du
taux de fractures dans le bras avec exémestane (60).
Après deux ans de traitement adjuvant par tamoxifène, le passage
à un traitement par anastrozole (switch) permet d’obtenir en
termes de SG un bénéfice que ne permet pas d’obtenir la poursuite du traitement par tamoxifène pendant 5 ans au total, dans
le cadre de l’étude ARNO 95 (61). Trois études ont été intégrées
dans une méta-ananalyse (ABCSG 8, ARNO 95 et ITA), qui
confirme le bénéfice en termes de survie du switch au bout de
2 à 3 ans de tamoxifène (62, 63).
L’ostéoporose induite par les IA peut être prévenue par une
perfusion tous les 6 mois d’acide zolédronique (Zometa®),
comme le montrent l’essai ZFAST (64) et un essai de l’ABCSG
(65). Une nouvelle voie d’approche est l’inhibition de la résorption osseuse par l’administration d’un anticorps anti-RANK
ligand, le dénozumab, en s.c. toutes les 4 semaines, qui montre,
dans le cadre d’une étude de phase II contrôlée, une efficacité
comparable à celle des disphosphonates (66).
Chimiothérapie adjuvante
Une méta-analyse du groupe Cochrane a évalué l’impact des
taxanes dans la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein (67).
Les données portant sur 18 304 patientes ont été rassemblées
et montrent un bénéfice en termes de SSR et de SG. Aucun
sous-groupe de patientes ayant un gain supérieur de l’ajout des
taxanes n’a pu être identifié.
Deux études montrent un danger du granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) à long terme dans le traitement adjuvant du
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cancer du sein. Une analyse rétrospective de la base de données
du SEER, portant sur 5 500 patientes, montre que les patientes en
ayant reçu en cours de chimiothérapie adjuvante encouraient un
risque doublé de développer une myélodysplasie ou une leucémie
aiguë : 1,8 % à 4 ans versus 0,7 % sans GCSF (68). Une étude castémoin portant sur tous les cas de leucémie ou de dysmyélopoïèse
enregistrés en France après cancer du sein de 1985 à 2001 en a
répertorié 182 et montre une association avec les inhibiteurs de
topo-isomérase II et surtout avec la mitoxantrone, plus qu’avec les
anthracyclines. Les alkylants ne semblent pas impliqués. Le taux
est multiplié par 3 avec la radiothérapie, mais les GCSF augmentent également le risque relatif (RR) d’un facteur 6 (69).
Traitements ciblés adjuvants
Avec une prolongation du suivi médian à 2 ans, l’étude HERA, qui
comparait un traitement par trastuzumab après une chimiothérapie
adjuvante à la chimiothérapie seule, confirme le bénéfice important
de ce traitement en termes de SSR mais surtout de SG (70).
Traitement néo-adjuvant
Une étude randomisée a évalué l’apport du gefitinib, inhibiteur
du récepteur EGFR (HER1), à une hormonothérapie préopératoire par anastrozole chez 206 patientes (71). L’adjonction de
gefitinib n’a apporté aucune augmentation du taux de réponse et
n’a pas modifié les paramètres biologique comme le Ki67. Cette
étude a remis en cause l’intérêt du gefitinib en complément de
l’hormonothérapie.
La méta-analyse du groupe Cochrane a porté sur 5 500 patientes
incluses dans des essais comparant chimiothérapie néo-adjuvante et chimiothérapie adjuvante. La chimiothérapie première
donne les mêmes taux de survie à long terme, mais permet
une augmentation du taux de conservation mammaire (72). La
réponse histologique est un facteur de bon pronostic. En cas
de disparition de la composante invasive après chimiothérapie
néo-adjuvante, la persistance d’un carcinome in situ résiduel
n’a pas de valeur péjorative (73).
L’actualisation de l’étude de phase II randomisée du MD
Anderson Cancer Center évaluant l’apport du trastuzumab
en association avec une chimiothérapie par paclitaxel suivi de
FEC montre un taux de réponse complète (RC) histologique
de 60 % (IC95 : 44,3-74,3) [74] et l’absence de rechutes chez les
patientes traitées avec le trastuzumab, sans augmentation du
risque de cardiotoxicité.
Dans les cancers du sein surexprimant HER2 et traités par
chimiothérapie et trastuzumab, il existe une corrélation entre
la RC histologique et le niveau d’amplification de HER2 : 56 %
en cas de forte amplification (> 10 copies) contre 22 % en cas
de faible amplification (6-10 copies) [75].
L’association de docétaxel (75 mg/m²), de carboplatine (ASC6)
et de trastuzumab, 6 cycles, donne un taux de RC histologique
de 43 % après relecture centralisée du statut HER2 (76).
