Version 3 du 19.03.08 - Recherche Clinique Paris Centre

Protocole de recherche AOR06019, P060204
INTERET DU DOSAGE SERIQUE DE LA PROCALCITONINE
POUR REDUIRE LA CONSOMMATION D’ANTIBIOTIQUES
EN REANIMATION
Protocole PRORATA
Promoteur : Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP- HP)
Direction de la Politique Médicale
Service de la Recherche Clinique et du Développement
Carré historique de l’hôpital Saint-Louis
1, avenue Claude Vellefaux – 75010 paris
www.drrc.ap-hop-paris.fr
Investigateur Coordonnateur
Dr Lila BOUADMA
Service de Réanimation MédicaleGroupe hospitalier Bichat-Claude Bernard
46, rue Henri Huchard - 75018 Paris
Tél. : 01.40.25.77.07
Fax : 01.40.25.88.37
e.mail : [email protected]
Chef de projet DRCD
Mme Aurélie Guimfack
DRCD - Hôpital Saint Louis
1,avenue Claude Vellefaux - 75010 Paris
Tél. : 01.44.84.17.98
Fax : 01.44.84.17.99
e.mail [email protected]
Responsable URC Paris Nord
Dr Florence TUBACH
Unité de Recherche Clinique Paris Nord
Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard
46, rue Henri Huchard - 75018 Paris
Tél : 01.40.25.79.41
Fax : 01.40.25.67.73
e.mail : [email protected]
Version 3 du 19 mars 2008
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LISTE DES PARTICIPANTS
Co-investigateurs coordonnateurs
•
Pr Jean Chastre (investigateur principal)
Service de Réanimation Médicale
GH de la Pitié Salpetrière - 43 bd de l’Hôpital – 75013 Paris
•
Pr Christian Brun-Buisson (investigateur principal)
Service de Réanimation Médicale
Hôpital Henri Mondor – 51 av de Lattre de Tassigny – 94010 Créteil
•
Pr Michel Wolff
Service de Réanimation Médicale
GH Bichat-Cl Bernard - 46 Rue Henri Huchard - 75018 Paris
Co-investigateurs
•
Pr Philippe Montravers
Service de Réanimation Chirurgicale
GH Bichat-Cl Bernard - 46, Rue Henri Huchard - 75018 Paris
•
Dr Sigismond Lasocki (investigateur principal)
Service de Réanimation Chirurgicale
GH Bichat-Cl Bernard - 46, Rue Henri Huchard - 75018 Paris
•
Pr Jean-François Timsit (investigateur principal)
Service de Réanimation Médicale
Hôpital Michalon - BP 217 - 38043 Grenoble Cedex 9
•
Dr Charles-Edouard Luyt
Service de Réanimation Médicale
GH de la Pitié Salpetrière - 43 bd de l’Hôpital – 75013 Paris
•
Pr Benoît Veber (investigateur principal)
Service de Réanimation Médicale
Hôpital Charles Nicolle - 1 rue Germont - 76031 Rouen
•
Dr Christophe Cracco (investigateur principal)
Unité de Réanimation, Service de Pneumologie
GH de la Pitié-Salpétrière - 43 bd de l'hôpital - 75013 Paris
•
Pr Bernard Régnier
Service de Réanimation Médicale et Infectieuse
GH Bichat-Cl Bernard - 46 Rue Henri Huchard - 75018 Paris
•
Dr Nathalie Mémain (investigateur principal)
Service de Réanimation Médicale
Hôpital Delafontaine - 2 rue Docteur Delafontaine - 93200 Saint Denis
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LISTE DES PARTICIPANTS (suite)
Méthodologie et analyse statistique
Dr Florence TUBACH
Département d'Epidémiologie, de Biostatistique et de Recherche Clinique
GH Bichat-Claude Bernard - 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris
Tél. : 01 40 25 67 51
Fax : 01 40 25 67 73
Représentants du Promoteur APHP
•
Département de la Recherche Clinique et du développement (DRCD)
Hôpital Saint Louis
1, avenue Claude Vellefaux - 75010 Paris
Aurélie GUIMFACK
Tél. : 01.44.84.17.98
Fax : 01.44.84.17.99
e.mail : [email protected]
Christine LANAU
Tél. : 01.44.84.17.89
Fax : 01.44.84.17.99
e.mail : [email protected]
•
Unité de Recherche Clinique Paris Nord
Département d'Epidémiologie, de Biostatistique et de Recherche Clinique
GH Bichat-Claude Bernard - 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris
Dr Florence TUBACH
Tél. : 01 40 25 79 41
Fax : 01 40 25 67 73
e.mail : [email protected]
Isabelle HOFFMANN
Tél. : 01 40 25 79 65
Fax : 01 40 25 73 81
e.mail : [email protected]
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Page de SIGNATURE D'UN PROTOCOLE de recherche biomédicale
par l’investigateur COORDONNATEUR et le représentant du PROMOTEUR
Code de la Recherche biomédicale : P060204
Titre : « Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour réduire la consommation
d’antibiotiques en réanimation.»
Version N° 03 du : 19 mars 2008
L’investigateur coordonnateur :
Docteur Lila BOUADMA
Service de Réanimation Médicale
Hôpital Bichat - Claude Bernard
46, rue Henri Huchard - 75018 Paris
Date : ………/………/………..
Signature :
Le promoteur :
Docteur Olivier CHASSANY
Assistance publique – Hôpitaux de Paris
Délégation Interrégionale à la Recherche Clinique
Hôpital Saint Louis
1, avenue Claude Vellefaux - 75010 PARIS
Date : ………/………/………..
Signature :
NB : cette version correspond au texte du protocole et annexes adressés au CPP et à
l’autorité compétente respectivement pour avis et demande d’autorisation.
Si ensuite une autre version est rédigée suite à des modifications, il faut refaire le circuit des
signatures afin d’être toujours à jour des versions du protocole actif.
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TABLE DES MATIERES
1.
Résumé .............................................................................................................................. 7
2.
Introduction et justification de la recherche, résultats attendus et perspectives ....... 8
3.
Données de la littérature et pré-requis ........................................................................... 9
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
PCT et diagnostic des infections bactériennes communautaires et du sepsis ............ 9
PCT et diagnostic des infections nosocomiales ....................................................... 11
PCT et résultats d’une méta-analyse récente........................................................... 12
Valeur pronostique de la PCT .................................................................................. 12
Données sur les durées de l’antibiothérapie ............................................................. 12
4. Objectifs de la recherche (Hypothèses testées, objectif primaire, objectifs
secondaires) ............................................................................................................................. 13
4.1.
4.2.
4.3.
5.
Hypothèse testée ....................................................................................................... 13
Objectif primaire ...................................................................................................... 14
Objectifs secondaires................................................................................................ 14
Plan expérimental ........................................................................................................... 15
5.1.
Choix du plan expérimental et justification ............................................................. 15
5.1.1.
Une étude multicentrique ................................................................................. 15
5.1.2.
L’algorithme décisionnel.................................................................................. 15
5.1.3.
Le ‘traitement usuel’ comme groupe de comparaison ..................................... 17
5.1.4.
Une randomisation individuelle ....................................................................... 17
5.1.5.
Le nombre de jours vivant sans antibiotique comme critère de jugement ....... 18
5.2.
Critères de sélection (inclusion et non inclusion) des personnes ............................. 19
5.2.1.
Critères d’inclusion .......................................................................................... 19
5.2.2.
Critères de non inclusion ................................................................................. 19
5.2.3.
Mode de recrutement ........................................................................................ 20
5.2.4.
Nombre prévu de personnes et justification ..................................................... 20
5.2.5.
Durée de participation de chaque personne .................................................... 21
6.
Schéma et conduite de la recherche .............................................................................. 21
6.1.
Déroulement de l’étude ............................................................................................ 21
6.1.1.
Vérification des critères d’inclusion et de non-inclusion après examen clinique
et résultat des premiers examens complémentaires ......................................................... 21
6.1.2.
Information et recueil du consentement éclairé si possible ............................. 21
6.1.3.
Procédure de randomisation ............................................................................ 21
6.1.4.
Bras expérimental ............................................................................................ 21
6.1.5.
Bras standard ................................................................................................... 22
6.1.6.
Dosage de Procalcitonine ................................................................................ 22
6.1.7.
Constitution d’une plasmathèque ..................................................................... 22
6.2.
Suivi des patients, chronologie et contenu des visites ............................................. 23
6.3.
Durée totale prévisionnelle de la recherche : 24 mois ............................................. 24
6.4.
Règles d’arrêt ........................................................................................................... 24
7.
Médicaments, matériel ou procédures évalué(e)s........................................................ 25
8.
Critères d’évaluation...................................................................................................... 27
8.1.
Critères de jugement principaux .............................................................................. 27
8.2.
Critères de jugement secondaires ............................................................................. 27
8.3.
Variables mesurées et calendrier des évaluations dans les différents groupes ........ 28
8.3.1.
Données recueillies entre J1 et J28.................................................................. 29
5/67
8.3.2.
9.
Données recueillies à chaque suspicion d’infection ........................................ 29
Evaluation de la sécurité ................................................................................................ 30
9.1.
Description des paramètres d'évaluation de la sécurité ............................................ 30
9.2.
Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les paramètres
d'évaluation de la sécurité .................................................................................................... 30
9.2.1.
Comité de pilotage ........................................................................................... 30
9.2.2.
Comité de surveillance indépendant ................................................................ 31
9.3.
Procédures mises en place en vue de l'enregistrement et de la notification des
évènements indésirables ....................................................................................................... 31
9.3.1.
Evènements indésirables non graves : ............................................................. 31
9.3.2.
Evènements indésirables graves (EIG): ........................................................... 32
9.4.
Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d'évènements
indésirables ........................................................................................................................... 34
10.
10.1.
10.2.
Gestion des données et statistique ............................................................................. 34
Description des méthodes statistiques .................................................................. 34
Responsable de l’analyse des données et logiciels de travail............................... 35
11.
Droit d'accès aux données et documents source ...................................................... 35
12.
Cahier d’observation.................................................................................................. 35
13.
Contrôle de qualité et assurance qualité .................................................................. 36
13.1.
13.2.
14.
14.1.
14.2.
14.3.
14.4.
14.5.
14.6.
Procédures de monitoring..................................................................................... 36
Transcription des données dans le cahier d’observation ...................................... 37
Considérations légales et éthiques ............................................................................ 38
Demande d’autorisation auprès de l’Afssaps ....................................................... 38
Demande d’avis au Comité de Protection des Personnes .................................... 38
Modifications ....................................................................................................... 39
Déclaration CNIL ................................................................................................. 39
Note d’information et Consentement éclairé ....................................................... 40
Rapport final de la recherche ............................................................................... 40
15.
Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à
la recherche ............................................................................................................................. 40
16.
16.1.
16.2.
Assurance et engagement scientifique ...................................................................... 41
Assurance ............................................................................................................. 41
Engagement scientifique ...................................................................................... 42
17.
Règles relatives à la publication ................................................................................ 42
18.
Annexes ....................................................................................................................... 42
18.1.
18.2.
18.3.
18.4.
18.5.
18.6.
18.7.
18.8.
Annexe I : Tableaux des principales études évaluant le dosage de PCT ............. 43
Annexe II: Références .......................................................................................... 48
Annexe III : Schéma général de l’étude et algorithme décisionnel...................... 55
Annexe IV: Recommandations pour la durée des traitements antibiotiques ....... 57
Annexe V : Définitions ........................................................................................ 61
Annexes VI : IGS II,SOFA, ................................................................................. 63
Annexe VII: Fiche d’observation d’un évènement indésirable grave .................. 65
Liste des centres participants................................................................................ 67
6/67
1.
Résumé
Le diagnostic d’infection bactérienne repose sur la confrontation de données cliniques et
microbiologiques. Chez les patients admis en réanimation, une grande variété de situations peut
mimer une pathologie infectieuse. La gravité de l’état ou le risque de complications ont alors
souvent pour conséquence la prescription d’antibiotiques fréquemment à large spectre et pour
une durée parfois mal définie. Ces prescriptions génèrent des surcoûts et accroissent le risque
d’émergence de résistance bactérienne. La procalcitonine sérique (PCT) est actuellement
considérée comme un bon marqueur d’infection bactérienne. Cependant, l’intérêt pratique de
doser en routine ce marqueur en réanimation a été peu évalué.
Nous proposons donc d’évaluer l’intérêt du dosage de la PCT associé à la démarche
clinique habituelle pour limiter la prescription d’antibiotiques par comparaison à une prise en
charge standard dans une population de patients de réanimation. Il s’agira d’une étude
multicentrique (9 centres), prospective, randomisée, comparative réalisée en ouvert sur 2 groupes
parallèles portant sur des patients adultes hospitalisés en réanimation. Les patients seront inclus
1) à l’admission en réanimation en cas de suspicion d’infection bactérienne sans traitement ou
avec un traitement antibiotique instauré depuis moins de 24 heures à condition que le délai entre
l’admission et l’inclusion soit ≤ 12 heures ou 2) au moment de la première suspicion clinique
d’infection bactérienne à n’importe quel moment de l’hospitalisation en réanimation à condition
que le délai entre la suspicion et l’inclusion soit ≤ 12 heures. Les critères d’exclusion seront : age
< 18 ans, femmes enceintes, durée prévisible de séjour après inclusion < 72 heures, neutropénie
(polynucléaires neutrophiles < 500/mm3), infections nécessitant un traitement antibiotique
prolongé (endocardite, infection oste-oarticulaire, médiastinite, abcès profonds, abcès cérébraux,
tuberculose, pneumocystose, toxoplasmose), patients moribonds (IGS II > 65 points calculé sur
les 12 heures avant inclusion) ou pour lesquels il existe une limitation de soins.
Deux groupes de patients seront comparés : dans le groupe PCT (bras expérimental),
l’initiation et la poursuite de l’antibiothérapie seront guidées par les résultats du dosage sérique
de PCT, dans l’autre groupe (bras standard), la prise en charge sera celle habituellement
effectuée dans le service en charge du patient.
Les critères de jugement principaux seront la durée d’exposition aux antibiotiques sur 28 jours
définie par le nombre de jours vivant sans antibiotique entre J1= jour d’inclusion et J28 et la
mortalité à J28 et J60.
Les critères de jugement secondaires seront : 1) la consommation d’antibiotiques sur 28 jours
exprimée par le nombre de Doses-Définies-Journalières/1000 jours-hospitalisation, 2) la durée de
séjour en réanimation et à l’hôpital (bornées à 60 jours), 3) l’évolution du score SOFA entre J1 et
J28, 4) le nombre de jours vivant sans ventilation mécanique entre J1 et J28, 5) le coût total des
antibiotiques entre J1 et J28, 6) le pourcentage de rechute d’une infection entre J1 et J28, 7)
l’acquisition de bactéries multirésistantes dans les prélèvements cliniques entre J1 et J28.
Dans le groupe soins usuels, le nombre de jours vivants sans antibiotiques entre J1 et
J28 est estimé à 12 jours (écart-type 7,5). Pour montrer une diminution de 3 jours d’exposition
aux antibiotiques, un test bilatéral de supériorité (comparaison de moyennes) sera effectué. Au
seuil de première espèce 5% et avec une puissance souhaitée de 90%, 125 sujets par groupe sont
nécessaires, soit 250 patients au total. Cependant nous souhaitons aussi tester la non infériorité
du bras expérimental en terme de mortalité. On estime à 35% la mortalité dans le groupe
standard à J28. En utilisant un test en formulation unilatérale avec un risque de première espèce
égal à 10% et une puissance de 90%, une borne de non infériorité égale à 10%, 315 patients par
groupe sont nécessaires, soit 630 patients au total.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
2.
Introduction et justification de la recherche, résultats attendus et
perspectives
La recherche d’un marqueur biologique « idéal » de l’infection bactérienne a suscité
un grand nombre d’études ces dernières années. L’enjeu est en effet important car si ce
marqueur existe, il permettrait d’une part, un traitement précoce et adapté de l’infection
contribuant ainsi à une diminution de la morbidité et de la mortalité, mais il pourrait d’autre
part, permettre de réduire la consommation d’antibiotiques avec un double impact
économique et épidémiologique en diminuant le risque d’émergence de résistance
bactérienne. L’accord-cadre national signé le 26 Janvier 2006 avec les établissements de santé
prévoit une diminution de la consommation des antibiotiques de 10% sur 3 ans. Pour réduire
la consommation d’antibiotiques, on peut agir de 3 façons: réduire le nombre de prescriptions
initiales non justifiées, réduire le nombre de prescriptions qui s’avèrent non justifiées à J3 et
réduire la durée des traitements justifiés. En réanimation, cet objectif est en théorie possible.
