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thématique
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Apport de la génomique
dans les pathologies hypophysaires
Contribution of genomics to pituitary pathology
Alexandru Saveanu*,**,***, Anne Barlier*,**,***, Thierry Brue*,***, Alain Enjalbert*,**
points FORTS
S Trois gènes peuvent être impliqués dans les syndromes familiaux
d’adénomes hypophysaires : MEN1, PRKAR1α et AIP.
S Le gène AIP est muté dans 15 % des cas d’adénomes familiaux isolés et
jusque dans 50 % des cas d’adénomes somatotropes familiaux.
S Au niveau somatique, le gène GNAS est muté dans 40% des cas d’adénomes somatotropes, mais il n’explique pas à lui seul l’apparition tumorale.
S L’hyperexpression de PTTG est associée à l’agressivité tumorale hypophysaire.
S Les niveaux d’expression des récepteurs de la somatostatine (sst)
et de la dopamine D2 (D2DR) sont corrélés aux niveaux de réponse aux
agonistes somatostatinergiques et dopaminergiques utilisés.
S La génétique explique plus de 50 % des déficits hypophysaires isolés
en GH (isolated GH deficiency [IGHD]) et des hypogonadismes hypogonadotropes (HH).
S Le gène Tpit est responsable d’environ 60 % des tableaux d’insuffisance
corticotrope isolée néonatale.
S Dans les phénotypes de déficits hypophysaires combinés (combined
pituitary hormone deficiency [CPHD]), le gène le plus fréquemment
impliqué est le gène PROP1, mais seuls 13 % des CPHD sporadiques et
44 % des CPHD familiaux sont expliqués par une anomalie génique.
S Les mutations des autres facteurs de transcription hypophysaires
(POU1F1, LHX3, LHX4, HESX1) sont retrouvées quasi exclusivement dans
un contexte familial, parfois associées à des malformations des structures
cérébrales voisines.
Mots-clés : Adénomes hypophysaires – Déficit hypophysaire combiné –
AIP – PROP1.
Keywords: Pituitary adenomas – Combined pituitary hormone deficiency –
AIP – PROP1.
* CRN2M UMR-6231, CNRS, université de la Méditerranée, faculté de médecine Nord, Marseille.
** Laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, hôpital de la Conception, Marseille.
*** Service d’endocrinologie, hôpital Timone Adultes, Marseille.
84
L
a connaissance du génome a
entraîné une révolution de l’ensemble de la biologie. C’est
également le cas en endocrinologie.
Concernant les pathologies hypophysaires, les avancées de la génomique
et de la biologie moléculaire ont permis des progrès importants dans deux
grands types de pathologies :
les adénomes hypophysaires, caractérisés dans la majorité des cas par une
sécrétion hormonale excessive;
les insuffisances hypophysaires
congénitales, dans lesquelles la
sécrétion d’une ou plusieurs hormones antéhypophysaires est insuffisante ou inexistante, affections qui
peuvent s’accompagner d’une hypoplasie hypophysaire.
Des mécanismes moléculaires ont
été mis en évidence dans les deux
cas au moyen de modèles animaux
ou grâce à l’utilisation d’approches
de biologie moléculaire, aboutissant
à l’identification d’altérations de
nouveaux gènes : détection de mutations, délétions, modifications de
l’épissage ou altérations du niveau
de leur expression hypophysaire.
Cette revue fera état de quelquesunes des avancées les plus importantes enregistrées dans le cadre de
ces deux types de pathologies hypophysaires.
Les adénomes
hypophysaires
Pour les adénomes hypophysaires,
deux situations différentes impliquent la génétique et la biologie
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moléculaire : les altérations génomiques et les altérations somatiques.