L’association de docétaxel, de vinorelbine et de trastuzumab
permet d’obtenir un taux de RC histologique de 39 % mais au
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prix d’une incidence de neutropénie fébrile de 22 %, malgré
l’utilisation systématique de facteurs de croissance (77).
On observe une augmentation significative du taux de réponse
histologique (18,6 % versus 7,7 %) avec 6 cycles d’épirubicine et
de docétaxel (75 mg) au lieu de trois, en situation néo-adjuvante,
chez 292 patientes (78).
Traitements locorégionaux
Chirurgie
U. Veronesi a publié le suivi à 70 mois de la première série du
groupe de Milan relative à l’utilisation du ganglion sentinelle
(GS) comparée au curage classique. La technique du GS n’est
associée à aucune augmentation du risque de récidive axillaire
ni à aucune différence en termes de SSR ou de SG, avec une
diminution de la morbidité (79). L’essai NSABP B-32 a randomisé 5 611 patientes entre une technique du GS suivie d’un
curage classique et une technique du GS seule si celui-ci était
indemne de tumeur. Le taux de détection du GS était de plus
de 97 % et le taux de faux négatifs de près de 10 % (80). Une
technique d’analyse par polymerase chain reaction (PCR) du
GS, OSNA (one-step nucleic acid amplification), pourrait être
une alternative à l’analyse histologique et permettrait de décider
en peropératoire de compléter l’intervention par un curage
standard en cas de test positif (81).
Radiothérapie
Une analyse rétrospective montre un bénéfice de l’irradiation
de la paroi, même en cas de RC histologique à la chimiothérapie
néo-adjuvante dans les stades III (82).
Le suivi à 10 ans de l’essai Boost (EORTC 22881-10882), qui
comparait un complément de dose de 16 Gy à l’absence de boost,
confirme la réduction du risque de récidive locale dans tous les
groupes d’âges, mais surtout chez les patientes âgées de moins de
40 ans (83). On note un taux de fibrose nettement plus important
et l’absence de différence en termes de SG.
L’essai ARCOSEIN a comparé, chez 716 patientes, un traitement
séquentiel par 6 cures de FNC (mitoxantrone, 5-FU, cyclophosphamide) puis radiothérapie à un traitement concomitant (chimioradiothérapie) [84]. Après un suivi médian de 60 mois, il n’y avait
aucune différence en termes de récidive locale, de SSR ou de SG.
On notait une réduction significative du taux de récidive locale
en faveur du bras concomitant en cas d’atteinte ganglionnaire.
En raison du risque leucémogène, la mitoxantrone ne peut être
considérée actuellement comme un standard de chimiothérapie
adjuvante. D’autres associations doivent être explorées.
Les risques à long terme sur le plan cardiaque d’une irradiation réalisée entre 1970 et 1986 chez 4 400 patientes, risques
évalués après 18 ans de suivi, sont une augmentation du nombre
d’infarctus du myocarde, d’insuffisances cardiaques et d’anomalies valvulaires (85). Le risque coronarien est majoré par
la combinaison tabac et radiothérapie. Il serait plus élevé en
cas d’irradiation du côté gauche, selon une étude portant sur
961 patientes (86).
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Les résultats de deux essais randomisés, réalisés au RoyaumeUni, d’hypofractionnement de la radiothérapie adjuvante dans le
cancer du sein ont été présentés par J.A. Dewar à l’ASCO 2007
(87). Le premier essai, START-A, qui a inclus 2 236 patientes,
comparait trois bras : le standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy
sur 5 semaines ; 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy sur 5 semaines ;
41,6 Gy en 13 fractions de 3,2 Gy sur 5 semaines. Le deuxième
essai, START-B, incluant 2 215 patientes, a randomisé ces
dernières entre deux bras : soit le standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy sur 5 semaines, soit un bras hypofractionné et
accéléré de 40 Gy en 15 fractions de 2,67 Gy sur 3 semaines.
À 5 ans de recul, il n’y avait pas plus de séquelles esthétiques
ni plus de récidives locales dans les bras hypofractionnés. Les
auteurs concluaient que l’hypofractionnement constitue une
alternative dans la radiothérapie du cancer du sein. Les analyses
pour la récidive locale nécessitent un recul bien plus important (10 ans), et l’évaluation des séquelles à long terme un délai
dépassant quinze ans, comme le montrent les données sur les
complications cardiaques, la fibrose, voire les plexites. Enfin,
l’irradiation en boost du site tumoral, lorsqu’elle était indiquée,
se faisait en fractionnement classique.