D’une part, parmi les patients suspects d’infection, certains d’entre eux reçoivent une
antibiothérapie empirique sans qu’aucune infection ne soit finalement documentée, un certain
nombre de pathologies (le polytraumatisme, la pancréatite, les brûlures, le choc
hémorragique….) pouvant induire une réaction inflammatoire systémique mimant l’infection
bactérienne. D’autre part, peu d’études ont évalué la durée optimale des traitements
antibiotiques des patients de réanimation mais il est probable que pour certaines infections
cette durée pourrait être diminuée.
Parmi les marqueurs proposés, le dosage plasmatique de la procalcitonine (PCT)
semble être intéressant en cas d’infection communautaire pour différencier une origine virale
d’une origine bactérienne notamment en cas d’infection respiratoire basse (1) et de méningite
(2-7), mais aussi pour le diagnostic de bactériémie (8-11) y compris chez des patients
neutropéniques (12-16) et pour différencier le SIRS (pour « systemic inflammatory response
syndrom ») et le sepsis en réanimation (17-38). La PCT est un peptide de 116 acides aminés
qui est la pro-hormone de la calcitonine. Sa synthèse par les cellules C de la thyroïde conduit
à la sécrétion de calcitonine. La PCT plasmatique est sécrétée par de nombreux autres organes
dont le foie en réponse à une stimulation pro-inflammatoire en particulier d’origine
bactérienne. Sa fonction physiologique sous forme de pro-hormone circulante n’est pas bien
connue. Cette protéine, stable in vivo et in vitro, n’est pas dégradée en hormone active dans le
plasma et a une demi-vie de 25-30 h. Chez le sujet sain, les concentrations plasmatiques de
PCT sont inférieures à 0,5 ng/ml. Les infections bactériennes induisent une augmentation de
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Recherche P060204 Version n°3 du 19/03/2008
Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
l’expression du gène CALC1 avec pour conséquence une sécrétion ubiquitaire de précurseurs
de la calcitonine dont la PCT. Les concentrations plasmatiques peuvent alors atteindre, voire
dépasser 1000 µg/L sans sécrétion correspondante de calcitonine. La cinétique est rapide :
détectable dans le plasma 3 h après le début de l’infection, le pic de sécrétion est atteint entre
12 et 18h. Les infections virales, les manifestations allergiques, les maladies auto-immunes
n’induisent pas d’élévation significative de la concentration plasmatique de PCT (39).
Depuis la première description en 1993 d’une élévation de la PCT plasmatique lors
d’infections bactériennes (40), plus de 100 études se sont intéressées à l’intérêt diagnostique
et pronostique de ce marqueur dans différentes infections, et la Procalcitonine est considérée à
l’heure actuelle comme un bon marqueur biologique d’infection bactérienne, cependant peu
d’études ont examiné son intérêt en pratique clinique. L’objectif de cette étude est d’évaluer
l’impact de l’utilisation de la PCT sur la consommation d’antibiotiques en pratique clinique
en réanimation. Cette étude devrait démontrer que l’utilisation de la PCT comme aide à
l’initiation et à l’arrêt d’un traitement antibiotique chez des patients de réanimation permet
une réduction de l’exposition aux antibiotiques dans cette population. La démonstration d’un
réel bénéfice du dosage la Procalcitonine en terme de réduction de la prescription
d’antibiotiques pourrait permettre de recommander son utilisation actuellement limitée par
son coût. Les automates et les réactifs nécessaires sont en effet parfaitement adaptés à
l’analyse en routine et en urgence mais d’un coût important.
A contrario, la démonstration d’une inutilité de ce dosage en pratique courante à l’échelle
d’un service prenant en charge différents types de pathologies devrait aboutir à une limitation
de sa prescription dans un but diagnostique à quelques pathologies et peut-être inciter à la
recherche et à l’évaluation d’autres marqueurs d’infection bactérienne.
3.
Données de la littérature et pré-requis
(Tableaux récapitulatifs en Annexe I et Bibliographie en Annexe II)
3.1. PCT et diagnostic des infections bactériennes communautaires et du sepsis
L’intérêt du dosage de la PCT sérique a notamment été évalué en médecine d’urgence.
Les premières études ont été réalisées en pédiatrie au cours des méningites et ont montré que
la PCT est un bon marqueur pour différencier les méningites bactériennes des méningites
virales (41). Chez l’adulte, elle est aussi très significativement plus élevée au cours des
méningites bactériennes (moyenne 10 + 18 µg/L) qu’au cours des méningites virales (0,08 +
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
0,02 µg/L) (2). Dans ce contexte de méningites, le dosage de PCT pourrait s’avérer
particulièrement utile dans les situations où le diagnostic différentiel est le plus difficile, par
exemple lorsque l’examen direct du LCR est négatif et que le pourcentage de polynucléaires
dans le LCR est inférieur à 60% (42).
L’intérêt du dosage de la PCT chez les patients arrivant aux urgences avec une
suspicion d’infection a été récemment évalué dans une étude prospective. Parmi 195 patients,
24 des 68 patients ayant une infection systémique avaient des concentrations > 0,5 µg/L
(sensibilité 35%, spécificité 99%) mais les concentrations étaient les plus élevées chez les
malades les plus graves (donc potentiellement admissibles en réanimation) (11). Les
performances de la PCT pour distinguer les patients avec ou sans sepsis parmi ceux présentant
un SIRS sont variables. Dans une étude portant sur 70 patients admis en réanimation médicochirurgicale et évaluant 800 jours patients, les concentrations médianes de PCT étaient les
suivantes : SIRS sans sepsis : 0, 4 µg/L (0,2-0,7), infection localisée : 1,3 µg/L (0,6-2),
sepsis : 3,1 µg/L (1,4-5,2), sepsis sévère : 3,2 µg/L (1,7-7,4) et choc septique : 10,7 µg/L (2,933,2) (32). Les valeurs seuils retrouvées dans la littérature pour différencier les SIRS non
infectieux et SIRS infectieux varient de 0,6 à 10 ng /ml en fonction d’une part du type de
patients médicaux ou chirurgicaux avec des valeurs seuils plus hautes pour les malades
chirugicaux (37), et d’autre part du type de pathologie (17-37). La valeur seuil de 1 µg/L
semble la valeur idéale pour différencier SIRS infectieux et non infectieux sans négliger une
infection (36, 37). Une étude récente a évalué les caractéristiques opérationnelles de différents
marqueurs sériques : le sTREM1 (soluble triggering receptor expressed on myeloid cells), la
PCT et la CRP chez 76 patients consécutifs admis en réanimation pour présomption
d’infection avec au moins 2 signes de réponse inflammatoire systémique. Parmi ces 76
patients, 29 avaient un sepsis. Les concentrations plasmatiques médianes de PCT étaient de 5
(0-234) µg/L dans le groupe avec sepsis versus 0,3 (0,1-8,9) µg/L dans le groupe sans sepsis
(p < 0,001). Bien que dans cette étude, la concentration plasmatique de sTREM-1 se soit
révélée le meilleur marqueur d’infection, pour une valeur seuil de 0,6 µg/L la sensibilité et la
spécificité de la PCT était de 84 et 70% (35).
D’autres études ont montré des résultats suggérant que la PCT était discriminante pour
le diagnostic d’infection bactérienne systémique : infections bactériennes versus virales chez
des enfants de plus de 1 mois (43), chez des patients infectés par le VIH (44), infection du
liquide d’ascite chez des patients atteints de cirrhose (45), infections chez des patients atteints
de pathologies inflammatoires (46, 47).
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
L’impact d’une stratégie thérapeutique guidée par la concentration initiale de PCT
sérique au cours des infections respiratoires basses chez 243 patients vus dans un service
d’urgences a été récemment évalué. Pour des concentrations ne dépassant pas 0,25 µg/L, la
prescription d’antibiotiques était découragée (fortement si la concentration était < 0,1 µg/L).
Entre 0,25 et 0,5 µg/L, la prescription d’antibiotiques était conseillée et était fortement
recommandée pour des valeurs > 0,5 µg/L. Une concentration < 0, 25 µg/L chez les patients
déjà sous antibiotiques amenait à suggérer leur arrêt. Cette stratégie a permis une réduction
très significative de la consommation d’antibiotiques sans conséquences sur l’évolution
clinique ou biologique. La consommation d’antibiotiques rapportée à 1000 jours était en
moyenne de 661 + 398 dans le groupe contrôle versus 332 + 433 dans le groupe PCT (p <
0,0001). Il est important de remarquer que cette stratégie de restriction d’emploi des
antibiotiques n’a pas eu de conséquence délétère en terme de pronostic (1). Bien qu’un quart
des patients de cet essai avaient une pneumonie, l’ensemble du collectif portait sur des
malades de gravité faible ou modérée avec une évolution favorable dans 97 % des cas. La
même équipe a récemment présenté la méthodologie d’un essai prospectif visant à comparer
en médecine de ville, deux stratégies au cours des infections respiratoires aiguës : l’une
conventionnelle, l’autre centrée sur le dosage de la PCT. Dans le bras PCT, un traitement
antibiotique n’est recommandé que si la PCT est > 0,25 ng/L (48). Par ailleurs, une étude
menée chez des malades atteints de pneumonie en majorité à pneumocoques, suggère que les
concentrations plasmatiques de PCT sont plus élevées chez les patients les plus sévères
(classes IV et V de Fine), donc susceptibles d’être hospitalisés en réanimation (6).
3.2. PCT et diagnostic des infections nosocomiales
Les caractéristiques opérationnelles de la PCT sérique (valeurs prédictives positives et
négatives) ont été moins étudiées au cours des infections nosocomiales. En post-opératoire de
chirurgie cardiaque (49) et de certaines chirurgies digestives (50), il existe une augmentation
modérée de la PCT en l’absence de complications infectieuses. Cependant, dans les jours qui
suivent, les complications infectieuses sont associées à une re-élévation des concentrations de
la PCT (49-51). A la phase précoce des traumatismes sévères, la PCT se comporte comme un
marqueur d’inflammation corrélé à la sévérité du traumatisme. Toutefois, à la phase tardive
(après le 7ème jour), les patients non infectés ont des concentrations normales ou faiblement
élevées alors que les patients infectés ont des concentrations élevées (52). Les données
concernant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique sont contrastées (35, 53, 54).
Dans une étude portant sur 148 malades sous ventilation mécanique dont 46 vont développer
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une pneumonie, les concentrations sériques de PCT n’étaient pas différentes dans les groupes
avec et sans pneumonie (55).
Il est vraisemblable que la cinétique des concentrations de PCT en réanimation puisse
aider à détecter les infections bactériennes. L’augmentation de la PCT ou la persistance de
concentrations élevées suggèrent la récidive d’une infection bactérienne. Ainsi, chez 63
malades atteints de pneumonie acquise sous ventilation mécanique, les concentrations de PCT
à J1 mais aussi à J3 et à J7 étaient prédictives d’une évolution défavorable, défini par le décès
ou la récidive d’une infection qu’elle soit pulmonaire ou extra-pulmonaire (54).
3.3. PCT et résultats d’une méta-analyse récente
Une méta-analyse (24) récente portant sur 12 études, dont 3 en pédiatrie (4, 19, 21-23,
45, 49, 56-60) publiées entre 1999 et 2001 (1361 malades) a comparé les performances de la
CRP et de la PCT comme marqueurs d’une infection bactérienne. La PCT était plus sensible
(88%, IC 95%, 80-93%) vs (75%, IC95%, 62-84%) et plus spécifique (81%, IC95%, 67-90%)
vs 67% (IC95%, 56-77%) que la CRP pour différentier les causes bactériennes des causes non
infectieuses des états inflammatoires. De même, la sensibilité de la PCT était supérieure pour
faire la distinction entre étiologies bactériennes et virales.
3.4. Valeur pronostique de la PCT
La PCT semble par ailleurs avoir une réelle valeur pronostic pour les patients de réanimation,
sa concentration augmente en effet avec la gravité de l’infection. Dans une étude récente,
portant sur 143 patients, la PCT semble être un marqueur précoce du pronostic des patients en
choc septique de cause médicale avec une concentration médiane de PCT de 3,25 (3-14) µg/L
chez les survivants et de 13 (7-39) µg/L chez les non survivants, la valeur seuil de 6 µg/L
ayant une sensibilité de 76% et une spécificité de 72% pour différencier les patients vivants et
morts à la sortie de réanimation. D’autres études ont mis en évidence une relation entre la
concentration de PCT et la sévérité de l’infection (20, 26, 36, 61, 62).
3.5. Données sur les durées de l’antibiothérapie
La réduction de la pression de sélection par la diminution de la durée de traitement
antibiotique constitue une des stratégies visant à diminuer l’émergence de la résistance, tant à
l’échelle individuelle que collective (63). Cette stratégie a d’autres avantages potentiels tels
qu’une réduction des effets secondaires liés aux antibiotiques et une diminution des coûts. A
l’inverse, un traitement trop court peut être source de rechutes avec un risque d’augmentation
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de la mortalité et de la morbidité. En dépit de l’importance de cette question, peu d’études ont
évalué la durée de traitement au cours d’infections dont la gravité requiert une hospitalisation
en réanimation ou chez des malades déjà hospitalisés dans ces services. Ainsi, la très grande
majorité des recommandations concernant la durée de l’antibiothérapie reposent-elles sur des
avis d’experts.
Plusieurs facteurs sont effet susceptibles d’influer sur la durée de l’antibiothérapie,
notamment l’état des défenses immunitaires, le site de l’infection, la plus ou moins grande
sensibilité du micro-organisme aux anti-infectieux et plus encore sa capacité de diffusion dans
l’organisme, et la présence éventuelle d’un matériel étranger. Il est possible que les meilleurs
candidats à un traitement court soient les malades non immunodéprimés, atteints d’infection à
bactérie très sensible et sans matériel étranger en place. La possibilité d’une réduction de
l’inoculum voire de l’éradication microbienne par drainage du foyer infectieux est
certainement aussi un atout en faveur d’un traitement court. A côté des facteurs liés à l’hôte et
aux micro-organismes, il est probable qu’il faille moduler la durée de traitement en fonction
de la réponse clinique et biologique (54).
Ainsi, se dessinent deux stratégies qu’il serait utile d’évaluer par des études
prospectives, l’une fixant des durées à priori (64), l’autre adaptée à la réponse clinique et à la
cinétique de marqueurs biologique pertinents. Ainsi, dans une étude prospective contrôlée
récente, dont la publication est en cours (Etude Pro CAP), les auteurs ont construit leur
stratégie de durée de traitement des pneumonies communautaires sur un algorithme basé sur
les concentrations sériques de PCT. La durée moyenne d’antibiothérapie était de 7 jours dans
le groupe suivi avec la PCT contre 13 jours dans le groupe témoin (p > 0,001)(65).
4.
Objectifs de la recherche (Hypothèses testées, objectif primaire,
objectifs secondaires)
4.1. Hypothèse testée
Notre hypothèse est que le dosage sérique de la PCT permet de réduire de 3 jours en moyenne
entre J1 = inclusion et J28 la durée d’exposition aux antibiotiques chez les patients
hospitalisés en réanimation sans augmentation de la mortalité.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
4.2. Objectif primaire
Démontrer que dans une population de patients de réanimation une stratégie utilisant le
dosage sérique de la PCT pour guider l’initiation et l’arrêt des traitements antibiotiques
permet de réduire la durée d’exposition aux antibiotiques sur 28 jours, définie par le nombre
de jours vivant sans antibiotique entre J1 et J28, sans augmentation de la mortalité.
