oncogenes 2007

Oncogènes et gènes
supresseurs de tumeur
T. Molina, DES,2007
•Oncogènes : allèle mutant
entraînant un gain de fonction
(mutation activatrice)
•Gènes suppresseurs de tumeur :
les deux allèles ont des
mutations entraînant une perte
de fonction (mutation
inactivatrice)
–première mutation inactivante
–inactivation de l ’autre allèle par perte
d ’hétérozygotie (délétion)
–séquestration
•Possibilité de gain de croissance
si un seul allèle de gène
suppresseur de tumeur inactivé
(« haploinsufficency »)
•La carcinogénèse se développe
en plusieurs étapes

Bases moléculaires
•Oncogènes, allèles mutants
dominants
•Gènes suppresseurs de
tumeurs, récessifs
•Gènes de stabilité
•Gènes controlant l'apoptose,,
les télomères
•Multiples étapes
•Initialement découverts dans le
génome de rétrovirus
transformants (v-onc)
•Découverte d'intégration
provirale à proximité d'un c-onc
•Dérégulation d'un c-onc
indépendamment de séquences
virales entraînant une
activation d'oncogènes

Produits d'oncogènes
•Facteurs de croissance
–chaîne Beta du PDGF
(translocation:dermatofibrosarcome et fibroblastome)
•Récepteurs aux facteurs de croissance
–Protéine à activité tyrosine kinase
»EGFR, PDGFR, c-Kit, Met, ret,
»surexpression de c-erb B2 par amplification dans
des adénocarcinomes humains mammaires, ovariens,
pulmonaires
»Duplication allèle muté de ret dans les NEM type II
•Protéine transductrice de signaux
–Protéines liant le GTP
»Famille Ras, GAP, NF1
–Protéines tyrosine kinases non associées à un récepteur
»Famille c-src; c-abl (LMC)
•Protéines nucléaires régulatrices
–Famille myc, jun, fos, myb.
»Surexpression de c-myc dans le lymphome de
Burkitt; amplification de N-myc dans les
neuroblastomes

Activation des
oncogènes
•Translocation chromosomique
•amplification de gènes
•mutations intragéniques
affectant des résidus cruciaux
dans l ’activité du produit du
gène

Produits des gènes
suppresseurs de
tumeur
–Rétinoblastome; théorie de Knudson
»Rétinoblastomes familiaux,
ostéosarcomes, cancers mammaires
–p53
»Délétion homozygte dans 70% des cas
de cancers coliques
»Formes familiales (Li-Frauméni)
»p53 K.O.
–APC, NF-1, VHL, DCC, WT1.
–Inactivation par
»mutation de résidus essentiels,ou
codon stop, délétions, insertions,
mécanisme épigénétiques
»Fonctions biochimiques
–Molécules de surface cellulaire
»DCC et adhésion
–Molécules régulant les signaux de
transduction
»NF-1 code pour une GAP
–Molécules régulant la transcription ++++
»Rb, p53, WT-1