Cancer du sein
C ancer du sein
Stade Métastatique
Une revue de consensus issue d’une réunion d’experts a fait le
point sur le traitement médical des cancers du sein métastatiques en fonction des différentes présentations et des données
biologiques (88).
Une série du MD Anderson Cancer Center, portant sur
420 patientes présentant des métastases cérébrales, a décrit
les caractéristiques cliniques et pathologiques. Parmi les facteurs
pronostiques, en analyse multivariée, seuls l’âge et l’expression
des récepteurs hormonaux étaient associés de façon significative
à une meilleure survie (89).
Une méta-analyse des IA effectuée à partir de 30 études randomisées (9 416 patientes) a démontré le bénéfice en termes de SG
d’un traitement par IA par rapport à une autre hormonothérapie
(HR : 0,89 ; IC95 : 0,82-0,96) [90].
Chimiothérapie
L’étude ERASME 3 a comparé, chez 210 patientes atteintes d’un
cancer du sein en première ligne métastatique, une association
AD (adriamycine-docétaxel) à une association AP (adriamycinepaclitaxel) pendant 4 cycles, suivies par le taxane seul. Les taux
de réponses (environ 40 %) et de survie sans progression (SSP)
[environ 8 mois] étaient similaires. La SG entre 22 et 27 mois
n’était pas significativement différente ; la toxicité du docétaxel
était plus importante sur le plan hématologique, et celle du
paclitaxel en termes de neuropathie périphérique (91).
Un essai de phase III du groupe espagnol d’investigation sur
le cancer du sein (GEICAM) a comparé, chez des patientes
ayant reçu des anthracyclines et des taxanes, la vinorelbine
en monothérapie (30 mg/m² J1-J8) à l’association vinorelbinegemcitabine (30-1 200 mg/m² J1-J8) tous les 21 jours (92). Il
13
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Cancer du sein
C ancer du sein
existe une différence en faveur de l’association en termes de
réponse objective (RO) et de SSP mais non en termes de SG.
Il existe plus de toxicités hématologiques et de neutropénies
fébriles dans le bras association.
L’ixabépilone appartient à une nouvelle classe d’agents, les
épothilones, inhibant la dépolymérisation de la tubuline,
qui a montré une efficacité dans les tumeurs résistantes aux
taxanes (93). Un essai de phase II a évalué l’ixabépilone (40 mg/
m²/3 sem.) en monothérapie chez des patientes prétraitées par
anthracycline, taxane et capécitabine (94). Le taux de RO était
de 12,4 % (IC95 : 6,9-19,9). L’effet indésirable le plus fréquent était
la neuropathie sensitive : 20 % de grade 3, ayant conduit à un
arrêt du traitement chez 28 % des patientes. Une étude randomisée a comparé l’association d’ixabépilone et de capécitabine
à la capécitabine seule chez 752 patientes métastatiques ayant
déjà reçu des anthracyclines et des taxanes (95). La SSP était
significativement augmentée dans le bras ixabépilone : 5,8 mois
versus 4,2 mois (p = 0,0003), ainsi que le taux de réponse : 35 %
versus 14 % (p < 0,0001). La toxicité hématologique était significativement plus élevée avec l’association. La principale toxicité
de l’ixabépilone était une neuropathie sensitive de grade 3-4
dans 23 % des cas, dont le temps médian de résolution était de
6 semaines. En conclusion, l’ixabépilone a montré une efficacité
dans les cancers du sein métastatiques résistants aux anthracyclines et aux taxanes (figure 1).
Traitement ciblés
Le lapatinib est un TKI ciblant plus spécifiquement le récepteur HER2. Trois cent vingt et une patientes présentant un
cancer du sein métastatique ou localement avancé HER2+
et ayant déjà reçu des anthracyclines, des taxanes et du
trastuzumab ont été randomisées entre capécitabine seule
et capécitabine et lapatinib sous forme orale en continu.
Quatre-vingt-douze pour cent des patientes avaient reçu
du trastuzumab à la phase métastatique de leur maladie (96)
[figure 2].
L’analyse intermédiaire prévue a montré une amélioration du
temps jusqu’à progression (TTP) médian cliniquement et statistiquement significative : 8,4 mois avec la combinaison versus
4,4 mois avec la capécitabine seule. Le taux de RO ne différait pas
significativement d’un bras à l’autre (22 % versus 14 %, p = 0,09).
La SG était identique dans les deux bras de traitement. Le taux
de progression au niveau cérébral était de 4 % dans le bras lapatinib-capécitabine versus 11 % dans le bras capécitabine seule
(p = 0,10). Le lapatinib et la capécitabine ont été bien tolérés ;
les baisses de la fraction d’éjection ventriculaire ont été rares,
asymptomatiques et réversibles.