Altérations génomiques
Les adénomes hypophysaires
font partie du tableau clinique des
syndromes familiaux de néoplasie
endocrinienne multiple de type 1
(NEM1), du complexe de Carney et du
syndrome de McCune-Albright, dont
les causes génétiques identifiées sont
des mutations respectivement du gène
de la ménine (MEN1), de la sous-unité
catalytique de la protéine kinase A
(PRKAR1α) et de la sous-unité alpha
des protéines Gs (oncogène gsp).
Hormis ces entités bien connues, les
mutations de deux nouveaux gènes
ont été récemment décrites dans les
cas familiaux d’adénomes hypophysaires: dans les phénotypes de NEM1
sans mutation du gène MEN1, le
gène CDKN1B/p27kip1 ; dans les
adénomes hypophysaires familiaux
(familial isolated pituitary adenomas
[FIPA]) sans autre pathologie associée, le gène AIP (aryl-hydrocarbon
receptor interacting protein).
V Mutations du gène MEN1
Le syndrome de NEM1 est induit
par des mutations du gène MEN1,
gène suppresseur de tumeur situé
sur le chromosome 11q13 (1). Il est
caractérisé par l’association typique
de tumeurs endocrines et non endocrines. Les adénomes hypophysaires
sont présents dans 40 % des cas et
sont en majorité des prolactinomes
(60%) [2]. Il s’agit d’un syndrome au
mode de transmission autosomique
dominant. Le rôle de la région chromosomique 11q13 dans la tumorigenèse hypophysaire est déjà connu,
puisque 8 % des adénomes sporadiques présentent des délétions de cette
région (revue en [3]). Néanmoins,
dans environ 20 % des phénotypes de
NEM1, aucune mutation de MEN1
n’est identifiée.
V Mutations du gène
CDKN1B/p27kip1
La protéine p27kip1 régule le
cycle cellulaire en se liant aux
complexes cycline-CdK et en les
inhibant. Le gène correspondant
CDKN1B/p27kip1 est un gène
suppresseur de tumeur. Les souris
inactivées pour p27kip1 présentent
un phénotype combinant les traits
des NEM1 et des NEM2 humaines
(adénomes hypophysaire et parathyroïdien, phéochromocytome, cancer
thyroïdien et tumeurs neuroendocrines périphériques, association
appelée NEMX) [4]. Chez l’homme,
c’est dans les phénotypes de type
NEM1, sans mutation du gène
correspondant, que des mutations
du CDKN1B/p27kip1 ont été identifiées, la première chez un patient
présentant un adénome somatotrope
et une hyperparathyroïdie (4) et une
deuxième chez un patient associant
un adénome corticotrope, une hyperparathyroïdie et une tumeur neuroendocrine du cou (5). La fréquence de
ces mutations semble rare : 2,8 % sur
une série de 36 phénotypes NEM1
sans mutation MEN1 (5).
V Mutations du gène
PRKAR1α
Un autre syndrome familial bien
identifié est le complexe de Carney,
associant des tumeurs non endocrines, une hyperplasie des surrénales
et des modifications hypophysaires
qui aboutissent dans la plupart des
cas (75 %) à une acromégalie. Dans
60 % des cas, une mutation du gène
de la sous-unité régulatrice 1α de
la protéine kinase A, PRKAR1α,
est identifiée. En revanche, les altérations du gène PRKAR1α sont
rarissimes dans les adénomes sporadiques (6).
V Mutations du gène AIP
Les adénomes hypophysaires familiaux isolés (FIPA) présentent un
phénotype hypophysaire différent de
celui de la NEM1, avec une proportion plus importante d’adénomes
somatotropes que de prolactinomes.
L’association d’adénomes de différent types – adénomes somatotropes,
prolactinomes, adénomes non sécrétants (NFPA) et adénomes cortico-
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tropes – est fréquente dans la même
famille (7). Par définition, les patients
présentant un FIPA sont exempts des
mutations de MEN1 et de PRKAR1α.
Dans environ 15 % des cas, une
mutation du gène AIP est identifiée.