4.3. Objectifs secondaires
1) Evaluer l’intérêt du dosage sérique de la PCT pour diminuer la consommation
d’antibiotiques sur 28 jours exprimée par le nombre de Doses-Définies-Journalières (DDJ)
entre J1 et J28/1000 jours-hospitalisation
2) Evaluer l’impact du dosage sérique de la PCT sur la durée de séjour en réanimation et à
l’hôpital (bornées à J60)
3) Evaluer l’impact du dosage sérique de la PCT sur l’évolution du score de SOFA mesuré à
J1, J7, J14, J21 et J28
4) Evaluer l’impact du dosage de la PCT sur le nombre de jours vivant sans ventilation
mécanique entre J1 et J28
5) Evaluer l’impact du dosage sérique de la PCT sur le coût total des antibiotiques entre J1 et
J28
6) Evaluer l’impact du dosage sérique de la PCT sur le pourcentage de rechutes des
infections entre J1 et J28 définies par une infection au même site et avec le même germe,
diagnostiquée après 48 h ou plus d’arrêt de l’antibiothérapie
7) Evaluer l’impact du dosage sérique de la PCT sur l’acquisition de bactéries
multirésistantes dans les prélèvements cliniques entre J1 et J28 (Pseudomonas aeruginosa
résistant à la ticarcilline, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia,
entérobactérie productrice de bêta-lactamase à spectre élargi, entérobactérie du groupe 3
productrice de céphalosporinase déréprimée, Staphylococcus aureus résistant à la
méthicilline)
8) Examiner l’intérêt du dosage sérique de la PCT pour diminuer l’exposition aux
antibiotiques dans des populations spécifiques de patients ou des problématiques
particulières : respect scrupuleux du protocole, suspicion d’infection communautaire,
suspicion d’infection nosocomiale, suspicion de pneumopathie acquise sous ventilation
mécanique, patients immunodéprimés (patients infectés par le VIH et au stade 3 de la
classification du CDC 1993, patients traités par des corticoïdes à des doses > 0,5 mg/kg/j
depuis plus de 1 mois ou par des immunosuppresseurs), patients médicaux, patients
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chirurgicaux, patients avec un IGS II à l’inclusion > à la médiane des patients inclus dans
l’essai
9) Evaluation a posteriori d’autres marqueurs d’infection bactérienne (CRP, TREM-1,
adrénomédulline)
5.
Plan expérimental
5.1. Choix du plan expérimental et justification
Il s’agira d'une étude multicentrique (9 centres), prospective, randomisée, comparative
réalisée en ouvert sur 2 groupes parallèles, un groupe expérimental utilisant en plus de la prise
en charge usuelle, la PCT comme paramètre diagnostique et de suivi de l’infection
bactérienne et un groupe avec une prise en charge standard (traitement usuel).
5.1.1. Une étude multicentrique
Une étude multicentrique avec 9 centres nous semble suffisante pour répondre à la question et
raisonnable aux vues des contraintes imposées par la mise à disposition de l’appareil
nécessaire au dosage sérique de la PCT (KRYPTOR). Les capacités de recrutement des 9
services investigateurs sont largement suffisantes pour répondre à la question posée puisqu’ils
admettent chaque année plus de 200 patients susceptibles d’être inclus dans l’étude (un quart
de nombre total d’admissions), ce qui est nettement supérieur à l’effectif total prévu (630
patients sur une durée de 1 an).
5.1.2. L’algorithme décisionnel
Grâce aux données concordantes de la littérature détaillées précédemment et notamment grâce
à des études réalisées en réanimation, une vingtaine actuellement (Annexe I), les médecins
investigateurs de cette étude ont pu établir un algorithme décisionnel (Annexe III) permettant
de guider l’antibiothérapie en fonction du résultat de dosage sérique de la PCT. Pour établir
cet algorithme décisionnel les médecins investigateurs de l’étude se sont attachés à répondre à
plusieurs questions aux vues de la littérature médicale détaillées précédemment dans le
paragraphe « données de la littérature et pré requis » :
1) Déterminer l’usage que l’on peut faire du dosage sérique de la PCT pour les patients
de réanimation
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La PCT est actuellement considérée comme un paramètre de diagnostique, de suivi et de
pronostique de l’infection bactérienne. Pour cette étude visant à réduire les prescriptions
d’antibiotiques nous nous sommes intéressés uniquement à l’aspect diagnostique et de suivi.
2) Déterminer le ou les seuils diagnostiques d’infection bactérienne pour les patients de
réanimation
Pour établir un algorithme utilisable, il est bien évidement impossible de donner des seuils
pour l’ensemble des pathologies communautaires et nosocomiales que l’on peut rencontrer en
réanimation. Ces seuils sont cependant très superposables d’une situation clinique à une autre
soit : pas d’infection, infection simple, syndrome de réponse inflammatoire systémique avec
ou sans infection, sepsis, sepsis sévère, choc septique. En réanimation, la grande majorité des
patients a au moins un SIRS pour lequel nous disposons d’un grand nombre d’études qui se
sont attachées à déterminer un seuil du dosage sérique de la PCT qui permet de différencier
SIRS non infectieux et SIRS infectieux. Le seuil idéal apparaît comme être 1 µg/L avec des
sensibilités de 63-100%, des spécificités de 54-94%, des valeurs prédictives positives de 5197% et des valeurs prédictives négatives de 70-94%. Quatre études ont cependant retrouvé un
seuil diagnostique d’infection bactérienne inférieur (entre 0,5 et 0,8 µg/L) en cas de SIRS. Le
seuil qui s’impose donc pour le diagnostic d’infection bactérienne sans prendre de risque pour
la prise en charge du patient est 0,5 µg/L. De plus, l’algorithme que nous avons établi
conseille un nouveau dosage de PCT 6 à 12 h plus tard si le précédent a été réalisé très
précocement par rapport au début de la suspicion clinique d’infection bactérienne pour éviter
d’éventuels faux négatifs du dosage de PCT dans les toutes premières heures. Par ailleurs
lorsque l’on dispose d’un dosage sérique de PCT antérieur, une simple augmentation de la
concentration suffit à considérer que l’infection bactérienne est possible.
3) Déterminer une démarche permettant d’arrêter les antibiotiques en fonction de
l’évolution du taux de PCT
Le seuil de dosage sérique de la PCT pour poursuivre les antibiotiques sont logiquement les
mêmes que ceux utilisés pour initier l’antibiothérapie. Nous avons de plus choisi de tenir
compte également de l’évolution sous traitement de la concentration sérique de la PCT, qui
peut augmenter considérablement au cours des infection bactériennes et après avis d’experts
une baisse d’au moins 80% de cette concentration en dehors de tout seuil semble être suffisant
pour considérer l’infection comme contrôlée.
Au final l’algorithme a donc été établi de façon à guider les prescriptions des
antibiotiques sans prendre le risque pour le patient d’un éventuel retard à la prise en charge.
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Bien entendu, l’utilisation de la PCT doit s’accompagner dans tous les cas d’un examen
clinique rigoureux et quelque soit le résultat du dosage de la PCT la prescription
d’antibiotiques reste à la discrétion du médecin en charge du patient.
L’intérêt de tester cet algorithme au préalable dans le cadre d’une étude prospective
non randomisée a été discuté mais cela nous est apparu inutile puisque cet algorithme découle
lui-même de nombreuses études prospectives fiables et concordantes.
5.1.3. Le ‘traitement usuel’ comme groupe de comparaison
Nous avons décidé de prendre comme groupe de comparaison un échantillon de patients chez
lesquels la prescription d’antibiotiques seront effectués selon les habitudes actuelles des
services investigateurs. Toutefois la durée des traitements antibiotiques prescrits dans ce
groupe devra répondre à des bonnes pratiques cliniques établies par les investigateurs à partir
des données de la littérature sous forme de recommandations pour la durée du traitement des
principales infections communautaires et nosocomiales rencontrées en réanimation (Annexe
IV). Une autre possibilité aurait été de prendre comme groupe de comparaison un échantillon
de patients chez lesquels la prescription d’antibiotiques seraient effectués en fonction des
résultats d’un autre marqueur, la CRP par exemple. Cependant, une telle démarche n’étant ni
validée, ni recommandée, nous avons choisi d’utiliser un groupe de comparaison de type
‘traitement usuel’.
5.1.4. Une randomisation individuelle
Nous avons choisi une randomisation individuelle, chaque patient inclus dans l’étude étant
affecté, par tirage au sort, à un des 2 groupes de traitement suivants : prise en charge usuelle
ou prise en charge à l’aide d’un algorithme incluant les résultats de la PCT. Les patients
resteront dans le même groupe pendant toute la durée de leur hospitalisation. Nous aurions pu
choisir de randomiser des périodes de temps (semaines ou mois), au cours desquelles l’une ou
l’autre des stratégies diagnostiques aurait été employées. Malgré sa relative simplicité, cette
option n’a pas été retenue car elle ne garantissait pas la comparabilité des 2 groupes
notamment en terme de maladies infectieuses communautaires qui peuvent être plus
fréquentes à certaines périodes de l’année, comme les pneumonies. Une autre option
consistait à randomiser des unités, l’une avec et l’autre sans dosage de la PCT. Ce plan
expérimental n’a pas été retenu dans la mesure où le faible nombre d’unités de randomisation
expose à un risque majeur de non comparabilité des 2 groupes.
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5.1.5. Le nombre de jours vivant sans antibiotique comme critère
de jugement
L’objectif principal de cette étude étant de démontrer une diminution significative de la
l’exposition aux antibiotiques grâce à une stratégie incluant le dosage de la PCT, le choix du
nombre de jours vivant sans antibiotique s’imposait. Cependant nous ne disposons pas dans la
littérature de données fiables sur la durée d’exposition aux antibiotiques de patients de
réanimation permettant de calculer avec exactitude l’effectif de notre étude. Des données
approchantes sont celles concernant les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique
qui représentent environ 25% des infections nosocomiales et 50% des antibiothérapies en
réanimation. Ainsi dans l’étude Pneuma (64) les patients qui ont reçu une antibiothérapie
courte de 8 j ont un nombre de jours vivants sans antibiotiques entre J1 et J28 de 12 ± 7,5
jours. A partir de ces données, 256 patients sont nécessaires pour montrer une diminution
moyenne du nombre de jours vivants sans antibiotiques de 3 jours. Le nombre de DosesDéfinies-Journalières (DDJ) pour 1000 jours de réanimation comme critère de jugement aurait
pu être utilisée. Ce critère de jugement qui a été proposé par la World Health Organization
Center for Drug Collaboration Statistics a été très largement utilisé dans la littérature et
permet de résumer la quantité d’antibiotiques administrés. D’après les données fournies par la
pharmacie de l’hôpital Bichat, la consommation moyenne d’antibiotiques pour le service de
réanimation médicale est de 2000 DDJ/1000 jours-réanimation en 2003 et 2004. La variance,
obtenue à partir de publications récentes, est estimée à 500. Une stratégie thérapeutique
permettant de diminuer de 10% la consommation d’antibiotiques (exprimée en nombre de
DDJ pour 1000 jours-réanimation), diminution qui correspond à l’objectif de l’accord-cadre
signé avec les établissements de santé, nécessiterait 270 patients au total. Ce critère semble
cependant peu pertinent pour certains patients de réanimation qui ont des défaillances
d’organe, notamment rénale, et pour qui la DDJ n’est pas un bon reflet de l’exposition aux
antibiotiques. Les calculs d’effectifs sont donc peu différents que l’on prenne le nombre de
jours vivants sans antibiotiques ou le nombre de DDJ, nous avons donc finalement retenu le
premier comme critère de jugement principal puisque c’est le critère qui semble le plus
pertinent pour les patients de réanimation. Le nombre de DDJ sera cependant recueilli comme
critère de jugement secondaire.
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5.2. Critères de sélection (inclusion et non inclusion) des personnes
5.2.1. Critères d’inclusion
Seront éligibles les patients présentant tous les critères suivants :
1) Hospitalisation en réanimation
2) Apres un examen médical préalable
3) Suspicion d’infection bactérienne*
•Suspicion d’infection bactérienne à l’admission en réanimation sans traitement ou avec
un traitement antibiotique instauré depuis moins de 24 h et un délai entre l’admission et
l’inclusion ≤ 12 h
ou
•Première suspicion clinique d’infection bactérienne à n’importe quel moment de
l’hospitalisation en réanimation et délai entre la suspicion et l’inclusion ≤ 12 h.
*Les patients en cours de traitement d’une infection bactérienne diagnostiquée avant l’admission peuvent être
inclus si la durée du traitement antibiotique qu’il reste à administrer pour cette infection au moment de la
suspicion d’une nouvelle infection bactérienne est ≤ à 7 jours selon les recommandations de traitement du
groupe standard.
4) Obtention du consentement écrit du patient ou de l’un de ses proches ou de la personne de
confiance préalablement désignée ou à défaut, inclusion en urgence (cf. 14.5).
5.2.2. Critères de non inclusion
Ne seront pas éligibles les patients présentant au moins un des critères suivants :
1) Les patients âgés de moins de 18 ans
2) Les femmes enceintes (diagnostic d’interrogatoire)
3) Une durée prévisible de séjour après inclusion < 3 jours
4) Les patients ayant une neutropénie (polynucléaires < 500/mm3) chimio-induite ou du fait
d’une maladie hématologique
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5) Les infections nécessitant un traitement antibiotique prolongé (par exemple : endocardite,
infection ostéo-articulaire, médiastinite, abcès profonds, abcès cérébraux, tuberculose,
pneumocystose, toxoplasmose)
6) Les patients moribonds définis par un IGS II calculé sur les 12 heures avant inclusion > 65
points
7) Les patients pour lesquels il existe une décision de limitation des soins
8) Non affiliation à un régime de sécurité sociale ou CMU (bénéficiaire ou ayant droit)
5.2.3. Mode de recrutement
Il s’agit d’une étude pragmatique visant à inclure tous les patients consécutifs éligibles afin de
garantir que la population incluse sera particulièrement représentative de la population traitée
en routine. Les critères de non-inclusion ont ainsi été volontairement restreints aux patients
pour lesquels la durée prévisible de séjour est < 3 jours ou qui nécessitent un traitement
antibiotique prolongé qui correspondent à des patients pour lesquels le critère de jugement
principal qui est la durée d’exposition aux antibiotiques sur 28 jours est peu pertinent. Les
patients seront recrutés dans les 9 services investigateurs (Service de Réanimation Médicale et
Service de Réanimation Chirurgicale du Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard Paris ;
Service de Réanimation Médicale et Unité de Réanimation du Service de Pneumologie du
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière ; Service de Réanimation Médicale de l’Hôpital HenriMondor Créteil ; Service de Réanimation Médicale du CHU de Grenoble ; Service de
Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen, Service de Réanimation Médicale de l’Hôpital
de Saint Denis et Service de Réanimation polyvalente de l’Hôpital d’Argenteuil ) et chaque
centre participera à concurrence d’environ 70 malades ou pour une durée de 1 an. Ces
services admettent chaque année environ plus de 200 patients susceptibles d’être inclus
(environ un quart du nombre total d’admissions) et devrait donc pouvoir enrôler le nombre de
personnes prévu pour une durée prévisible de l’étude de 12 mois d’autant qu’il est prévu un
technicien de recherche clinique à mi-temps dans chaque hôpital participant et 2 ARCs à
temps complet pour la durée de l’étude afin de s’assurer d’une bonne qualité de screening et
de recueil des données.
5.2.4. Nombre prévu de personnes et justification
Dans le groupe soins usuels, le nombre de jours vivants sans antibiotiques entre J1 et J28 est
estimé à 12 jours (écart-type 7,5). Pour montrer une diminution de 3 jours d’exposition aux
antibiotiques, un test bilatéral de supériorité (comparaison de moyennes) sera effectué. Au
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seuil de première espèce 5% et avec une puissance souhaitée de 90%, 125 sujets par groupe
sont nécessaires, soit 250 patients au total. Cependant nous souhaitons aussi tester la non
infériorité du bras expérimental en terme de mortalité. On estime à 35% la mortalité dans
le groupe standard à J28. En utilisant un test en formulation unilatérale avec un risque de
première espèce égal à 10% et une puissance de 90%, une borne de non infériorité égale
à 10%, 315 patients par groupe sont nécessaires, soit 630 patients au total.
5.2.5. Durée de participation de chaque personne
La durée de participation de chaque patient sera au maximum de 2 mois.
6.
Schéma et conduite de la recherche
6.1. Déroulement de l’étude
6.1.1. Vérification des critères d’inclusion et de non-inclusion
après examen clinique et résultat des premiers examens
complémentaires
6.1.2. Information et recueil du consentement éclairé si possible
6.1.3. Procédure de randomisation
Nous utiliserons une procédure de randomisation centralisée fonctionnant 24h/24
(randomisation en ligne par le cahier de recueil des données électronique) équilibrée, par
blocs de taille variable et stratifiée sur le centre (pour une analyse en sous groupes des
patients médicaux et chirurgicaux), la liste ayant été au préalable générée informatiquement
par l'URC Paris Nord sous la responsabilité du Dr Florence Tubach. Lors de la randomisation,
la présence des critères d’inclusion et l’absence de critère d’exclusion seront vérifiées. Le bras
de randomisation sera indiqué par le serveur et confirmée par l’envoi d’un fax. Le jour du
tirage au sort constitue le J1 de l’étude.