SSP après relecture radiologique indépendante
1
0,8
SSP (%)
Médiane
5,8 mois
4,2 mois
Ixabépilone + capécitabine
Capécitabine
0,6
IC95
(5,5-7)
(3,8-4,5)
HR : 0,75 (0,64-0,88)
0,4
p = 0,0003
0,2
0
0
4
8
12
16
Mois
20
24
28
32
36
Figure 1. Étude multicentrique de phase III comparant ­ixabépilonecapécitabine à capécitabine seule chez les patientes atteintes
d’un cancer du sein métastatique déjà traité ou résistant aux
anthracyclines ou aux taxanes.
SSP
100
Lapatinib + capécitabine
49 événements ; temps médian
jusqu'à progression : 8,4 mois
60
40
Capécitabine seule
20 72 événements ; temps médian
jusqu'à progression : 4,4 mois
0
0
10
20
30
Capécitabine seule
(35 décès)
80
SG (%)
SSP (%)
80
SG
100
60
Lapatinib + capécitabine
(36 décès)
40
p = 0,72
20
40
50
60
Semaines
0
0
10
20
30
163
129
100
58
161
122
85
61
À risque (n)
163
96
52
21
10
4
3
161
78
33
14
4
1
0
Lapatinib
+ capécitabine
Capécitabine
seule
40
50
60
70
80
39
23
13
5
1
35
22
6
2
0
Semaines
Figure 2. Étude internationale de phase III randomisée, ouverte, comparant la capécitabine seule à l’association capécitabine-lapatinib chez des
femmes présentant un cancer du sein HER2+ avancé ou métastatique réfractaire après anthracycline, taxane et trastuzumab (EGF 100151).
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SSP
100
40
Médiane :
paclitaxel 5,9 mois
paclitaxel + bévacizumab 11,8 mois
20
p < 0,001
0
6
12
18
24 30
Mois
36
347 323 167 100 53 25
14
7
2
1
326 159 89
6
2
0
0
47 20 12
42 48
60
Médiane :
paclitaxel 25,2 mois
paclitaxel + bévacizumab 26,7 mois
Paclitaxel
40
p = 0,16
20
Paclitaxel
0
Paclitaxel + bévacizumab
80
SG (%)
SSP (%)
60
SG
100
Paclitaxel + bévacizumab
80
Cancer du sein
C ancer du sein
0
54
À risque (n)
Paclitaxel +
bévacizumab
Paclitaxel
0
6
12
18
24 30
Mois
36
42 48
54
347 323 280 232 190 147 88 46 24
7
326 284 236 199 162 138 88 47 23
5
Figure 3. SSP et SG dans l’étude de phase III comparant, en première ligne de chimiothérapie métastatique, l’association paclitaxel-bévacizumab au paclitaxel seul (E2100).
Les inhibiteurs d’HSP 90, nouvelle classe thérapeutique, présentent un intérêt potentiel dans les tumeurs surexprimant HER2.
Un essai de phase I associant le trastuzumab et la tanespimycine
(17AAG) chez des patientes progressant après un traitement
standard met en évidence une activité antitumorale du traitement, et les effets indésirables sont essentiellement l’asthénie
et la thrombopénie (97). L’association de capécitabine et de
trastuzumab, administrée à des patientes lourdement prétraitées,
démontre une activité, avec un taux de RO de 20 %, un TTP
médian de 8 mois, et un profil de tolérance satisfaisant (98).
K.D. Miller a publié, dans le New England Journal of Medicine,
les résultats d’une étude de phase III comparant, en première
ligne métastatique, une association de paclitaxel hebdomadaire et de bévacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF,
au paclitaxel seul (figure 3). Cette étude a inclus 722 patientes
(99). La différence est très significative en termes de SSP
(11,8 mois versus 6 mois, p < 0,001). En revanche, la SG n’est
pas ­différente.
Le bévacizumab entraînait significativement plus d’hypertension
(15 % de grade 3 versus aucune, p < 0,001) et de protéinurie
de grades 3 et 4 (3,6 % versus aucune, p < 0,001). Cet essai est
le premier à montrer un intérêt clinique majeur de l’adjonction de bévacizumab dans le cancer du sein métastatique. Le
bévacizumab a obtenu son AMM en 2007 en première ligne
métastatique en association avec le paclitaxel hebdomadaire
dans le cancer du sein métastatique.