La fréquence des mutations atteint
50 % dans les adénomes somatotropes familiaux (familial isolated
somatotropinomas [FIS]). La transmission est autosomique dominante,
mais la pénétrance est inférieure à
50 %. Ces adénomes s’illustrent par
un âge précoce de survenue et leur
agressivité. En revanche, dans les
adénomes sporadiques, l’analyse de
plus de 200 patients a révélé un taux
de mutations d’AIP de moins de
1 %, exclusivement chez quelques
patients jeunes porteurs de macroadénomes.
AIP est une protéine appartenant à
la famille des immunophillines. Elle
interagit avec la protéine hsp90 (heat
shock protein 90), la protéine p23 et
le récepteur AhR (aryl-hydrocarbon
receptor) pour former un complexe
de stabilisation de ce récepteur (8)
[figure 1]. La plupart des informations portant sur ces interactions
proviennent de l’étude de la modulation des réponses cellulaires à la
dioxine. Une partie des mutations
de AIP affectent la région impliquée
dans l’interaction avec hsp90/AhR
(mutations à l’origine d’une protéine
tronquée ou mutations faux-sens au
niveau des acides aminés conservés
de cette région, comme R271W
et K241E). AIP semble intervenir
dans de multiples cascades de transduction intracellulaires (7). Cette
protéine intervient en particulier
dans la modulation de l’activité de
la phosphodiestérase PDE4A5 (activité réduite dans le cas d’un mutant
d’AIP en position 271), et interagit
aussi avec une autre phosphodiestérase, PDE2A, reliant ainsi AIP à
la voie de l’AMP cyclique (AMPc)
[figure 1]. Or, on connaît l’importance de cette voie de l’AMPc
dans la pathogenèse des adénomes
hypophysaires (mutations GNAS et
PKAR1A) [cf. infra].
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tique sont plus fréquents que les
délétions, surtout au niveau du chromosome X (jusque 32 % des NFPA).
Les délétions chromosomiques sont
parfois associées à la perte des gènes
suppresseurs de tumeurs. Les délétions les plus fréquentes concernent
la région 11q13, où sont situés les
gènes MEN1 et AIP (3).
Ligand (TCDD)
Membrane cellulaire
AIP
AMPc
p23
hsp90
AhR
PDE4A5
PDE2A
p23
hsp90
Ligand
AIP
AMP
V Anomalies d’expression
des gènes
AhR
Noyau
AIP
Ligand
AhR
Arnt
Arnt
DRE
Figure 1 (AIP). AIP et voies de signalisation intracellulaires.
AIP fait partie du complexe de stabilisation du récepteur AhR, incluant la protéine hsp90 et
la co-chaperone p23. Sous l’action d’un ligand semblable à la dioxine (par exemple, TCDD),
le complexe est partiellement dissocié (départ de hsp90 et p23) et l’ensemble AIP-AhR-ligand
est transloqué au noyau, où AhR va agir comme un facteur de transcription sur des éléments
de réponse à la dioxine (DRE), sous la forme d’un hétérodimère avec Arnt (aryl-hydrocarbon
nuclear translocator) [8].
AIP interagit avec la phosphodiestérase PDE4A5 et inhibe sa fonction enzymatique d’hydrolyse
de l’AMP cyclique (AMPc) en 5’-AMP (20), modulant ainsi la voie de transduction de l’AMPc.
Par ailleurs, une autre phosphodiestérase, PDE2A, interagit par l’intermédiaire de l’AIP avec
le complexe AhR et inhibe la translocation nucléaire et la transduction induite par le complexe
ligand-AhR-AIP.
TCDD : tétrachlorodibenzodioxine ; AIP : aryl-hydrocarbon receptor interacting protein ;
AhR : aryl-hydrocarbon receptor ; hsp90 : heat shock protein 90 ; p23 : p23 co-chaperone ;
PDE4A5 : phosphodiestérase de type 4A5 ; PDE2A : phosphodiestérase de type 2A ; Arnt : arylhydrocarbon nuclear translocator ; DRE : dioxin responsive elements (éléments de réponse
à la dioxine).