6.1.4. Bras expérimental
L’initiation et la poursuite de l’antibiothérapie sont guidées par les concentrations sériques de
PCT et la situation clinique, selon l’algorithme indiqué en annexe III.
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Les indications, le délai d’initiation et les modalités de l’antibiothérapie (molécules,
posologies, associations éventuelles) sont laissées à la discrétion du médecin en charge du
patient. L’antibiothérapie sera débutée rapidement en cas de choc septique, de méningite
purulente ou dans toute autre situation où le médecin jugera utile de le faire. Le résultat du
dosage de PCT sera obtenu à l’inclusion et le médecin aura à sa disposition l’algorithme
décisionnel. Si un premier dosage très précoce par rapport au début de l’infection révèle une
concentration < 0,5 ng /ml, un nouveau dosage est fortement recommandé 6 à 12 heures plus
tard.
La poursuite de l’antibiothérapie est guidée par un dosage quotidien de PCT et jusqu’à l’arrêt
de l’antibiothérapie, conformément à l’algorithme décisionnel.
La même procédure, avec le même algorithme décisionnel, est suivie pour toute nouvelle
présomption d’épisode infectieux (par exemple admission pour une possible infection
communautaire puis survenue d’une infection nosocomiale ou plusieurs infections
nosocomiales successives).
6.1.5. Bras standard
Prise en charge selon les habitudes du service, notamment pour ce qui concerne les modalités
de l’antibiothérapie (comme pour le bras expérimental) avec pour la durée du traitement
antibiotique, un encouragement à respecter les recommandations figurant en annexe IV.
6.1.6. Dosage de Procalcitonine
Tous les dosages de Procalcitonine seront effectués dans le laboratoire de biochimie des
services investigateurs. Pour s’assurer de l’absence de contamination entre les 2 groupes,
aucun dosage de PCT en temps réel ne pourra être effectué chez les patients affectés dans le
bras standard.
6.1.7. Constitution d’une plasmathèque
Une plasmathéque sera constituée dans 5 centres investigateurs, le service de Réanimation
Médicale et le Département d’Anesthésie et Réanimation de l’Hôpital Bichat-Claude Bernard,
les services de Réanimation Médicale et de Pneumologie et Réanimation de la PitiéSalpêtrière, et le Service de Réanimation Médicale de l’Hôpital Albert Michallon à Grenoble
(ces centres disposant en interne des moyens nécessaires à sa constitution) en vue de tester a
posteriori d’autres marqueurs d’infection bactérienne (PCT dans le groupe standard et CRP,
TREM1, adrénomodulline ou tout autre marqueur lié à la pathologie dans les deux groupes).
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Pour cela des échantillons sanguins (5 ml sur tube EDTA) des patients des 2 groupes seront
prélevés en même temps que le bilan sanguin du jour, le premier, le troisième et le dernier
jour (jour d’arrêt du traitement antibiotique) de chaque épisode infectieux. Ces échantillons
sanguins seront centrifugés puis le sérum sera immédiatement congelé à –80°C dans le
laboratoire de Biochimie des centres investigateurs. Les tubes correspondants seront étiquetés
en mentionnant le numéro de patient (composé du rang d’inclusion et du numéro du centre
investigateur), la date de réalisation et la mention Plasmathéque-PCT. Les échantillons
sanguins seront ensuite conservés au Laboratoire de Biochimie des centres concernés sous la
responsabilité du Dr Monique Dehoux (Bichat),du Dr Maguy Bernard (Pitié-Salpêtrière) et du
Dr Patrice Faure (Grenoble) pour une durée totale de 15 ans.
6.2. Suivi des patients, chronologie et contenu des visites
-
Tous les patients répondant aux critères d’inclusion, hospitalisés pendant l’étude seront
colligés en respectant leur anonymat. Pour les patients éligibles non inclus dans l’étude, le
motif de non inclusion sera colligé. Les données concernant les patients inclus dans
l’étude seront renseignés par les investigateurs sur des cahiers d’observation
électroniques. Sur chaque cahier figureront le numéro du centre, le numéro d’inclusion, la
première lettre du nom et du prénom du patient. Tout malade randomisé devra être évalué
jusqu’à la sortie de l’hôpital et au maximum jusqu’ à 60 jours.
-
Outre les données démographiques habituelles, les données porteront sur les antécédents
pathologiques dont la présence ou non de l’immunodepression et le type de cette
immunodepression, l’histoire clinique actuelle avec le motif d’admission en réanimation,
un score de gravité l’IGSII (67) (Annexe VI) un score de défaillance d’organe le SOFA
(68) (Annexe VI) et le résultat du dosage sérique de PCT à l’inclusion.
-
Les données seront ensuite recueillies sur 28 jours
A J1(x) et quotidiennement jusqu’à l’arrêt de l’antibiothérapie en cours ou jusqu’au décès
[J1 = jour de l’inclusion et J1(x) = jour de suspicion de l’infection avec x pour le numéro de
l’infection donc J1= J1(1)]
1) Les données cliniques et para cliniques avec notamment les paramètres pouvant orienter
vers un problème infectieux
2) Le résultat du dosage de la PCT
3) Les examens microbiologiques réalisés: type et résultats
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
4) Les conclusions médicales sur la présence ou non d’une infection et le ou les éventuels
sites en cause
5) La décision quant à l’antibiothérapie (initiation ou poursuite) son adéquation avec
l’algorithme décisionnel et la justification d’une éventuelle prescription non conforme à cet
algorithme
6) Le délai entre le dosage de PCT à J1 (x) et la prescription des antibiotiques
Entre J1 et J28
1) Recueil quotidien du type et de la posologie des antibiotiques prescrits
2) Recueil quotidien du nombre et du type de dosage d’antibiotiques
3) Le score de SOFA à J1, J7, J14, J21, J28
A J28
1) Nombre de jours vivants sans antibiotiques entre J1 et J28
2) Nombre total de DDJ entre J1 et J28
3) Nombre de jours vivant sans ventilation mécanique entre J1 et J28
4) Coût total de l’antibiothérapie entre J1 et J28 (coût des antibiotiques + coût des dosages)
5) Nombre et site des infections et nombre de rechute d’une infection entre J1 et J28
6) Acquisition de BMR dans les prélèvements cliniques entre J1 et J28
7) Nombre de jours d’hospitalisation entre J1 et J28
8) Statut :vivant, décédé, hospitalisé ou non hospitalisé
A J60
1) Statut : vivant, décédé, hospitalisé ou non hospitalisé
2) Durée de séjour à l’hôpital et en réanimation
6.3. Durée totale prévisionnelle de la recherche : 24 mois
Phase d’inclusion : 12 mois
Phase de suivi : 2 mois
Phase d’analyse et de rapport: 10 mois
6.4. Règles d’arrêt
La décision d’arrêter l’étude sera prise par le Comité indépendant de surveillance. La
convocation d’une réunion extraordinaire pourra avoir lieu à la demande de l’investigateur
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principal ou du méthodologiste, dans l’hypothèse ou des événements indésirables graves ou
des résultats pouvant remettre en cause l’existence du protocole surviendraient. Seront aussi
considérés comme pouvant motiver l’arrêt de l’étude :
-
le recrutement insuffisant :
a. si un an après la date officielle de début de recherche, aucune inclusion n’a été réalisée, le
DRCD décidera de l’arrêt prématuré de la recherche.
b. si à 30 % du temps prévu pour l’inclusion des sujets dans l’étude, fixé à partir de la date de
la 1ère inclusion, moins de 15 % des sujets ont été inclus, une analyse des causes devra être
effectuée et des actions correctrices entreprises (re-motivation des centres, ajout de centres
supplémentaires, modification des critères sur la population à inclure …).
c. en dernier lieu, si à 50 % de la durée prévisionnelle des inclusions définie comme
précédemment, moins de 30 % des patients ont été inclus, le DRCD est susceptible après avis
conforme du Comité indépendant de surveillance de décider de l’arrêt définitif des inclusions,
voire selon le contexte de l’arrêt prématuré de la recherche.
-
7.
la survenue des EIG en excès
Médicaments, matériel ou procédures évalué(e)s
La mesure automatisée des concentrations sériques de PCT sera faite par immunoanalyse
selon la méthode TRACE (amplification de l’émission de cryptate) sur l’analyseur Kryptor
(Brahms, Hennigsdorf, Allemagne). Cet essai de type sandwich en une étape utilise 2
anticorps monoclonaux de mouton l’un dirigé contre la calcitonine et l’autre contre la
Katalcine se liant aux précurseurs de la PCT. La sensibilité fonctionnelle est de 0,01 µg/L et
les résultats peuvent être obtenus en 1 heure après le prélèvement de plasma hépariné ou de
sérum. Ce dosage sera effectué 24h/24 dans les laboratoires de Biochimie des centres
investigateurs de l’étude.
L’algorithme décisionnel pour le groupe Procalcitonine s’établit comme suit avec la réserve
que dans tous les cas la décision d’initiation ou d’arrêt de l’antibiothérapie est laissée au libre
arbitre du médecin en charge du patient.
L’initiation de l’antibiothérapie est guidée par le dosage sérique de la PCT sauf en cas de choc
septique, de méningite mais également dans n’importe quelle autre situation où le médecin en
charge du patient considère que l’infection bactérienne est certaine. L’algorithme est
identique pour les premières 24h (un dosage de PCT doit être réalisé le jour et le lendemain de
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
la suspicion clinique) après le début de la suspicion clinique. L’algorithme est différent en cas
de suspicion d’infection à l’admission ou de suspicion d’infection en cours d’hospitalisation
sans antibiothérapie en cours et en cas de suspicion d’infection en cours d’hospitalisation
avec une antibiothérapie en cours.
Algorithme 1 : suspicion d’infection à l’admission ou suspicion d’infection en cours
d’hospitalisation sans antibiothérapie préalable, 4 cas de figures:
-
Concentration sérique de PCT < 0, 25 ng/mL: la prescription d’antibiotiques est
fortement découragée. Un nouveau dosage est conseillé 6 à 12h plus tard si le précédent est
jugé très précoce par rapport au début de la suspicion de l’infection.
-
Concentration sérique de PCT ≥ 0, 25 ng/mL mais < 0,5 ng/mL: la prescription
d’antibiotiques est découragée. Un nouveau dosage est conseillé 6 à 12h plus tard si le
précédent est jugé très précoce par rapport au début de la suspicion de l’infection.
-
Concentration sérique de PCT ≥ 0,5 et < 1 ng/mL : la prescription d’antibiotiques est
conseillée.
-
Concentration sérique de PCT ≥ 1 ng/mL : la prescription d’antibiotiques est fortement
conseillée.
Algorithme 2 : Suspicion d’infection en cours d’hospitalisation avec une antibiothérapie en
cours: 4 cas de figures:
-
Concentration sérique de PCT < 0, 25 ng/mL : la persistance d’une infection ou la
présence d’une nouvelle infection est très peu probable, l’arrêt des antibiotiques est fortement
encouragé.
-
La concentration sérique de PCT a diminué par rapport au dosage précédant et de plus
de 80% par rapport au pic de concentration de l’infection en cours de traitement ou cette
concentration de PCT est < 0,5 ng/ml, l’infection en cours a été suffisamment traitée et la
présence d’une nouvelle infection est peu probable, l’arrêt des antibiotiques est encouragé.
-
La concentration sérique de PCT a diminué par rapport au dosage précédant mais de
moins de 80% par rapport au pic de concentration de l’infection en cours de traitement et cette
concentration est ³ 0,5ng/ml, l’infection en cours de traitement n’est pas encore suffisamment
traitée mais une nouvelle infection bactérienne est peu probable, la poursuite de la même
antibiothérapie est conseillée.
-
La concentration sérique de PCT a augmenté par rapport au dosage précédant et cette
concentration est ³ 0,5 ng/ml, une nouvelle infection bactérienne est possible, le changement
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
de l’antibiothérapie est fortement recommandé et doit prendre en compte l’infection
précédente.
2)
La poursuite de l’antibiothérapie
La poursuite de l’antibiothérapie est guidée par un dosage sérique quotidien de PCT à partir
du troisième jour de la suspicion clinique et jusqu’à l’arrêt du traitement antibiotique sauf
dans n’importe quelle situation ou le médecin en charge du patient considère que l’infection
bactérienne est évolutive.
Quatre cas de figure :
-
Concentration sérique de PCT < 0, 25 ng/mL: l’arrêt de l’antibiothérapie est fortement
encouragé.
-
Baisse égale ou supérieure à 80% de la concentration sérique de PCT par rapport au
pic, c’est à dire [PCT]max pour l’infection considéré - [PCT] actuelle/ [PCT]max pour
l’infection considéré ≥ 0,8 ou concentration sérique de PCT < 0,5 ng/ml, l’arrêt de
l’antibiothérapie est encouragé.
-
Baisse inférieure à 80% de la concentration sérique de PCT par rapport au pic, c’est à
dire [PCT]max pour l’infection considéré - [PCT] actuelle/ [PCT]max pour l’infection
considéré < 0,8 et concentration sérique de PCT ≥ 0,5 ng/ml, la poursuite de l’antibiothérapie
est conseillée.
-
Augmentation de la concentration sérique de PCT par rapport au dosage antérieur et
concentration sérique de PCT ≥ 0,5 ng/ml, la poursuite de l’antibiothérapie ou le changement
d’antibiothérapie sont fortement conseillés.
8.
Critères d’évaluation
8.1. Critères de jugement principaux
1) La durée d’exposition aux antibiotiques sur 28 jours définie par le nombre de jours vivants
sans antibiotique entre J1 et J28
2) La mortalité à J28 et J60
8.2. Critères de jugement secondaires
1) La consommation d’antibiotiques sur 28 jours exprimée en nombre de Doses-DéfiniesJournalières (DDJ) entre J1 et J28/1000 jours-hospitalisation
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2) La durée de séjour en réanimation et à l’hôpital (bornées à 60 jours)
3) L’évolution du score SOFA
4) Le nombre de jours vivant sans ventilation mécanique entre J1 et J28
5) Le coût total des antibiotiques prescrits entre J1 et J28 (coût total des antibiotiques + coût
total des dosages)
6) Le pourcentage de rechute des infections entre J1 et J28 définie par une infection au même
site ou sur un site différent et avec le même germe, diagnostiquée après 48 h ou plus d’arrêt
de l’antibiothérapie
7) L’acquisition de bactéries multirésistantes dans les prélèvements cliniques (Pseudomonas
aeruginosa résistant à la ticarcilline, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas
maltophilia, entérobactérie productrice de bêta-lactamase à spectre élargi, entérobactérie du
groupe 3 productrice de céphalosporinase déréprimée, Staphylococcus aureus résistant à la
méthicilline) entre J1 et J28 .
8.3. Variables mesurées et calendrier des évaluations dans les différents groupes
Les données seront ensuite recueillies jusqu’à J28. Tous les antibiotiques administrés aux
patients pendant la période d’étude seront colligés, le recueil se fera à partir du dossier de
soins ou des feuilles de surveillance, y compris si le patient est hospitalisé dans un autre
service.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
8.3.1. Données recueillies entre J1 et J28
Admission
Critères d’inclusion et de non inclusion
Données démographiques et antécédents
Bilan clinique
Bilan biologique
Dosage sérique de PCT
IGS II
SOFA
Antibiothérapie
Nombre de jours vivant sans antibiotiques
Nombre total de DDJ
Ventilation mécanique
Nombre de jours vivant sans ventilation
mécanique
Coût total des antibiotiques
Nombre de rechutes d’infection
Acquisition de bactéries multirésistantes
Durée de séjour en réanimation et à l’hôpital
Statut vivant, décédé
J1
Inclusion
J7,
J14,
J21,
J28
Quotidiennement
De
J1
à
J28
J28
J60
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
8.3.2. Données recueillies à chaque suspicion d’infection
Bilan clinique
Bilan paraclinique
Examens microbiologiques
(type et résultat pour chaque examen)
Dosage PCT
Antibiothérapie
(DCI
et posologie des
antibiotiques, délai entre 1ère dose d’antibiotiques
et 1er dosage PCT, adéquation avec algorithme)
Durée totale de l’antibiothérapie
Quotidiennement de
A l’arrêt
de
J1(x) J1 (x) → arrêt de
l’antibiothérapie l’antibiothérapie
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
9.