En pratique
De nouveaux médicaments sont ou vont être disponibles :
▶ le lapatinib, dans le cancer du sein métastatique surexprimant HER2 et résistant au trastuzumab en association avec la
capécitabine. Il s’agit d’un traitement oral administré à raison
de 1 250 mg/j (comprimés de 250 mg) ;
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▶ le bévacizumab, en perfusion toutes les 3 semaines ou tous
les 15 jours en association avec le paclitaxel hebdomadaire en
première ligne devient une référence dans le cancer du sein
métastatique ;
▶ le dossier de l’ixabépilone en association avec la capécitabine
après taxanes et anthracyclines dans le cancer du sein métastatique est en cours d’examen en Europe après obtention de son
autorisation de mise sur le marché aux États-Unis ; la principale
toxicité est une neuropathie sensitive de grade 3 dans plus de
20 % des cas, réversible ;
▶ sont commercialisés des tests multigéniques comme Oncotype DX®, aux États-Unis, qui fonctionne sur un échantillon
fixé en paraffine et validé pour les patientes N- dont la tumeur
est RE+. La signature, de 70 gènes, d’Amsterdam est commercialisée sous le nom de Mammaprint® par la société Agendia,
mais nécessite un prélèvement tumoral congelé. La validation
de ces outils moléculaires doit passer par la réalisation de grands
essais, qui sont en cours, avant que ceux-ci puissent être utilisés
en pratique courante.
■
références Bibliographiques
1. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease in breast-cancer incidence
in 2003 in the United States. N Engl J Med 2007;356:1670-4.
2. Jatoi I, Chen BE, Anderson WF, Rosenberg PS. Breast cancer mortality trends in the
United States according to estrogen receptor status and age at diagnosis. J Clin Oncol
2007;25:1683-90.
3. Espié M, Daures JP, Chevallier T, Mares P, Micheletti MC, De Reilhac P. Breast
cancer incidence and hormone replacement therapy: results from the MISSION study,
prospective phase. Gynecol Endocrinol 2007;23:391-7.
4. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin
Oncol 2007;25:1329-33.
5. Chlebowski RT, Anderson GL, Lane DS et al. Predicting risk of breast cancer in postmenopausal women by hormone receptor status. J Natl Cancer Inst 2007;99:1695-705.
6. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J et al. Reproductive risk factors for ovarian
cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol
2007;8:26-34.
15
28/02/08 14:23:41
Cancer du sein
C ancer du sein
7. Brohet RM, Goldgar DE, Easton DF et al. Oral contraceptives and breast cancer
risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE,
GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J Clin Oncol 2007;25:
3831-6.
8. Fenton JJ, Taplin SH, Carney PA et al. Influence of computer-aided detection on
performance of screening mammography. N Engl J Med 2007;356:1399-409.
9. Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years’ follow-up: a
randomised controlled trial. Lancet 2006;368:2053-60.
10. Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density
and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med 2007;356(3):227-36.
11. Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK et al. MRI evaluation of the contralateral breast
in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med 2007; 356:1295-303.
12. Kuhl CK, Schrading S, Bieling HB et al. MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: a prospective observational study. Lancet 2007;370:485-92.
13. Saslow D, Boetes C, Burke W et al. American Cancer Society guidelines for breast
screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 2007;57:75-89.
14. Veronesi U, Maisonneuve P, Rotmensz N et al. Tamoxifen for the prevention of
breast cancer: late results of the Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial
among women with hysterectomy. J Natl Cancer Inst 2007;99:727-37.
15. Powles TJ, Ashley S, Tidy A, Smith IE, Dowsett M. Twenty-year follow-up of the
Royal Marsden randomized, double-blinded tamoxifen breast cancer prevention
trial. J Natl Cancer Inst 2007;99:283-90.
16. Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA et al. Dietary fat reduction and
breast cancer outcome: interim efficacy results from the Women’s Intervention Nutrition Study. J Natl Cancer Inst 2006;98:1767-76.
17. Pierce JP, Natarajan L, Caan BJ et al. Influence of a diet very high in vegetables, fruit,
and fiber and low in fat on prognosis following treatment for breast cancer: the Women’s
Healthy Eating and Living (WHEL) randomized trial. JAMA 2007;298:289-98.
18. Prentice RL, Caan B, Chlebowski RT et al. Low-fat dietary pattern and risk of
invasive breast cancer: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary
Modification Trial. JAMA 2006;295:629-42.
19. Prentice RL, Thomson CA, Caan B et al. Low-fat dietary pattern and cancer incidence in the Women’s Health Initiative Dietary Modification Randomized Controlled
Trial. J Natl Cancer Inst 2007;99:1534-43.