Altérations somatiques
V Mutations du gène GNAS
Les mutations activatrices du gène
GNAS, codant pour la sous-unité αs
des protéines G responsable du
couplage à l’adénylate cyclase, sont
retrouvées dans 40 % des cas d’adénomes somatotropes. Ces mutations
concernent deux sites, les codons
201 et 227. Elles sont associées à
des adénomes de plus petite taille et
à une sensibilité accrue aux analogues somatostatinergiques. Néanmoins, le rôle oncogénique de la
protéine Gαs mutée (oncogène gsp)
n’est pas complètement élucidé.
En effet, il existe des phénomènes
moléculaires capables de compenser
l’activité oncogénique de la protéine
gsp, comme une activité élevée des
phosphodiestérases, qui diminuent le
taux de l’AMPc (9).
86
Dans le cadre du syndrome de
McCune-Albright, la mutation activatrice de GNAS (Arg201Cys) est
présente à l’état de mosaïque dans
divers tissus endocrines et non
endocrines. Parmi les nombreuses
modifications endocrines touchant
les gonades, les surrénales et la
thyroïde, l’atteinte hypophysaire est
responsable d’une acromégalie.
V Altérations chromosomiques
Des altérations somatiques telles que
des délétions ou des duplications
chromosomiques sont présentes
dans le tissu hypophysaire tumoral.
Au niveau cytogénétique, une étude
d’hybridation génomique comparative a identifié des gains ou des
pertes chromosomiques significatifs
dans 45 % des adénomes analysés
(10). Les gains de matériel géné-
L’expression de PTTG (pituitary tumor transforming gene) est
augmentée dans les adénomes non
fonctionnels, les adénomes somatotropes et les prolactinomes. Dans
les deux derniers types tumoraux, le
niveau d’expression de PTTG semble
corrélé au caractère invasif de ces
tumeurs. La surexpression du gène
PTTG semble être une des causes
d’aneuploïdie tumorale (11). En
effet, la protéine codée par ce gène a
des homologies avec la sécurine, qui
régule la séparation des chromatides
sœurs dans la méiose. En dehors de
PTTG, d’autres oncogènes, surtout
de la classe de cyclines intervenant dans la progression du cycle
cellulaire, comme les cyclines D1
(surexpression dans les NFPA) et les
cyclines E (surexpression dans les
adénomes corticotropes), semblent
également impliqués dans la tumorigenèse hypophysaire (3).
V Les récepteurs de la somatostatine et de la dopamine D2
La mesure quantitative des ARNm
et des protéines des récepteurs sst
et D2DR représente un avantage en
permettant d’orienter le choix vers
une pharmacologie ciblée, domaine
actuellement en cours de développement. En effet, les analogues de
la somatostatine et de la dopamine
représentent actuellement le traitement pharmacologique de première
intention des adénomes somatotropes et thyréotropes d’une part,
et des adénomes lactotropes d’autre
part. De nouvelles drogues, présentant une affinité différente pour les
ssts (comparativement à l’octréo-
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tide/lanréotide), comme le ligand
multiple de sst, pasiréotide (SOM230), ou combinant des domaines
structurels de la dopamine et de la
somatostatine, comme les chimères
dopastatines (12), pourraient demain
être également utilisées dans le
contrôle des adénomes corticotropes
et gonadotropes. L’expression qualitative des cinq sous-types de sst
et du D2DR (tableau I) est assez
caractéristique dans les divers types
d’adénomes hypophysaires, avec la
présence quasi constante de deux à
trois récepteurs réalisant des profils
typiques comme sst2 + sst5 + D2DR
dans les adénomes somatotropes,
sst1 + sst5 + D2DR dans les prolactinomes et sst2 + sst3 + D2DR dans
les NFPA (13). Le niveau d’expression des ARNm est extrêmement
variable (tableau I) dans les diverses
tumeurs. Pour les adénomes somatotropes, le niveau de sst2 est corrélé
à la sensibilité aux agonistes somatostatinergiques sst2 (octréotide,
lanréotide), et celui de D2DR à la
sensibilité aux agonistes dopaminergiques D2DR (cabergoline, quinagolide). L’arsenal thérapeutique sera
complété prochainement par le pasiréotide, qui reconnaît mieux le soustype sst5 impliqué dans le contrôle
de la PRL, la GH et l’ACTH. Par
ailleurs, les dopastatines, tel BIM23A760, favorisent la coopération
sst2-D2DR dans le contrôle de la
GH et de la croissance cellulaire,
possiblement via une hétérodimérisation des récepteurs.