Evaluation de la sécurité
9.1. Description des paramètres d'évaluation de la sécurité
•
Evènement indésirable
Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche
biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur
lequel porte cette recherche.
•
Evènement ou effet indésirable grave
Tout évènement ou effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie de la
personne qui se prête à la recherche, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de
l’hospitalisation, provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, ou bien
se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, et s’agissant du
médicament, quelle que soit la dose administrée.
•
Fait nouveau
Toute nouvelle donnée de sécurité, pouvant conduire à une réévaluation du rapport des
bénéfices et des risques de la recherche ou du médicament expérimental, ou qui pourrait
être suffisant pour envisager des modifications dans l’administration du médicament
expérimental, dans la conduite de la recherche.
9.2. Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les
paramètres d'évaluation de la sécurité
Comités spécifiques de la recherche
9.2.1. Comité de pilotage
Rôle
Il est à l’initiation du projet et réalisera l’écriture et la validation des cahiers d’observation.
Il déterminera initialement la méthodologie et décidera en cours de recherche des conduites à
tenir dans les cas imprévus, surveillera le déroulement de la recherche en particulier sur le
plan de la tolérance et des évènements indésirables.
Il définira l’organisation générale et le déroulement de la recherche et coordonnera les
informations.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Il permettra l’analyse des données de l’étude et la rédaction des documents scientifiques issus
de cette recherche.
Composition
Il sera constitué des initiateurs du projet clinicien, des méthodologistes en charge du projet,
des membres de la Délégation à la Recherche Clinique nommés pour cet essai et d’un
représentant de l’URC.
9.2.2. Comité de surveillance indépendant
Rôles
L’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris constituera un comité indépendant de surveillance
qui aura une fonction consultative et décisionnelle lorsque le promoteur fait appel à lui sur des
points médicaux tels la tolérance et les événements indésirables. Il pourra décider de l’arrêt de
l’étude en cas d’événement indésirable grave.
Composition
Il est constitué de personnes extérieures à la recherche dont nécessairement un clinicien
spécialiste de la pathologie étudiée et un pharmacologue/pharmacovigilant et selon un
méthodologiste/biostatisticien.
9.3. Procédures mises en place en vue de l'enregistrement et de la notification des
évènements indésirables
9.3.1. Evènements indésirables non graves :
Tout événement indésirable - non grave suivant la définition précédente - observé lors de la
recherche et dans ses suites devra être reporté dans le cahier d’observation dans la section
prévue à cet effet.
Un seul évènement doit être reporté par item. L’évènement peut correspondre à un symptôme,
un diagnostic ou à un résultat d’examen complémentaire jugé significatif. Tous les éléments
cliniques ou para-cliniques permettant de décrire au mieux l’évènement correspondant
doivent être reportés.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
9.3.2. Evènements indésirables graves (EIG):
Les investigateurs doivent notifier immédiatement au promoteur AP-HP les événements
indésirables graves tels que définis ci-dessus.
L'investigateur complète les formulaires d’évènements indésirables graves (du cahier
d'observation de la recherche, cf. Annexe 18.7) et les envoie au DRCD par fax au 01 44
84 17 99 et ce, dans les 48 heures (après si possible un appel téléphonique immédiat au 01
44 84 17 23 en cas de décès ou d’une menace vitale).
L’investigateur doit également informer l’URC en charge de la recherche de la survenue de
l’EIG.
Pour chaque évènement indésirable grave, l’investigateur devra émettre un avis sur le lien
de causalité de l’évènement avec chaque médicament expérimental et les autres
traitements éventuels.
L’obtention d’informations relatives à la description et l’évaluation d’un évènement
indésirable peuvent ne pas être possibles dans le temps imparti pour la déclaration initiale.
Aussi, l'évolution clinique ainsi que les résultats des éventuels bilans cliniques et des
examens diagnostiques et/ou de laboratoire, ou toute autre information permettant une
analyse adéquate du lien de causalité seront rapportés :
- soit sur la déclaration initiale d’EIG s’ils sont immédiatement disponibles,
- soit ultérieurement et le plus rapidement possible, en envoyant par fax une nouvelle
déclaration d’EIG complétée (et en précisant qu’il s’agit d’un suivi d’EIG déclaré et le
numéro de suivi).
Toutes les déclarations faites par les investigateurs devront identifier chaque sujet participant
à la recherche par un numéro de code unique attribué à chacun d’entre eux.
En cas de décès notifié d’un sujet participant à la recherche, l’investigateur communiquera
au promoteur tous les renseignements complémentaires demandés (compte-rendu
d’hospitalisation, résultats d’autopsie…).
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Tout fait nouveau survenu dans la recherche ou dans le contexte de la recherche, provenant de
données de la littérature ou de recherches en cours, devra être notifié au promoteur.
- Déclaration des évènements indésirables graves aux Autorités de Santé
Elle sera assurée par le Pôle de Pharmacovigilance du DRCD, après évaluation de la gravité
de l’évènement indésirable, du lien de causalité avec chaque médicament expérimental et les
autres traitements éventuels ainsi que du caractère inattendu des effets indésirables.
Toutes les suspicions d’effet indésirable grave inattendu seront déclarées par le promoteur aux
autorités compétentes dans les délais légaux.
Toute donnée de sécurité ou tout fait nouveau qui pourrait modifier significativement
l’évaluation du rapport des bénéfices et des risques d’un médicament expérimental, ou
de la recherche, ou qui pourrait conduire à envisager des modifications concernant
l’administration du médicament ou la conduite de la recherche, sera transmise par le
promoteur aux autorités compétentes, au Comité de Protection des Personnes et aux
investigateurs de la recherche. Par exemple :
a)
toute augmentation cliniquement significative de la fréquence d’apparition d’un effet
indésirable grave attendu ;
b)
des suspicions d’effet indésirable grave inattendu survenus chez des participants
ayant terminé l’essai et qui sont notifiés par l’investigateur au promoteur, ainsi que des
rapports de suivi éventuels ;
c)
tout fait nouveau concernant le déroulement de l’essai clinique ou le développement
du médicament, lorsque ce fait nouveau est susceptible de porter atteinte à la sécurité des
participants. A titre d’exemple :
-
un événement indésirable grave susceptible d’être lié aux investigations et aux procédures
de diagnostic de l’essai et qui pourrait modifier le déroulement de cet essai,
-
un risque significatif pour la population de l’essai comme par exemple un manque
d’efficacité du médicament utilisé dans le traitement d’une maladie mettant en jeu le pronostic
vital,
-
des résultats significatifs de sécurité issus d’une étude menée chez l’animal récemment
terminée (telle qu’une étude de carcinogénicité),
-
un arrêt anticipé ou une interruption temporaire pour des raisons de sécurité d’un essai
conduit avec le même médicament dans un autre pays,
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
-
un effet indésirable grave inattendu lié à un médicament non expérimental nécessaire à la
réalisation de l’essai (ex : « challenge agents », traitement de secours)
d)
les recommandations du comité de surveillance indépendant [Data Monitoring
Committee (DMC) ou Data Safety Monitoring Board (DSMB)], le cas échéant, si elles sont
pertinentes pour la sécurité des personnes,
e)
tout effet indésirable grave inattendu transmis au promoteur par un autre promoteur
d’un essai clinique mené dans un pays tiers portant sur le même médicament.
9.4. Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d'évènements
indésirables
Tout patient présentant un évènement indésirable doit être suivi jusqu’à la résolution ou
la stabilisation de celui-ci.
•
Si l’événement n’est pas grave, l’évolution en sera notée sur la page correspondante
du cahier d’observation à la section prévue à cet effet.
•
10.
Si l’évènement est grave, un suivi d’EIG sera envoyé au DRCD.
Gestion des données et statistique
10.1. Description des méthodes statistiques
Pour répondre à l’objectif principal de l’étude, un test de comparaison de moyennes de la
durée d’exposition aux antibiotiques (test de Student) sera réalisé au seuil 5%.
L’analyse s’effectuera en intention de traiter sur la totalité des patients inclus dan l’étude.
Tout patient randomisé sera analysé et en cas de non-respect de la stratégie attribuée par tirage
au sort, le patient sera analysé dans son groupe de randomisation. Le suivi des patients en
unité de réanimation est complet. Aucun perdu de vu n’est attendu et tous les patients inclus
dans l’étude pourront être évalués. Une étude de sensibilité pour évaluer le poids des
observations extrêmes sera réalisée. Un test des rangs permettra de valider la robustesse des
conclusions statistiques.
La comparaison de la mortalité entre les 2 bras sera étudiée par un test de non infériorité basé
sur l'intervalle de confiance de la différence entre les 2 proportions (en unilatéral). L’analyse
des données pour répondre aux autres objectifs secondaires reposera sur des tests de
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
supériorité (comparaisons de moyennes ou de pourcentages entre les 2 bras de traitements).
Du fait des grands effectifs, les conditions de validité des tests paramétriques seront remplies.
Ceux-ci seront donc utilisés préférablement.
Une analyse de sous groupes est prévue pour différentes populations de patients et pour des
problématiques particulières: respect scrupuleux du protocole, suspicion d’infection
communautaire, suspicion d’infection nosocomiale, suspicion de pneumopathie acquise sous
ventilation mécanique, patients immunodéprimés, patients médicaux, patients chirurgicaux,
patients avec IGS II > médiane des IGS II des patients inclus.
10.2. Responsable de l’analyse des données et logiciels de travail
Les données de la recherche seront recueillies et monitorées à l'aide du Cahier d'Observations
Electronique CleanWEB, dans le cadre du Marché Publique conclu entre l'AP-HP et
TELEMEDICINE TECHNOLOGIES S.A., notifié le 17/11/2003 et référencé sous le N°
033845. Ces données seront centralisées sur un serveur hébergé au Département des Services
Opérationnels (DSO) de l'AP-HP, 67 boulevard Bessières, 75017 PARIS.
L’analyse des données sera effectué au département d’Epidémiologie, Biostatistique et
Recherche Clinique de l’Hôpital Bichat-Claude Bernard sous la responsabilité du Dr Florence
Tubach. Le logiciel SAS sera utilisé.
11.
Droit d'accès aux données et documents source
Les personnes ayant un accès direct conformément aux dispositions législatives et
réglementaires en vigueur, notamment les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé
publique (par exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de qualité, les
moniteurs, les assistants de recherche clinique, les auditeurs et toutes personnes appelées à
collaborer aux essais) prennent toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la
confidentialité des informations relatives aux médicaments expérimentaux, aux essais, aux
personnes qui s'y prêtent et notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultats
obtenus. Les données collectées par ces personnes au cours des contrôles de qualité ou des
audits sont alors rendues anonymes.
12.
Cahier d’observation
Une première version de l'e-CRF peut être mise en ligne et testée après acceptation de la
Promotion de la Recherche par le DRCD, libération des crédits, et envoi par le DRCD du bon
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
de commande à la société TELEMEDICINE. Après accords du Coordonnateur et du Chef de
Projet sur la version finale de l'e-CRF, le DRCD donne l'autorisation au Coordonnateur de
commencer sa recherche (lettre-type Inv. 14), et l'e-CRF est "Mis en Production".
13.
Contrôle de qualité et assurance qualité
La recherche sera encadrée selon les procédures opératoires standard du promoteur.
Le déroulement de la recherche dans les centres investigateurs et la prise en charge des
sujets sera faite conformément à la déclaration d’Helsinki et les Bonnes Pratiques en
vigueur.
13.1. Procédures de monitoring
Cette recherche a été classée en risque C lors de la réunion tripartite (DRCD – URC Paris
Nord – Investigateur coordonnateur)
Les ARC représentants du promoteur effectueront des visites des centres investigateurs au
rythme correspondant au schéma de suivi des patients dans le protocole, aux inclusions dans
les différents centres et au niveau de risque qui a été attribué à la recherche.
- Visite d‘ouverture de chaque centre : avant inclusion, pour une mise en place du protocole
et prise de connaissance avec les différents intervenants de la recherche biomédicale.
- Lors des visites suivantes, les cahiers d'observation seront revus au fur et à mesure de l'état
d'avancement de la recherche par les ARC. L'investigateur principal de chaque centre ainsi
que les autres investigateurs qui incluent ou assurent le suivi des personnes participant à la
recherche s’engagent à recevoir les ARC à intervalles réguliers.
Lors de ces visites sur site et en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques, les éléments
suivants seront revus :
•
Respect du protocole et des procédures définies pour la recherche,
•
Vérification des consentements éclairés des patients
•
Examen des documents source et confrontation avec les données reportées dans le
cahier d’observation quant à l’exactitude, les données manquantes, la cohérence des données
selon les règles édictées par les procédures du DRCD.
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- Visite de fermeture : récupération des cahiers d’observation, bilan à la pharmacie,
documents de la recherche biomédicale, archivage.
13.2. Transcription des données dans le cahier d’observation
Toutes les informations requises par le protocole doivent être fournies dans le cahier
d’observation et une explication donnée par l’investigateur pour chaque donnée manquante.
Les données devront être transférées dans les cahiers d'observation au fur et à mesure qu'elles
sont obtenues qu'il s'agisse de données cliniques ou para-cliniques. Les données devront être
copiées de façon nette et lisible à l'encre noire dans ces cahiers (ceci afin de faciliter la
duplication et la saisie informatique).
Les données erronées dépistées sur les cahiers d'observation seront clairement barrées et les
nouvelles données seront copiées sur le cahier avec les initiales et la date par le membre de
l'équipe de l'investigateur qui aura fait la correction.
L'anonymat des sujets sera assuré par un numéro de code et les initiales de la personne qui se
prête à la recherche sur tous les documents nécessaires à la recherche, ou par effacement par
les moyens appropriés des données nominatives sur les copies des documents source, destinés
à la documentation de la recherche.
Les données informatisées sur un fichier seront déclarées à la CNIL selon la procédure
adaptée au cas.
Selon les Bonnes Pratiques Cliniques, le cahier d’observation sur lequel sont retranscrites les
données de la recherche doit correspondre au minimum à la présentation standard suivante :
•
En début de cahier il est habituel de faire figurer le nom de la recherche, la référence
patient dans la recherche, les initiales du patient, le numéro de randomisation, les critères
d’inclusion et de non inclusion sous forme de "check-list" à cocher, ce qui permet de valider
la sélection du sujet par rapport à la population de la recherche. A la fin de la recherche,
lorsque la base de données de la recherche sera "gelée", les CRF de chaque patient seront
imprimés et signés par l'investigateur. Les références de la recherche et du patient apparaîtront
alors sous forme de bordereau sur chaque page pour permettre dans tous les cas
l’identification des données.
•
Les dates de visites et/ou de prélèvements des données retranscrites doivent être
reportées sur ce cahier ainsi que le temps de la recherche auquel elles se rapportent.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
•
Les résultats des dosages doivent comporter les unités de mesure, voire les normes de
laboratoire dans le cas où celles-ci varient avec la technique utilisée.
•
En fin de cahier figurent des modules suivants:
- Traitements Concomitants,
- Evènements Indésirables non graves (EI),
- Fin de recherche/Arrêt prématuré,
- Hors planning, un module d'E.I.G.
14.
Considérations légales et éthiques
Le promoteur est défini par la loi 2004-806 du 9 août 2004. Dans cette recherche, l'AP-HP est
le promoteur et le Département de la Recherche Clinique et du Développement (DRCD) en
assure les missions réglementaires.
Avant de démarrer la recherche, chaque investigateur fournira au représentant du promoteur
de la recherche une copie de son curriculum vitæ personnel daté et signé et comportant son
numéro d’inscription à l’Ordre des Médecins.
14.1. Demande d’autorisation auprès de l’Afssaps
Pour pouvoir démarrer la recherche, l’AP-HP en tant que promoteur doit soumettre un dossier
de demande d’autorisation auprès de l'autorité compétente l’Afssaps. L'autorité compétente,
définie à l'article L. 1123-12, se prononce au regard de la sécurité des personnes qui se prêtent
à une recherche biomédicale, en considérant notamment la sécurité et la qualité des produits
utilisés au cours de la recherche conformément, le cas échéant, aux référentiels en vigueur,
leur condition d'utilisation et la sécurité des personnes au regard des actes pratiqués et des
méthodes utilisées ainsi que les modalités prévues pour le suivi des personnes.
14.2. Demande d’avis au Comité de Protection des Personnes
En accord avec l'article L.1123-6 du Code de Santé Publique, le protocole de recherche doit
être soumis par le promoteur à un Comité de Protection des Personnes. L'avis de ce comité est
notifié à l’autorité compétente par le promoteur avant le démarrage de la recherche.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
14.3. Modifications
Le DRCD doit être informé de tout projet de modification du protocole par l’investigateur
coordonnateur.