20. Weischer M, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Axelsson CK, ­ Nordestgaard BG.
Increased risk of breast cancer associated with CHEK2*1100delC. J Clin Oncol 2007;
25:57-63.
21. Easton DF, Pooley KA, Dunning AM et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007;447:1087-93.
22. Hunter DJ, Kraft P, Jacobs KB et al. A genome-wide association study identifies
alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer. Nat
Genet 2007;39:870-4.
23. Cox A, Dunning AM, Garcia-Closas M, Balasubramanian S, Reed MW, Pooley
KA et al. A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk.
Nat Genet 2007;39(3):352-8.
24. Sotiriou C, Piccart MJ. Taking gene-expression profiling to the clinic: when will
molecular signatures become relevant to patient care? Nat Rev Cancer 2007;7:545-53.
25. Bueno-de-Mesquita JM, Van Harten WH, Retel VP et al. Use of 70-gene signature to predict prognosis of patients with node-negative breast cancer: a prospective
community-based feasibility study (RASTER). Lancet Oncol 2007; 8:1079-87.
26. Desmedt C, Piette F, Loi S et al. Strong time dependence of the 76-gene prognostic
signature for node-negative breast cancer patients in the TRANSBIG multicenter
independent validation series. Clin Cancer Res 2007;13:3207-14.
27. Loi S, Haibe-Kains B, Desmedt C et al. Definition of clinically distinct molecular
subtypes in estrogen receptor-positive breast carcinomas through genomic grade.
J Clin Oncol 2007;25:1239-46.
28. Liu R, Wang X, Chen GY et al. The prognostic role of a gene signature from tumorigenic breast-cancer cells. N Engl J Med 2007;356:217-26.
29. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP et al. Mesenchymal stem cells within tumour
stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007;449:557-63.
30. Patocs A, Zhang L, Xu Y et al. Breast-cancer stromal cells with TP53 mutations
and nodal metastases. N Engl J Med 2007;357:2543-51.
31. Ma L, Teruya-Feldstein J, Weinberg RA. Tumour invasion and metastasis initiated
by microRNA-10b in breast cancer. Nature 2007;449:682-8.
32. Gupta GP, Nguyen DX, Chiang AC et al. Mediators of vascular remodelling coopted for sequential steps in lung metastasis. Nature 2007;446:765-70.
33. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A et al. Toll-like receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy. Nat Med
2007;13:1050-9.
16
LK 1-2008-int.indd 16
34. Holst F, Stahl PR, Ruiz C et al. Estrogen receptor alpha (ESR1) gene amplification
is frequent in breast cancer. Nat Genet 2007;39:655-60.
35. Arpino G, Gutierrez C, Weiss H et al. Treatment of human epidermal growth
factor receptor 2-overexpressing breast cancer xenografts with multiagent HERtargeted therapy. J Natl Cancer Inst 2007;99:694-705.
36. Sergina NV, Rausch M, Wang D et al. Escape from HER-family tyrosine kinase
inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3. Nature 2007;445:437-41.
37. Cleator S, Heller W, Coombes RC. Triple-negative breast cancer: therapeutic
options. Lancet Oncol 2007;8:235-44.
38. Harris L, Fritsche H, Mennel R et al. American Society of Clinical Oncology 2007
update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin
Oncol 2007;25:5287-312.
39. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN et al. American Society of Clinical Oncology/
College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal
growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:118-45.
40. Gong Y, Yan K, Lin F et al. Determination of oestrogen-receptor status and ERBB2
status of breast carcinoma: a gene-expression profiling study. Lancet Oncol 2007;8:
203-11.
41. Hayes DF, Thor AD, Dressler LG et al. HER2 and response to paclitaxel in nodepositive breast cancer. N Engl J Med 2007;357:1496-506.
42. Colleoni M, Rotmensz N, Maisonneuve P et al. Prognostic role of the extent of peritumoral vascular invasion in operable breast cancer. Ann Oncol 2007; 18:1632-40.
43. Hanrahan EO, Gonzalez-Angulo AM, Giordano SH et al. Overall survival and
cause-specific mortality of patients with stage T1a,bN0M0 breast carcinoma. J Clin
Oncol 2007;25:4952-60.
44. De Azambuja E, Cardoso F, de Castro G Jr et al. Ki-67 as prognostic marker in
early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. Br
J Cancer 2007;96:1504-13.
45. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR et al. Prognostic value of Ki67 expression after
short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer. J Natl Cancer
Inst 2007;99:167-70.
46. Bertheau P, Turpin E, Rickman DS et al. Exquisite sensitivity of TP53 mutant
and basal breast cancers to a dose-dense epirubicin-cyclophosphamide regimen. PLoS
Med 2007;4:e90.
