Oncogènes et gènes
supresseurs de tumeur
T. Molina, DES,2007
Oncogènes : allèle mutant
entraînant un gain de fonction
(mutation activatrice)
Gènes suppresseurs de tumeur :
les deux allèles ont des
mutations entraînant une perte
de fonction (mutation
inactivatrice)
première mutation inactivante
inactivation de l ’autre allèle par perte
d ’hétérozygotie (délétion)
séquestration
Possibilité de gain de croissance
si un seul allèle de gène
suppresseur de tumeur inactivé
(« haploinsufficency »)
La carcinogénèse se développe
en plusieurs étapes
Bases moléculaires
Oncogènes, allèles mutants
dominants
Gènes suppresseurs de
tumeurs, récessifs
Gènes de stabilité
Gènes controlant l'apoptose,,
les télomères
Multiples étapes
Initialement découverts dans le
génome de rétrovirus
transformants (v-onc)
Découverte d'intégration
provirale à proximité d'un c-onc
Dérégulation d'un c-onc
indépendamment de séquences
virales entraînant une
activation d'oncogènes
Produits d'oncogènes
Facteurs de croissance
chaîne Beta du PDGF
(translocation:dermatofibrosarcome et fibroblastome)
Récepteurs aux facteurs de croissance
Protéine à activité tyrosine kinase
»EGFR, PDGFR, c-Kit, Met, ret,
»surexpression de c-erb B2 par amplification dans
des adénocarcinomes humains mammaires, ovariens,
pulmonaires
»Duplication allèle muté de ret dans les NEM type II
Protéine transductrice de signaux
Protéines liant le GTP
»Famille Ras, GAP, NF1
Protéines tyrosine kinases non associées à un récepteur
»Famille c-src; c-abl (LMC)
Protéines nucléaires régulatrices
Famille myc, jun, fos, myb.
»Surexpression de c-myc dans le lymphome de
Burkitt; amplification de N-myc dans les
neuroblastomes
Activation des
oncogènes
Translocation chromosomique
amplification de gènes
mutations intragéniques
affectant des résidus cruciaux
dans l ’activité du produit du
gène
Produits des gènes
suppresseurs de
tumeur
Rétinoblastome; théorie de Knudson
»Rétinoblastomes familiaux,
ostéosarcomes, cancers mammaires
p53
»Délétion homozygte dans 70% des cas
de cancers coliques
»Formes familiales (Li-Frauméni)
»p53 K.O.
APC, NF-1, VHL, DCC, WT1.
Inactivation par
»mutation de résidus essentiels,ou
codon stop, délétions, insertions,
mécanisme épigénétiques
»Fonctions biochimiques
Molécules de surface cellulaire
»DCC et adhésion
Molécules régulant les signaux de
transduction
»NF-1 code pour une GAP
Molécules régulant la transcription ++++
»Rb, p53, WT-1
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