Les modifications devront être qualifiées en substantielles ou non.
Une modification substantielle est une modification susceptible, d'une manière ou d'une autre,
de modifier les garanties apportées aux personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale
(modification d’un critère d’inclusion, prolongation d’une durée d’inclusion, participation de
nouveaux centres,…).
Après le commencement de la recherche, toute modification substantielle de celle-ci à
l’initiative du promoteur doit obtenir, préalablement à sa mise en oeuvre, un avis favorable du
comité et une autorisation de l’autorité compétente. Dans ce cas, si cela est nécessaire, le
comité s’assure qu’un nouveau consentement des personnes participant à la recherche est bien
recueilli.
Par ailleurs, toute extension de la recherche (modification profonde du schéma thérapeutique
ou des populations incluses, prolongation des traitements et ou des actes thérapeutiques non
prévus initialement dans le protocole) devra être considérée comme une nouvelle recherche.
Toute modification substantielle devra faire l’objet par le promoteur après paiement d’une
taxe d’une demande d’autorisation auprès de l’Afssaps et/ou d’une demande d’avis du CPP.
14.4. Déclaration CNIL
La loi prévoit que la déclaration du fichier informatisé des données personnelles collectées
pour la recherche doit être faite avant le début effectif de la recherche.
Une méthodologie de référence spécifique au traitement de données personnelles opéré
dans le cadre des recherches biomédicales définies par la loi 2004-806 du 9 août 2004 car
entrant dans le champ des articles L.1121-1 et suivants du Code de Santé Publique a été
établie par la CNIL en janvier 2006.
Cette méthodologie permet une procédure de déclaration simplifiée lorsque la nature des
données recueillies dans la recherche est compatible avec la liste prévue par la CNIL dans son
document de référence.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Lorsque le protocole bénéficie d’un contrôle qualité des données par un ARC représentant le
promoteur et qu’il entre dans le champ d’application de la procédure simplifiée CNIL, le
DRCD en qualité de promoteur demandera au responsable du fichier informatique de
s’engager par écrit sur le respect de la méthodologie de référence MR06001 simplifiée.
14.5.
Note d’information et Consentement éclairé
Le consentement écrit doit être recueilli auprès de toute personne se prêtant à la recherche
avant la réalisation de tout acte nécessité par la recherche biomédicale.
A défaut une procédure d’inclusion en urgence pourra être faite par le médecin investigateur
en charge du patient. Dès que possible, le proche et le patient seront informés et le
consentement écrit du patient sera recueilli pour la poursuite éventuelle de la recherche.
Il sera ainsi prévu 3 types de consentements :
-
un pour le patient s’il est capable de le signer au moment de l’inclusion
-
un pour le parent ou le proche s’il est présent lorsque le patient est dans l’incapacité de
signer son consentement
-
un pour le patient à son réveil pour l’autorisation de la poursuite de la recherche
14.6. Rapport final de la recherche
Le rapport final de la recherche sera écrit en collaboration par le coordonnateur et le
biostatisticien pour cette recherche. Ce rapport sera soumis à chacun des investigateurs pour
avis. Une fois qu'un consensus aura été obtenu, la version finale devra être avalisée par la
signature de chacun des investigateurs et adressée au promoteur dans les meilleurs délais
après la fin effective de la recherche. Un rapport rédigé selon le plan de référence de l’autorité
compétente doit être transmis à l’autorité compétente ainsi qu’au CPP dans un délai de un an,
après la fin de la recherche, s’entendant comme la dernière visite de suivi du dernier sujet
inclus. Ce délai est rapporté à 90 jours en cas d’arrêt prématuré de la recherche.
15.
Traitement des données et conservation des documents et des données
relatives à la recherche
Les documents d’une recherche entrant dans le cadre de la loi sur les recherches biomédicales
doivent être archivés par toutes les parties pendant une durée de 15 ans après la fin de la
recherche.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
(voir BPC, chapitre 8 : documents essentiels)
Cet archivage indexé comporte :
-
Les copies de courrier d’autorisation de l’Afssaps et de l’avis obligatoire du CPP
-
Les versions successives du protocole (identifiées par le n° de version et la date de
version),
-
Les courriers de correspondance avec le promoteur,
-
Les consentements signés des sujets sous pli cacheté (dans le cas de sujets mineurs
signés par les titulaires de l’autorité parentale) avec la liste ou registre d’inclusion en
correspondance,
-
Le cahier d’observation complété et validé de chaque sujet inclus,
-
Toutes les annexes spécifiques à l’étude,
-
Le rapport final de l’étude provenant de l’analyse statistique et du contrôle qualité de
l’étude (double transmis au promoteur).
-
Les certificats d’audit éventuels réalisés au cours de la recherche
La base de données ayant donné lieu à l’analyse statistique doit aussi faire l’objet d’archivage
par le responsable de l’analyse (support papier ou informatique).
16.
Assurance et engagement scientifique
16.1. Assurance
L'Assistance Publique- Hôpitaux de Paris est le promoteur de cette recherche. En accord
avec la loi sur les recherches biomédicales, elle a pris une assurance auprès de la
compagnie GERLING KONZERN pour toute la durée de la recherche, garantissant sa
propre responsabilité civile ainsi que celle de tout intervenant (médecin ou personnel
impliqué dans la réalisation de la recherche) (loi n°2004-806, Art L.1121-10 du CSP).
L'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris se réserve le droit d'interrompre la recherche à
tout moment pour des raisons médicales ou administratives; dans cette éventualité, une
notification sera fournie à l'investigateur.
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
16.2. Engagement scientifique
Chaque investigateur s'engagera à respecter les obligations de la loi et à mener la
recherche selon les B.P.C., en respectant les termes de la déclaration d'Helsinki en
vigueur. Pour ce faire, un exemplaire de l’engagement scientifique (document type
DRCD) daté et signé par chaque investigateur de chaque service clinique d’un centre
participant sera remis au représentant du promoteur.
17.
Règles relatives à la publication
L’AP-HP est propriétaire des données et aucune utilisation ou transmission à un tiers ne
peut être effectuée sans son accord préalable.
Seront premiers signataires des publications, les personnes ayant réellement participé à
l’élaboration du protocole et son déroulement ainsi qu’à la rédaction des résultats.
Par précaution, un comité d’écriture devrait être constitué et l’ordre des signataires
pourra être défini par avance.
L’Assistance Publique- Hôpitaux de Paris doit être mentionnée comme étant le promoteur
de la recherche biomédicale et comme soutien financier le cas échéant. Les termes
« Assistance Publique- Hôpitaux de Paris » doivent apparaître dans l’adresse des auteurs.
18.
Annexes
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
18.1. Annexe I : Tableaux des principales études évaluant le dosage de PCT
Tableau récapitulatif des études évaluant la PCT en réanimation
Résultats
Références
Type d’étude
Nombre de patients
AI-Nawas
Eur J Med Res, 1996 (17)
Etude prospective de cohorte monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation médicale.
n = 337
Technique de dosage
Valeur fonctionnelle
Valeurs normales
LumiTest PCT
0,08
<0,5
LumiTest PCT
0,08
<0,5
LumiTest PCT
0,08
<0,5
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Diagnostic
Valeurs
de la PCT
(ng/ml)*
Valeur seuil pour différencier les patients avec et sans
infection
Valeur
Se
Sp
VPP
VPN
AUC
(ng/ml)
(%)
(%)
(%)
(%)
ND
0,5
60
79
61
78
ND
Pneumonie bactérienne, n = 7
Choc cardiogénique, n 7
Choc septique, n = 15
2,4 ± 37
1,4 ± 1,9
96 ± 181
1,5
100
72
86
92
ND
Absence d’infection, n = 79
Infection n, = 111
0,5 (0,8-8,1)
2,5 (0,8-32)
0,6
68
61
71
56
0,66
ND
ND
ND
ND
ND
ND
0,878
De Werra et al.
CCM, 1997 (18)
Etude prospective de cohorte de patients consécutifs admis en réanimation ou aux urgences.
n = 29
Ugarte et al.
CCM, 1999 (19)
Etude prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation polyvalente.
n = 190
Oberhoffer et al.
Clin Chem Lab Med, 1999 (20)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation médicale
n = 242
Suprin E et al.
ICM, 2000 (21)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation médicale
n = 99
LumiTest PCT
0,08
<0,5
SIRS non infectieux, n = 20
Sepsis, n = 24
Sepsis sévère, n = 27
Choc septique, n = 24
3,8 ± 6,9
1,3 ± 2,7
9,1 ± 18,2
38,5 ± 59,1
2
65
70
ND
ND
ND
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation médicale.
n = 33
LumiTest PCT
0,08
<0,5
SIRS non infectieux, n = 11
Sepsis et sepsis sévère n = 22
3 (0,7-29,5)
16,8 (0,9-351,2)
3,3
86
54
ND
ND
0,82
ND
ND
ND
ND
1
89
94
90
94
ND
1,5
76
77
63
86
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
1,1
97
78
94
88
0,92
1
97
ND
ND
88
0,92
Selberg et al.
CCM, 2000 (22)
Contrôle, n =
SIRS non infectieux, n =
Sepsis n, =
Sepsis sévère, n =
Choc septique, n =
Contrôle, n = 133
SIRS non infectieux, n = 161
Sepsis, n = 45
SIRS non infectieux, n =17
Sepsis, n = 61
Sepsis sévère, n = 68
Choc septique, n =39
SIRS non infectieux, n = 18
Sepsis, n = 14
Sepsis sévèr,e n = 21
Choc septique, n = 25
Muller et al.
CCM, 2000 (23)
Etude prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation médicale.
n = 101
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Wanner et al.
CCM, 2000 (24)
Etude prospective de cohorte de patients polytraumatisés consécutifs admis en réanimation.
n = 405
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Brunkhorst et al.
ICM, 2000 (25)
Etude prospective de cohorte de patients consécutifs admis en réanimation chirurgicale.
n = 185
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Harbarth et al..
AJRCCM, 2001 (26)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation polyvalente.
n = 78
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Giamarellos-Bourboulis et al.
ICM, 2002 (27)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation .
n = 119
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Contrôle, n = 52
SIRS non infectieux, n = 29
Sepsis, n = 11
Sepsis sévère, n = 17
Choc septique, n = 10
0,7 0,1
1,6 0,3
ND
0,41 ± 3,04
0,53 ± 2,89
6,91 ± 3,87
12,89 ± 4,39
0,6 (0-0,5,3)
3,5 (0,4-6,7)
6,2 (2,2-85)
21,3 (1,2-654)
0,61 ± 0,17
5,45 ± 1,45
7,29 ± 3,16
6,26 ± 3,29
38,76 ± 14,75
Tugrul s et al.
Anaesth Intensive Care, 2002 (28)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation polyvalente.
n = 85
Lumitest
0,08
<0,5
SIRS sans infection, n = 10
Sepsis, n = 16
Sepsis sévère, n = 18
Choc septique, n = 41
0,73 ± 1,37
3,14 ± 7,62
19,25 ± 43,08
37,15 ± 61,39
1,31
73
83
97
ND
0,87
Ruokonen et al.
Acta Anaesthesiol Scand, 2002 (29)
Etude prospective de cohorte monocentrique de patients admis en réanimation chirurgicale.
n = 208
Absence d’infection, n = 46
Infection, n= 162
ND
0,8
68
48
ND
ND
ND
Oppert M et al.
Resuscitation, 2002 (30)
Etude prospective de cohorte de patients admis en réanimation médicale après un arrêt cardiaque.
n = 28
ACR sans pneumonie ou pneumonie incertaine, n = 16
ACR avec pneumonie certaine n = 12
0,5
1,6
1
100
75
ND
ND
ND
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Balci et al.
Critical Care, 2003 (31)
Etude de cohorte prospective monocentrque de patients consécutifs admis en réanimation médicale.
n = 33
Lumitest
0,08
<0,5
Luzzani A et al.
CCM, 2003 (32)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation polyvalente.
n = 70 patients et 800 dosages
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Geppert et al.
ICM, 2003 (33)
Etude prospective de cohorte monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation
chirurgicale.
n =66
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Castelli et al.
Critical Care, 2004 (34)
Etude de cohorte prospective monocentrque de patients consécutifs admis en réanimation polyvalente.
n = 150
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Giamarellos-Bourboulis et al.
J Crit Care, 2004 (38)
Etude prospective de cohorte de patients consécutifs admis en réanimation médicale.
n = 105
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Gibot et al.
Ann Intern Med, 2004 (35)
Etude prospective de cohorte de patients consécutifs admis en réanimation médicale.
n = 76
Clec’h et al.
CCM, 2004 (36)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation polyvalente.
n= 75
Clec’h et al.
CCM, 2006 (37)
Etude de cohorte prospective monocentrique de patients consécutifs admis en réanimation polyvalente.
n = 143
LumiTest PCT
0,08
<0,5
LumiTest PCT
0,08
<0,5
PCT Kryptor
0,02
< 0,5
SIRS non infectieux, n= 48
Sepsis, n = 35
Choc septique, n = 6
Absence d’infection, n = 337
SIRS non infectieux, n = 211
Infection localisée, n = 52
Sepsis, n = 132
Sepsis sévère, n = 25
Choc septique, n = 43
Contrôles, n = 11
Choc cardiogènique, n = 40
Choc septique n, = 15
Contrôles, n = 15
SIRS non infectieux, n = 15
Sepsis, n = 34
Sepsis sévère, n = 22
Choc septique, n = 15
Patients traumatisés, n = 49
Contrôles, n = 8
SIRS non infectieux, n = 53
Sepsis et sepsis sévère, n = 30
Choc septique, n 24
56, 5
395
460
0,1 (0,09-0,3)
0,4 (0,2-0,7)
1,3 (0,6-2,0)
3,1 (1,4-5,2)
3,2 (1,7-7,4)
10,7 (2,9-33,2)
0,18 (0,15-0,24)
0,8 (0,46-2,15)
9,19 (4,75-35,9)
0,14 (0,07-0,29)
0,38 (0,16-0,93)
1,58 (0-41-3)
5,58 (1,84-32,93)
13,1 (6,1-42,2)
1,4 (0,3-5,1)
0,21
1,15
5,49
13,75
Absence de sepsis, n = 29
Sepsis, n = 47
2,42
85
91
89
95
0,969
ND
ND
ND
ND
ND
0,925
2
75
87
ND
94
0,86
1,,2
63
87
51
92
0,731
1,1
92
ND
ND
ND
ND
0,3 (0,1-8,9)
5 (0-234)
0,6
84
70
ND
ND
0,85
Choc cardiogénique, n = 13
Choc septique, n = 62
1 (0,15-36)
14 (0,3-767)
1
95
54
91
70
ND
SIRS non infectieux médicaux,. n= 40
SIRS non infectieux chir, n= 36
Choc septique méd, n = 36
Choc septique chir, n =31
8,4 (3,63-24,7)
34 (7,1-76)
0,35 (0,13-1)
5,7 (2,65-8,35)
1
(méd)
9,7
(chir)
80
94
ND
ND
0,920
92
74
ND
ND
0,835
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Tableau récapitulatif des études évaluant la PCT dans diverse pathologies
Type d’étude
Nombre de patients
Technique de dosage
Valeur fonctionnelle
Valeurs normales
Assicot et al.
Lancet, 1993 (40)
Etude prospective de cohorte.
n = 79 enfants
m-IRMA
0,1
NA
Gendrel et al.
Pediatr Infect Dis J, 1999 (69)
Etude prospective de cohorte.
n = 360
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Lorrot et al.
Presse Med, 2000 (58)
Etude prospective de cohorte.
n = 436
Chan et al.
Critical care, 2004 (70)
Etude prospective de cohorte.
n = 120
Aikawa et al.