47. Carey LA, Dees EC, Sawyer L et al. The triple negative paradox: primary tumor
chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007;13:2329-34.
48. Bonnefoi H, Potti A, Delorenzi M et al. Validation of gene signatures that predict
the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy: a substudy of the EORTC
10994/BIG 00-01 clinical trial. Lancet Oncol 2007;8:1071-8.
49. Goldhirsch A, Wood W, Gelber R et al. Progress and promise: highlights of the
international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007.
Ann Oncol 2007;18:1133-44.
50. Hayes DF. Clinical practice. Follow-up of patients with early breast cancer. N Engl
J Med 2007;356:2505-13.
51. Ejlertsen B, Mouridsen HT, Jensen MB et al. Similar efficacy for ovarian ablation
compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: from a randomized comparison of premenopausal patients with node-positive, hormone receptorpositive breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:4956-62.
52. Schmid P, Untch M, Kosse V et al. Leuprorelin acetate every-3-months depot
versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in
premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study. J Clin
Oncol 2007;25:2509-15.
53. Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Ovarian ablation or suppression in premenopausal early breast cancer: results from the international adjuvant
breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial. J Natl Cancer Inst
2007;99:516-25.
54. Kaufmann M, Graf E, Jonat W et al. A randomised trial of goserelin versus control
after adjuvant, risk-adapted chemotherapy in premenopausal patients with primary
breast cancer - GABG-IV B-93. Eur J Cancer 2007;43:2351-8.
55. Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al. Use of luteinising-hormone-releasing
hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormonereceptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from
randomised adjuvant trials. Lancet 2007;369:1711-23.
56. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B et al. Five years of letrozole compared with
tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrineresponsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 2007;25:486-92.
57. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M et al. Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial.
Ann Oncol 2007;18:859-67.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
28/02/08 14:23:45
58. Mouridsen H, Keshaviah A, Coates AS et al. Cardiovascular adverse events during
adjuvant endocrine therapy for early breast cancer using letrozole or tamoxifen: safety
analysis of BIG 1-98 trial. J Clin Oncol 2007;25:5715-22.
59. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF et al. Survival and safety of exemestane
versus tamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study):
a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:559-70.
60. Coleman RE, Banks LM, Girgis SI et al. Skeletal effects of exemestane on bonemineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women
with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES):
a randomised controlled study. Lancet Oncol 2007;8:119-27.
61. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J et al. Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment
with tamoxifen compared with continued tamoxifen: the ARNO 95 Study. J Clin
Oncol 2007;25:2664-70.
62. Jonat W, Gnant M, Boccardo F et al. Effectiveness of switching from adjuvant
tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive earlystage breast cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2006;7:991-6.
63. Boccardo F, Rubagotti A, Aldrighetti D et al. Switching to an aromatase inhibitor
provides mortality benefit in early breast carcinoma: pooled analysis of 2 consecutive
trials. Cancer 2007;109:1060-7.
64. Brufsky A, Harker WG, Beck JT et al. Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozoleinduced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol
2007;25:829-36.
65. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Zoledronic acid prevents
cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant
endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: a report from the Austrian
Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2007;25:820-8.
66. Lipton A, Steger GG, Figueroa J et al. Randomized active-controlled phase II study
of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 2007;25:4431-7.
67. Ferguson T, Wilcken N, Vagg R, Ghersi D, Nowak AK. Taxanes for adjuvant treatment of early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007(4):CD004421.
68. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS et al. Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast
cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2007;99:196-205.
69. Le Deley MC, Suzan F, Cutuli B et al. Anthracyclines, mitoxantrone, radiotherapy,
and granulocyte colony-stimulating factor: risk factors for leukemia and myelodysplastic syndrome after breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:292-300.
70. Smith I, Procter M, Gelber RD et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial.
Lancet 2007;369:29-36.
71. Smith IE, Walsh G, Skene A et al. A phase II placebo-controlled trial of
neo­adjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer. J Clin Oncol
2007;25:3816-22.
72. Mieog JS, Van der Hage JA, Van de Velde CJ. Preoperative chemotherapy for women
with operable breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007(2):CD005002.
73. Mazouni C, Peintinger F, Wan-Kau S et al. Residual ductal carcinoma in situ in
patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome. J Clin Oncol 2007;25:2650-5.
74. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel
followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and
concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive
operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and
data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res 2007;13:
228-33.