Les déficits
hypophysaires
Dans les cas de déficits hypophysaires congénitaux, les analyses
génétiques sont d’un apport certain
pour le patient et sa famille, permettant d’éviter les séquelles irréversibles de certains de ces déficits. Ces
analyses sont néanmoins coûteuses
en raison du nombre élevé de gènes
thématique
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Tableau I. Expression des ARNm de récepteurs sst et D2DR dans les adénomes hypophysaires (d’après Saveanu et al. Mol Cell Endocrinol 2007, et des données personnelles non
publiées).
Phénotype
tumoral
Moyenne de l’expression des ARNm de récepteurs exprimée
en copies/copies β-Gus (entre parenthèses, valeurs extrêmes)
Sst2
Sst1
Sst3
Sst5
D2DR
GH
1,8 (0,05-9)
0,3 (0,05-2)*
0,4 (0,1-1,5)**
2,9 (0,05-18)
4,5 (0,1-16)
PRL
0,2 (0,01-4)
0,8 (0,05-6)
***
3,5 (0,05-20)
65 (2-190)
ACTH
0,3 (0,01-2)
***
***
2,7 (0,05-12)
5,2 (0,1-8)
LH/FSH
0,2 (0,01-2)
***
2,7 (0,05-18)
***
4,7 (0,1-17)
TSH
1,5 (0,1-5)
***
0,4 (0,1-0,9)**
2,7 (0,1-5)
2,6 (0,2-7)
β-Gus = β-glucuronidase (gène de référence).
* dans les adénomes mixtes GH + PRL.
** dans seulement 50 % des tumeurs.
*** pas de moyenne car retrouvé dans moins de 20 % des tumeurs analysées.
En gras, niveau moyen de récepteur significativement plus élevé dans le phénotype
(comparativement aux autres adénomes hypophysaires).
candidats ; aussi est-il essentiel
de pouvoir les effectuer selon une
procédure optimisée.
Le déficit somatotrope isolé
Le syndrome de IGHD est caractérisé
par un arrêt de croissance associé à un
déficit en GH, sans autre déficit antéhypophysaire associé. La plupart du
temps, ce syndrome est idiopathique ;
néanmoins, des IGHD familiaux sont
retrouvés dans 5 à 30 % des cas, ce
qui suggère des causes génétiques
(14). Deux étiologies génétiques ont
été identifiées : les mutations du gène
du récepteur du GHRH (GHRHR)
d’une part, et celles du gène de la GH
d’autre part. La première mutation
du gène de la GHRHR a été décrite
en 1996. D’autres ont par la suite été
retrouvées, associant des mutations
faux-sens, des mutations introniques et des mutations produisant des
protéines tronquées. Leur phénotype correspond au type clinique 1
d’IGHD, à transmission autosomique
récessive et qui répond bien au traitement par la GH recombinante. Les
mutations du GHRHR sont rares et
retrouvées exclusivement dans un
contexte familial.