J Infect Chemotherapy, 2005 (71)
Etude prospective de cohorte.
n = 245
Références
Diagnostic
Résultats
Valeurs
de la PCT
(ng/ml)*
Valeur seuil pour différencier les patients avec et sans infection
Valeur
Se
Sp
VPP
VPN
(ng/ml)
(%)
(%)
(%)
(%)
AUC
Diagnostic d’infection bactérienne
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Contrôles, n = 21
Infections virales, n = 21
Infections bactériennes localisées, n = 11
Infections bactériennes sévères, n = 19
Brûlés, n= 9
Infection virale, n = 236
Infection bactérienne localisée, n = 78
Infection bactérienne systémique ou méningite, n
= 46
Infections virales, n = 274
Infections bactériennes localisées, n = 109
Méningites et septicémies, n = 53
< 0,1
0,1-1,5
0,3-1,5
6-53
0,1-120
ND
ND
ND
ND
ND
ND
0,20 (0,1-0,4)
2 (1-4,92)
17,75 (6,46-49,40)
1
0,83
0,93
0,86
0,91
0,94
0,4 ± 0,6
3,9 ± 5,9
41,3 ± 77,4
1
78
94
89
88
0,92
Absence d’infection, n = 49
Infection, n = 58
0,47 (0,29-0-92)
0,97 (0,48-2,45)
0,6
71
63
70
65
ND
Contrôles, n = 20
Absence d’infection , n = 60
Infection non bactérienne, n = 26
Infection bactérienne suspectée, n = 69
Infection bactérienne localisée, n = 70
Infection bactérienne systémique, n 20
0 (0-0)
0 (0-1,91)
0,16 (0-8,72)
0,38 (0-85,93)
0,94 (0-373,46)
0,66 (0-212,18)
0,5
64
86
83
70
0,84
Absence d’infection, n = 167
Infection non systémique, n = 80
Infection systémique, n = 53
0,33 (<0,08-485)
0,73 (<0,08-34,7)
1,8 (<0,08-278,6)
0,5
75
52
26
90
0 ,7
Bactériémies (cas), n= 55
Contrôles, n = 150
0,7 ± 2
11,7 ± 42
0.5
56
83
22
96
ND
Infections non systémique, n = 143
Infections systémiques, n = 22
2,6 ± 10,2
32,9 ± 82,9
0,4
95
57
25
99
0,83
Infections non systémiques, n = 127
Infections systémiques, n = 68
0,09 ± 0,09
5,3 ± 15,6
0,5
35
99
96
74
0,79
Fièvre d’origine inconnue, n = 18
Infection documentée, n = 14
0,24 (0,16-0,42)
0,21 (0,11-0,36)
0,5
60
100
100
70
ND
Absence d’infection documentée, n = 17
Infection documentée, n = 11
< 0,3 (<0,3-0,5)
0,3 (<0,3-0,7)
0,5
55
88
ND
ND
ND
Fièvre d’origine inconnue, n = 39
Infection sans bactériémie, n = 28
Infection avec bactériémie, n = 36
Infection cliniquement documentée, n= 34
-infection localisée, n 23
-infection avec sepsis sévère, n=11
Infection microbiologiquement documentée
-infection localisée, n=11
- bactériémie, n = 28
Absence d’infection n = 63
Infections non documentés n= 26
Infections documentées n = 15
0,26 (<0,1-0,83)
0,27 (<0,1-2,9)
0,8 (0,1-21,8)
0.51
73
86
73
86
0,795
0,5
93
46
81
ND
ND
0,5
67
87
46
94
ND
Diagnostic de bactériémie chez le non neutropénique
Bossink et al.
Clin Infect Dis, 1999 (8)
Etude prospective de cohorte.
n = 300
Liaudat et al.
Eur J Microbiol Infect Dis, 2001 (9)
Etude prospective cas contrôle ;
n = 205
Chirouze et al.
Clin Infect Dis, 2002 (10)
Etude prospective de cohorte.
n = 165
Hausfater et al.
Clin infect Dis, 2002 (11)
Etude prospective de cohorte ;
n = 195
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
Diagnostic de bactériémie chez le neutropénique
Bernard et al.
Clin Infect Dis, 1998 (12)
Etude prospective de cohorte.
n = 32
Ruokonen et al.
Eur j clin microbiol infect dis, 1999 (13)
Etude prospective de cohorte.
n = 28
Engel et al.
Scand J Infect Dis, 1999 (14)
Etude prospective de cohorte.
n = 103
Giamarellos-Bourboulis et al.
Clin Infect Dis, 2001 (15)
Jimeno et al.
Cancer, 2004 (16)
Etude prospective de cohorte.
n = 115
Etude prospective de cohorte.
n = 104
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
0,57 (ND-16,17)
2,62 (0,63-43,47)
0,86 (ND-6,71)
8,23 (0,09-298)
0,21 (0,09-1,43)
0,27 (0,1-10,6)
1,24 (0,09-10,9)
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Diagnostic de méningite
Gendrel et al.
Clin Infect Dis, 1997 (41)
Etude de cohorte prospective.
n = 59
Viallon et al.
Clin Infect Dis, 1999 (2)
Etude prospective de cohorte.
n = 105
Viallon et al.
Presse Med, 2000 (3)
Etude prospective de cohorte.
n = 179 adultes méningite
Schwarz et al.
Crit Care Med, 2000 (4)
Etude prospective de cohorte.
n = 30 patients
Jereb et al .
Infection, 2001 (5)
Etude prospective de cohorte.
n = 45 adultes
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
LumiTest
0,08
< 0,5
Lumitest
0,08
<0,5
Lumitest
0,08
<0,5
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Méningite virale, n = 41
Méningite bactérienne, n = 18
0,32 (0-1,7)
54,5 (4,8-110)
Absence de méningite, n = 25
Méningite virale, n = 57
Méningite bactérienne, n = 23
Contrôle, n = 57
Méningite virale, n = 90
Méningite bactérienne, n = 32
0,04 ± 0,002
0,03 ± 0,003
13,8 ± 5,2
0,09 (0,07-0,14)
0,08 (0,07-0,015)
10,03 (0,93-104)
Méningite non bactérienne, n = 14
Méningite bactérienne, n = 16
Encéphalite après piqûre de tiques n= 25
Méningite bactérienne n 20
Méningite aseptique n = 18
Infection bactérienne localisée, n = 22
Sepsis bactérien et/ou méningite bactérienne, n=
25
Absence d’infection à méningocoque, n = 174
Infection à méningocoque, n = 9
>5
94
100
ND
ND
ND
0,2
100
100
ND
ND
ND
0,93
100
100
100
100
1
0,24 (0,12-0,29)
1,75 (0,16-59,92)
0,5
100
69
100
74
ND
6,45 (0,25-43,76)
0,27 (0,05-0,44)
0,5
90
100
100
93
ND
0,55
0,35
12,1
2
100
100
100
100
0,854
ND
0,5
100
89
32
100
ND
84
88
87
84
ND
Prat et al.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2004 (6)
Etude de cohorte prospective.
n = 65 enfants
Bugden et al.
Emerg Med Australas, 2004 (7)
Diagnostic d’endocardite
Etude prospective de cohorte.
n = 183
Kocazeybek et al
Chemotherapy, 2003 (72)
Etude prospective de cohorte.
n = 140
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Controls, n = 50
Bactériémie sans endocardite, n = 40
Endocardite, n = 50
Mueller et al.
Circulation, 2004 (73)
Etude prospective de cohorte.
n = 67
Kryptor PCT
0,06
<0,5
Pas d’endocardite, n = 46
Endocardite, n = 21
0,44 (0,13-1,20)
0,61 (0,17-3,63)
2,3
81
85
72
92
0,856
Etude prospective de cohorte.
n = 129
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Contrôles, n = 25
Exacerbation BPCO, n = 26
Pneumonie communautaire, n = 26
Pneumonie nosocomiale, n = 25
Tuberculose, n = 27
0,11 (0,09-0,15)
0,19 (0,13-0,22)
0,22 (0,13-0,31)
0,46 (0,27-0,62)
0,14 (0,13-0,19)
0,245
58
91
ND
ND
ND
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Controles, n = 29
Patients VIH sans pathologie aiguë, n = 102
Infection bacterienn, n = 14
Mycobacteriose, n = 5
Infection parasitaire, n = 7
Infection virale, n = 9
Infection fongique, n =2
Autres, n = 17
0,54 ± 0,08
0,5 ± 0,37
ND
ND
ND
ND
ND
ND
Fièvre paranéoplasique, n = 19
Infection, n = 43
0,44 (0,09–57,4)
0,26 (0,05–1,17)
1
2
95
100
37
26
40
37
94
100
ND
Fièvre médicamenteuse, n= 9
Fièvre liée au cancer, n = 8
Infection, n= 77
0 (0-0,5)
0,2 (0-0,4)
0,7 (0-19,9)
0,2
81
82
95
ND
0,876
Pas d’infection, n = 42
Infection bactérienne, n = 16
<0,5
1,9 ± 1,19
> 0,5
100
84
ND
ND
ND
Pas d’infection, n = 113
Infection, n = 60
ND
ND
>0,5
65
96
89
84
0,84
0,19 (0,10-1,22)
4,15 (0,71-35,5)
3,48 (0,25-19,87)
Diagnostic de pneumonie bactérienne
Polzin et al.
Eur Respir J,2003 (74)
Diagnostic d’infection bactérienne chez le patient VIH
Gerard et al.
J Infect, 1997 (44)
Etude prospective de cohorte.
n = 155
Diagnostic d’infection en cas de pathologie onco-hématologique
Penel et al.
Rev Med Interne, 2001 (59)
Schuttrumpf et al.
Ann hematol, 2003 (75)
Etude prospective de cohorte.
n = 62
Etude prospective de cohorte.
n = 94
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Lumitest
0,08
<0,05
Diagnostic d’infection bactérienne en cas de maladies inflammatoires
Eberhard et al.
Arthritis Rheum, 1997 (46)
Etude prospective de cohorte.
n = 53 patients et 397 dosages
Delevaux et al.
Ann Rheum Dis, 2003 (47)
Etude de cohorte prospective
n = 173 patients
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Diagnostic d’infection bactérienne du liquide d’ascite
Viallon et al.
Intensiv Care Med, 2000 (45)
Etude de cohorte prospective
n = 61 patients
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Absence d’infection, n = 40
Infection, n = 21
0,08 (0-0,2)
0,09 (0-0,23)
0,75
Pancréatite nécrosante sans infection, n = 15
Pancréatite nécrosante infectée , n = 33
ND
ND
2
ND
Pancréatite œdémateuse, n = 18
Pancréatite nécrosante sans infection, n = 14
Pancréatite nécrosante infectée , n = 18
ND
1,8
LumiTest PCT
0,08
<0,5
Pneumonie bactérienne, n = 7
Choc cardiogénique, n 7
Choc septique, n = 15
2,4 ± 37
1,4 ± 1,9
96 ± 181
Etude prospective de cohorte
en chirurgie cardiaque.
n = 97 patients
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Contrôles, n = 43
Pneumonies, n = 17
Bactériémie, n = 16
Médiastinite n = 9
Choc septique, n = 12
Etude prospective de cohorte
en chirurgie digestive.
n = 50 patients
Diagnostic de pneumopathie acquise sous ventilation mécanique (PAVM)
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Complications non septiques, n 34
Complications septiques, n = 16
0,41 ± 0,36
4,85 ± 3,31
3,57 ± 2,98
0,80 ± 0,58
96,98 ± 119,61
0,56 (0,29-1,28)
2,1 (1,17-4,20)
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
Absence de PAVM, n = 52
PAVM, n = 44
95
98
95
98
0,98
ND
ND
ND
0,78
94
91
Nd
ND
0,792
1,5
100
72
86
92
ND
1
85
95
96
84
0,82
1,1
81
72
59
89
0,749
3,9
41
100
ND
ND
0,787
Diagnostic d’infection bactérienne au cours de la pancréatite
Riché et al.
Surgery, 2003 (76)
Etude de cohorte prospective
n = 87 patients
Rau et al.
Gut, 1997(77)
Etude de cohorte prospective
n = 50 patients
Diagnostic d’infection bactérienne après polytraumatisme
Etude prospective de cohorte de patients consécutifs
De Werra et al.
admis en réanimation ou aux urgences.
CCM, 1997 (18)
n = 29
Diagnostic d’infection bactérienne après chirurgie
Aouifi et al.
CCM, 2000 (49)
Mokart et al.
Brit j Anaesth, 2005 (50)
Duflo et al.
Anesthesiology, 2002(53)
Etude de cohorte prospective
n = 96 patients
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
LumiTest PCT
0,08
< 0,5
1,5 (1,1-1,9)
11,5 (5,9-17)
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Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
18.2. Annexe II: Références
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18.3. Annexe III : Schéma général de l’étude et algorithme décisionnel
Présence des critères d’inclusion
1)
Hospitalisation en réanimation
2)
Après un examen clinique préalable
3)
Suspicion d’infection bactérienne*
•
Suspicion d’infection bactérienne à l’admission en réanimation
sans traitement ou avec un traitement antibiotique instauré depu is moins de 24 h
et délai entre l’admission et l’inclusion ≤ 12 h
ou
Première suspicion clinique d’infection bactérienne à n’importe quel moment de l’hospitalisation en réanimation
•
et délai entre la suspicion et l ’inclusion ≤ 12 h
*Les patients en cours de traitement d’une infection bactérienne diagnostiquée avant l’admission peuvent être inclus si la durée du traitement antibiotique qu’il reste à
administrer pour cette infection au moment de la suspicion d’un e nouvelle infection bactérienne est ≤ à 7 jours selon les recommandations de traitement du groupe stan dard
4)
Consentement écrit et signé du patient ou d’un proche ou à défaut, inclusion en urgence
1)
Age < 18 ans
2)
Grossesse (diagnostic d’interrogatoire)
3)
Durée prévisible de séjour après inclusion < 3 jours
4)
Neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 500/mm 3 ) chimio-induite ou du fait d’une maladie hématologique
5)
Infection ou suspicion d’infection nécessitant un traitement an tibiotique prolongé
endocardite, infection ostéo -articulaire, médiastinite , abcès profonds, abcès cérébarux, tuberculose, pneumocystose, toxoplasmose
6)
IGS II calculé sur les 12 premières heures avant inclusion > 65 points
7)
Décision de limitation des soins
8)
Non affiliation à un régime de sécurité sociale ou CMU (bénéficiaire ou ayant droit)
Absence de critères de non inclusion
RANDOMISATION
BRAS STANDARD: TRAITEMENT USUEL
BRAS EXPERIMENTAL: GROUPE PROCALCITONINE
Initiation et poursuite de l’ antibiothérapie FORTEMENT
guidées par les recommandations
Initiation et poursuite de l’antibiothérapie (AB) guidées par la situation
clinique et le résultat des dosages de PCT grâce à un algorithme décisionnel
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ALGORITHME 1: Suspicion d’infection à l’admission ou Suspicion d ’infection en cours d’hospitalisation sans antibiothérapie préalable
Antibiothérapie immédiate
choc septique, méningite purulente ou toute autre situation où l e médecin jugera utile de le faire
oui
non
Recommandations pour l’initiation de l’antibiothérapie en fonct ion du dosage sérique de PCT
effectué le jour même (J1) et le lendemain (J2) du début de la suspicion clinique
(dans tous les cas la décision est laissée au libre arbitre du m édecin en charge du patient)
[PCT] < 0,25 ng/ml
AB FORTEMENT découragée
0,25 ≤ [PCT] < 0,5 ng/ml
0,5 ≤ [PCT] < 1 ng/ml
[PCT] ≥ 1 ng/ml
AB découragée
AB conseillée
AB FORTEMENT conseillée
un nouveau dosage de PCT est conseillé 6 à 12 h plus tard
si 1 er dosage très précoce par rapport au début de la suspicion d’infection
Recommandations pour la poursuite de l’antibiothérapie en foncti on du dosage sérique quotidien de PCT
à partir du troisième jour (J3) de la suspicion clinique et jusqu’à l’arrêt de l’AB ou du décès du patient
(dans tous les cas la décision est laissée au libre arbitre du m édecin en charge du patient)
[PCT] ≥ 80% de la [PCT] max
ou
0,25 ≤ [PCT] < 0,5 ng/ml
[PCT] < 0,25 ng/ml
Arrêt AB
FORTEMENT encouragé
Arrêt AB encouragé
[PCT] ≥ 80% de la [PCT] max pour l ’infection considérée
[PCT] / [PCT] max
et
[PCT] ≥ 0,5 ng/ml
[PCT] < 80% de la [PCT] max
et
[PCT] ≥ 0,5 ng/ml
Poursuite AB conseillée
=
Poursuite ou changement AB
FORTEMENT conseillée
[PCT] max pour l ’ infection considérée - [PCT] actuelle
≥ 80%
[PCT] max pour l ’ infection considérée
ALGORITHME 2: Suspicion d’infection en cours d’hospitalisation a vec une antibiothérapie en cours
Changement d’antibiothérapie immédiate
choc septique ou toute autre situation où le médecin jugera util e de le faire
oui
non
Recommandations pour le changement de l’antibiothérapie en fonct ion du dosage sérique de PCT
effectué le jour même (J1) et le lendemain (J2) du début de la suspicion clinique
(dans tous les cas la décision est laissée au libre arbitre du m édecin en charge du patient)
[PCT] < 0,25 ng/ml
Arrêt de toute AB
FORTEMENT encouragé
[PCT] / dosage pr é c é dant
et
[PCT] ≥ 80% de la [PCT] max
ou
0,25 ≤ [PCT] < 0,5 ng/ml
[PCT] / dosage pr é c é dant
et
[PCT] < 80% de la [PCT] max
et
[PCT] ≥ 0,5 ng/ml
Arrêt de toute AB encouragé
Poursuite même AB conseillée
[PCT] / dosage pr é c é dant
et
[PCT] ≥ 0,5 ng/ml
Changement AB
FORTEMENT conseillé
Recommandations pour la poursuite de l’antibiothérapie en foncti on du dosage sérique quotidien de PCT
à partir du troisième jour (J3) de la suspicion clinique et jusqu’à l’arrêt de l’AB ou du décès du patient
(dans tous les cas la décision est laissée au libre arbitre du m édecin en charge du patient)
[PCT] < 0,25 ng/ml
Arrêt AB
FORTEMENT encouragé
[PCT] ≥ 80% de la [PCT] max
ou
0,25 ≤ [PCT] < 0,5 ng/ml
[PCT] < 80% de la [PCT] max
et
[PCT] ≥ 0,5 ng/ml
Arrêt AB encouragé
[PCT] ≥ 80% de la [PCT] max pour l ’infection considérée
Poursuite AB conseillée
[PCT] / [PCT] max
et
[PCT] ≥ 0,5 ng/ml
Poursuite ou changement AB
FORTEMENT conseillé
[PCT] max pour l ’ infection considérée - [PCT] actuelle
=
≥ 80%
[PCT] max pour l ’ infection considérée
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18.4. Annexe IV: Recommandations pour la durée des traitements antibiotiques
Recommandations pour la durée du traitement antibiotique des principales
infections rencontrées en réanimation dans le bras « Prise en charge usuelle »
1. Infections respiratoires basses
A.