75. Arnould L, Arveux P, Couturier J, Gelly-Marty M, Loustalot C, Ettore F et al.
Pathologic complete response to trastuzumab-based neoadjuvant therapy is related
to the level of HER-2 amplification. Clin Cancer Res 2007;13:6404-9.
76. Coudert BP, Largillier R, Arnould L et al. Multicenter phase II trial of neoadjuvant
therapy with trastuzumab, docetaxel, and carboplatin for human epidermal growth
factor receptor-2-overexpressing stage II or III breast cancer: results of the GETN(A)-1
trial. J Clin Oncol 2007;25:2678-84.
77. Limentani SA, Brufsky AM, Erban JK, Jahanzeb M, Lewis D. Phase II study of
neoadjuvant docetaxel, vinorelbine, and trastuzumab followed by surgery and
adjuvant doxorubicin plus cyclophosphamide in women with human epidermal
growth factor receptor 2-overexpressing locally advanced breast cancer. J Clin Oncol
2007;25:1232-8.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
LK 1-2008-int.indd 17
78. Steger GG, Galid A, Gnant M et al. Pathologic complete response with six
compared with three cycles of neoadjuvant epirubicin plus docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor in operable breast cancer: results of ABCSG-14. J Clin
Oncol 2007;25:2012-8.
79. Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. Sentinel-lymph-node biopsy as a staging
procedure in breast cancer: update of a randomised controlled study. Lancet Oncol
2006;7:983-90.
80. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB et al. Technical outcomes of sentinel-lymph-node
resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically
node-negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial.
Lancet Oncol 2007;8:881-8.
81. Tsujimoto M, Nakabayashi K, Yoshidome K et al. One-step nucleic acid amplification for intraoperative detection of lymph node metastasis in breast cancer patients.
Clin Cancer Res 2007;13:4807-16.
82. McGuire SE, Gonzalez-Angulo AM, Huang EH et al. Postmastectomy radiation
improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer who achieve a
pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2007;68:1004-9.
83. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM et al. Impact of a higher radiation dose on
local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year
results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin
Oncol 2007;25:3259-65.
84. Toledano A, Azria D, Garaud P et al. Phase III trial of concurrent or sequential
adjuvant chemoradiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer:
final results of the ARCOSEIN trial. J Clin Oncol 2007;25:405-10.
85. Hooning MJ, Botma A, Aleman BM et al. Long-term risk of cardiovascular disease
in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:365-75.
86. Correa CR, Litt HI, Hwang WT, Ferrari VA, Solin LJ, Harris EE. Coronary artery
findings after left-sided compared with right-sided radiation treatment for early-stage
breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:3031-7.
87. Dewar JA, Haviland JS, Agrawal RK et al. Hypofractionation for early breast
cancer: first results of the UK standardization of breast radiotherapy (START) trials.
Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18): abstract 518.
88. Beslija S, Bonneterre J, Burstein H et al. Second consensus on medical treatment of
metastatic breast cancer. Ann Oncol 2007;18:215-25.
89. Altundag K, Bondy ML, Mirza NQ et al. Clinicopathologic characteristics and
prognostic factors in 420 metastatic breast cancer patients with central nervous
system metastasis. Cancer 2007;110:2640-7.
90. Gibson LJ, Dawson CK, Lawrence DH, Bliss JM. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst
Rev 2007(1):CD003370.
91. Cassier PA, Chabaud S, Trillet-Lenoir V et al. A phase-III trial of doxorubicin and
docetaxel versus doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer: results of the
ERASME 3 study. Breast Cancer Res Treat 2007;epub ahead of print.
92. Martin M, Ruiz A, Munoz M et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated
with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer
Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol 2007;8:219-25.
93. Denduluri N, Low JA, Lee JJ et al. Phase II trial of ixabepilone, an epothilone B
analog, in patients with metastatic breast cancer previously untreated with taxanes.
J Clin Oncol 2007;25:3421-7.
94. Roche H, Yelle L, Cognetti F et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS247550), an epothilone B analog, as first-line therapy in patients with metastatic
breast cancer previously treated with anthracycline chemotherapy. J Clin Oncol
2007;25:3415-20.
95. Thomas ES, Gomez HL, Li RK et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic
breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol
2007;25:5210-7.
96. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-43.
97. Modi S, Stopeck AT, Gordon MS et al. Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG, KOS-953) is safe and active in trastuzumab-refractory HER-2 overexpressing breast cancer: a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol 2007;25:5410-7.
98. Bartsch R, Wenzel C, Altorjai G et al. Capecitabine and trastuzumab in heavily
pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:3853-8.
99. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel
alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666-76.
Cancer du sein
C ancer du sein
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28/02/08 14:23:48
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