Pneumonies communautaires : 7-10 jours, un traitement plus long (14 jours) est
recommandé pour les infections dues à Legionella pneumophila, Mycoplasma
pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae (1).
B.
Pneumonies nosocomiales : 8 jours. Lorsque le germe est un bacille à Gram négatif
non fermentant ou bien chez les malades immunodéprimés, une durée de 15 jours peut
être utilisée (2, 3).
2. Septicémies
A.
Septicémies à S. aureus communautaires : 14 jours pour les formes non compliquées
et au moins 4 semaines pour les formes compliquées (endocardites, localisations à
distance) (4).
B.
Septicémies sur cathéter
-
S. aureus : au moins 14 jours et 4 semaines si forme compliquée
-
P. aeruginosa et Candida : 14 jours
-
Entérobactéries et staphylocoques à coagulase négative : 7 jours sauf si
thrombophlébite ou autres complications : 14 jours (5).
C.
Endocardites : 4 à 6 semaines selon le type d’endocardites et la bactérie en cause (6).
3. Infections neuro-méningées (7)
A.
Infections communautaires
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-
Méningites à S. pneumoniae : 14 jours
-
Méningites à N. meningitidis : 7 jours
-
Méningites à Listeria : 21 jours
-
Abcès du cerveau : 2 mois
B.
Infections nosocomiales
- Méningites : 8 à 15 jours sauf pour les staphylocoques et P. aeruginosa : 3 semaines
4. Péritonites
A.
Communautaires
Plaie pénétrante abdominale avec ouverture du tube digestif, opérée dans les 12
heures suivant le traumatisme : durée 24h, péritonite localisée, ulcère gastrique ou
duodénal perforé : durée 48 h. Une durée de 5 jours est proposée pour les péritonites
opérées rapidement et de 7 à 10 jours pour les péritonites stercorales généralisées ou
vues tardivement (8).
B.
Nosocomiales
Environ 10 jours avec comme critère d’arrêt des antibiotiques une apyrexie d’au
moins 24 h, une leucocytose < 12 000/mm3 et une reprise du transit (9).
5. Infections urinaires
A.
Pyélonéphrite aiguë communautaire compliquée
La durée de traitement est de 14 jours (10)
B.
Prostatites aiguës : 3-4 semaines au minimum
La durée du traitement est de 3-4 semaines au minimum (10)
C.
Infections urinaires nosocomiales (11)
-
Infections urinaires sans atteinte parenchymateuse : maximum 7 jours
-
Pyélonéphrite ou orchi-épididimyte : 10-14 jours
-
Prostatite aiguë : 3-4 semaines au minimum
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18.5. Annexe V : Définitions
Définitions du Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SIRS), du
sepsis, du sepsis sévère et du choc septique selon American College of Chest
Physicians/ Society of Critical Care Medicine
SIRS
C’est la réponse inflammatoire systémique à certaines agressions graves : pancréatite aiguë,
ischémie, polytraumatisme, choc hémorragique, maladie de système.
Ce syndrome est caractérisé par la présence d’au moins deux des signes suivants :
•
température corporelle > 38° C ou < 36° C
•
rythme cardiaque > 90 battements/min
•
rythme respiratoire > 20/min ou hyperventilation se traduisant par une PaCO2 < 32 mm
Hg (< 4,3 kPa) en air ambiant
•
leucocytes > 12 000/mm3 ou < 4 000/mm3 ou > 10 % de cellules immatures (en l'absence
d'autres causes connues).
Sepsis
Infection associée à au moins 2 des signes suivants :
•
température corporelle > 38° C ou < 36° C
•
rythme cardiaque > 90 battements/min
•
rythme respiratoire > 20/min ou hyperventilation se traduisant par une PaCO2 < 32 mm
Hg (< 4,3 kPa) en air ambiant
•
leucocytes > 12 000/mm3 ou < 4 000/mm3 ou > 10 % de cellules immatures (en l'absence
d'autres causes connues).
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Sepsis sévère
Sepsis associé à au moins un des critères suivants (non limités) de dysfonction d’organe,
d’hypoperfusion ou d’hypotension :
•
pression artérielle systolique < 90 mmHg, ou diminution d’au moins 40 mmHg par
rapport à la pression artérielle systolique habituelle
•
oligurie
•
acidose lactique
•
encéphalopathie
Choc septique
Sepsis sévère associé à une hypotension artérielle avec pression artérielle systolique < 90
mmHg persistante malgré une expansion volèmique adéquate et /ou ayant justifié la mise en
route d’un traitement vasopresseur.
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18.6. Annexes VI : IGS II,SOFA,
Score de gravité : IGS II
VARIABLE
Entourer la valeur correspondant à chaque item
POINTS
≥80 : 18
____
Age (ans)
<40 : 0
40-59 : 7
60-69 : 12
70-74 : 15
75-79 : 16
Fréquence cardiaque (bpm)
<40 : 11
40-69 : 2
70-119 : 0
120-159 : 4
≥160 : 7
Pression artérielle systolique (mmHg)
<70 : 13
70-99 : 5
100-199 : 0
≥200 : 2
Température corporelle (°C)
<39 : 0
≥39 : 3
PaO2/ FIO2 (mmHg) si ventilé ou CPAP
<100 : 11
100-199 : 9
≥200 : 6
____
Diurèse (l/24h)
<0,5 : 11
0,5-0,999 : 4
≥1 : 0
____
Urémie (mmol/l)
<10,0 : 0
10,0-29,9 : 6
≥30 : 10
____
Leucocytes (109/l)
<1 : 12
1-19,9 : 0
≥20 : 3
____
Kaliémie (mmol/l)
<3 : 3
3-4,9 : 0
≥5 : 3
____
Natrémie (mmol/l)
<125 : 5
125-144 : 0
≥145 : 1
____
HCO3- (mmol/l)l
<15 : 6
15-19 : 3
≥20 : 0
____
≥102,6 : 9
____
Bilirubinémie (µmol/l)
<68,4 : 0
68,4-102,5 :4
Score de Glasgow (points)
14-15 : 0
11-13 : 5
Cancer
Hémopathie
métastasé: 9
maligne 10
____
____
____
9-10 : 7
6-8 : 13
<6 : 26
____
Pathologie chronique
Chirurgie
AIDS : 17
____
Urgence
Type de l’admission
élective: 0
TOTAL IGS II
Médicale : 6
chirurgicale: 8
____
______
Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter
study. Jama 1993;270(24):2957-63.
63/67
Recherche P060204 Version n°3 du 19/03/2008
Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour Réduire la Consommation d’Antibiotiques en Réanimation
Score de défaillance viscérale: SOFA
VARIABLE/POINTS
1
2
3
4
<400
<300
<200*
<100*
<150
<100
<50
<20
1.2-1.9 (20-32)
2.0-5.9 (33-101)
6.0-11.9 (102-204)
>12.0 (>204)
MAP<70 mm Hg
Dopa ≤5 or
Dopa >5 or
Dopa >15 or
Dobutamine (any
epinephrine or
epinephrine or
dose)
norepinephrine ≤0.1
norepinephrine >0.1
13-14
10-12
6-9
<6
1.2-1.9 (110-170)
2.0-3.4 (171-299)
3.5-4.9 (300-440) or
>5.0 (>440) or
< 500 ml/day
<200 ml/day
Respiration
PaO2/FIO2
Coagulation
Platelets 103/mm3
Liver
Bilirubin, mg/dl (µmol/l)
Cardiovascular
Hypotension
Neurologic
Glasgow
Renal
Creat, mg/dl (µmol/l) or
urine output
Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On
behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care
64/67
18.7. Annexe VII: Fiche d’observation d’un évènement indésirable grave
FORMULAIRE DE DECLARATION D’UN EVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE (EIG) SUSCEPTIBLE D’ETRE DU
A UNE RECHERCHE BIOMEDICALE SUR UN
MEDICAMENT OU PRODUIT ASSIMILE
PARTIE RESERVEE AU PROMOTEUR : NE PAS REMPLIR
|__|__| - |__|__| - DRCD - |__|__|__|__| - |__|__|__|__|
Cette fiche doit être retournée dûment complétée recto-verso au DRCD par fax : 01 44 84 17 99
A l’attention de Aurélie Guimfack et de Christine Lanau
Date de notification :
|__|__|
|__|__|
jj
|__|__|__|__|
mm
aaaa
Code de la Recherche : P____________
Déclaration initiale
N° EudraCT : ______________________
Suivi d’EIG déclaré
Titre de la Recherche Biomédicale : Etude ProCT : Intérêt du dosage sérique de la Procalcitonine pour réduire la consommation
d’antibiotiques en réanimation
1) Nom et adresse du centre : _____________________________________________________________________________________
Centre n° : |__|__|
Investigateur (Qualité - Nom - Prénom) : __________________________________________________________
2) Identification du patient :
3) Evénement indésirable grave :
Nom :
|__|__|__|
Prénom : |__|__|
Décès
Patient n° :
|__|__|__|__|__|
Mise en jeu du pronostic vital
Sexe :
Masculin
Date de naissance :
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Nécessite ou prolonge l'hospitalisation :
Du |__|__| |__|__| |__|__| au |__|__| |__|__| |__|__|
Age :
|__|__| ans
Incapacité ou invalidité
Poids :
|__|__|__| kg
Anomalie congénitale
Taille :
|__|__|__| cm
Autre(s) critère(s) médicalement significatif(s) (préciser) :
Date d’inclusion :
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
_____________________________________________________
Date de randomisation :
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Bras _____________
Bras _____________
Féminin
en cours
_____________________________________________________
Antécédents (allergie, insuffisance rénale …) : _____________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
4) Description complète de l’événement indésirable (diagnostic retenu, localisation anatomique, critères permettant de
considérer l’événement comme grave) :
Intensité :
Légère
Date de survenue :
Modérée
|__|__|
jj
Sévère
|__|__|
mm
|__|__|__|__|
aaaa
et heure de survenue :
|__|__|
hh
|__|__|
min
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
Délai de survenue après la dernière prise : ________________________________________________________________________________
5) Médicament(s) expérimental(aux) administré(s) avant la survenue de l’événement indésirable :
Nom commercial (de préférence)
ou Dénomination Commune Internationale
Voie
Dose/
24h
Date de début
En
cours
Date de fin
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
Indication
Causalité *
(1,2,3 ou 4)
65/67
* 1 = Probable
2 = Possible
3 = Non liée
4 = Inconnue
6) Médicament(s) concomitant(s) à l’exclusion de ceux utilisés pour traiter l’événement indésirable :
Nom commercial (de préférence)
ou Dénomination Commune Internationale
* 1 = Probable
2 = Possible
Voie
Dose/
24h
3 = Non liée
Date de début
En
cours
Date de fin
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
4 = Inconnue
|__|__| |__|__| |__|__|
Causalité *
(1,2,3 ou 4)
Indication
7) Evolution (indiquez si des mesures symptomatiques ont été prises : non
oui
Si oui, préciser) :
____________________________________________________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________________
8) Date de disparition :
|__|__|
jj
|__|__|
mm
|__|__|__|__|
aaaa
|__|__|
hh
et heure de disparition :
|__|__|
min
9) Autre(s) étiologie(s) envisagée(s) :
non
oui
Si oui, préciser :
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
10) Examen(s) complémentaire(s) réalisé(s) : non
oui
Si oui, préciser date, nature et résultats :
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
11) Traitements de la Recherche Biomédicale :
Levée d’insu :
non
oui
non applicable
date : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Résultat de la levée d’insu : ____________________________________________________________________________________________
Ré-administration du (des) médicament(s) :
non
oui
non applicable
date : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Si oui, le(s)quel(s) : ___________________________________________________________________________________________________
Récidive après ré-administration :
non
oui
non applicable
date : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
12) Selon l'investigateur, l'événement indésirable grave semble plutôt lié :
au(x) médicament(s) de la recherche : le(s)quel(s) : _________________________________
à une maladie intercurrente
au(x) médicament(s) concomitant(s) : le(s)quel(s) : _________________________________
à la progression de la maladie
aux procédures de la recherche biomédicale
autre : _______________________
Date : |__|__| |__|__| |__|__|
Tampon du service :
Nom : __________________
Signature :
PARTIE RESERVEE AU PROMOTEUR : NE PAS REMPLIR
Numéro d'identification de l’événement : EV I__I__I__I
Date de réception par le promoteur :
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Date de ce rapport :
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
initial
suivi n° |__|__|
Selon le promoteur, l'événement indésirable semble plutôt lié :
au(x) médicament(s) de la recherche : le(s)quel(s) : _____________________________
à une maladie intercurrente
au(x) médicament(s) concomitant(s) : le(s)quel(s) : ____________________________
à la progression de la maladie
aux procédures de la recherche biomédicale
__________________________
autre :
Si selon le promoteur, l’événement semble plutôt lié au médicament :
L’événement indésirable grave est attendu
L’événement indésirable grave est inattendu
Commentaires du promoteur : ______________________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________________________________________________
Nom et qualité du représentant du promoteur :
Signature
66/67
18.8. Liste des centres participants (investigateurs principaux de chaque centre)
N°
Hôpital
1 GH BichatClaude
Bernard
2 GH BichatClaude
Bernard
3 GH Pitié
Salpêtrière
4 GH Pitié
Salpêtrière
Nom
BOUADMA
Prénom
Lila
Grade Titre Service
PH
Dr
Réanimation
Médicale et
Infectieuse
PH
Dr
Département
d'AnesthésieRéanimation
PUPH Pr
Réanimation
Médicale
PH
Dr
Pneumologie et
Réanimation
Chef de Service
Pr Régnier
LASOCKI
Sigismond
CHASTRE
Jean
CRACCO
Christophe
5 Hôpital Henri BRUN-BUISSON Christian
Mondor
PUPH Pr
Réanimation
Médicale
Pr Brun-Buisson
6 Hôpital Albert TIMSIT
Michallon
Grenoble
7 CHU Charles VEBER
Nicolle
Rouen
8 CHG de St MEMAIN
Denis
Jean-François
PUPH Pr
Réanimation
Médicale
Pr Timsit
Benoît
PUPH Pr
Réanimation
Chirurgicale
Pr Dureuil
Nathalie
PH
Service de
Réanimation
Polyvalente
Dr Fraisse
Dr
Pr Desmonts
Pr Chastre
Pr Derenne
67/67