Les mutations du gène de la GH
(GH1), plus fréquentes, sont à l’origine des phénotypes cliniques de
IGHD de type 2 à transmission autosomique dominante (10 à 15 % des
cas). La mutation la plus fréquente
concerne la zone d’épissage précédant l’exon 3, conduisant à la perte de
l’exon 3 et à la formation d’une GH
tronquée (del32-71 GH). Néanmoins,
des mutations faux-sens sont à l’origine d’un phénotype similaire. Dans
certains cas d’IGHD, la possibilité
d’apparition secondaire d’un déficit
sur une autre lignée hypophysaire est
évoquée (15), celle-ci aboutissant à
un phénotype d’“apparent” déficit
hypophysaire combiné (CPHD). En
fait, il existe parfois un chevauchement entre les phénotypes d’IGHD
et de CPHD, car des mutations de
PROP1 ou de POU1F1 peuvent se
révéler par un déficit somatotrope
(cf. infra). Néanmoins, les déficits
thyréotrope et lactotrope, qui apparaissent rapidement, permettent
d’établir le diagnostic de CPHD.
Les déficits corticotropes isolés
Rarement isolés, les déficits corticotropes sont à l’origine d’hypoglycémies graves potentiellement létales.
Un phénotype particulier associant
déficit corticotrope et obésité sévère
est caractéristique des mutations du
gène de la proconvertase 1 et de la
pro-opiomélanocortine (POMC).
Une coloration rousse des cheveux
est associée en cas de mutation de
ce dernier gène. Cependant, c’est la
découverte du gène Tpit, facteur de
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transcription spécifique de la lignée
corticotrope, qui a permis d’élucider
la cause de 65 % des insuffisances
corticotropes néonatales isolées (16).
Douze mutations ont été identifiées
à ce jour, combinant des mutations
faux-sens, des mutations non-sens,
des délétions et des mutations introniques affectant l’épissage. La transmission est autosomique récessive.
L’hypoglycémie néonatale est grave,
parfois à l’origine d’une mortalité
périnatale. En effet, dans la fratrie
touchée par une mutation de Tpit, il
n’est pas rare de retrouver un antécédent de bébé mort-né. Aucune mutation de Tpit n’a été retrouvée chez
les patients présentant une insuffisance corticotrope isolée à début
plus tardif.
Les déficits gonadotropes
isolés (hypogonadisme
hypogonadotrope)
Les déficits en LH et/ou en FSH,
complets ou partiels, sont parfois
difficiles à différencier du retard
pubertaire simple. L’hypogonadisme hypogonadotrope (HH) est dû
à des mutations de multiples gènes
impliqués dans le développement
gonadotrope. Une première entité
est le syndrome de Kallmann (SK),
associant HH et anosmie. Une cause
génétique est identifiée chez environ
30 % des patients. Les mutations du
gène KAL1, codant pour l’anosmine,
sont responsables du SK à transmission liée à l’X ; celles du gène
KAL2, codant pour le récepteur 1
du FGF, sont responsables du SK à
transmission autosomique dominante
(17). Récemment, dans une série de
192 patients, 14 mutations des gènes
codant pour le récepteur de la prokinéticine-2 (PROKR2) et un de ses
ligands, la prokinéticine-2 (PROK2),
ont été retrouvées. Les mutations de
PROK2 se transmettent de manière
autosomique récessive et celles de
PROKR2 de manière autosomique
récessive ou dominante. Pour les
HH sans anosmie, des mutations du
récepteur du GnRH et du GPR54
sont retrouvées dans environ 50 %
88
de cas (18). Enfin, l’HH doit faire
évoquer des mutations de la leptine
et de ses récepteurs lorsqu’il est
associé à l’obésité, et des mutations
du gène DAX1 lorsqu’il est associé à
l’hypoplasie surrénalienne (18).
Les déficits hypophysaires
combinés
Les déficits hypophysaires combinés
(combined pituitary hormone deficiency [CPHD]) sont définis par la
présence d’au moins deux déficits
parmi les cinq lignées antéhypophysaires. Une cascade de molécules de
signalisation hypothalamiques et de
facteurs de transcription induit l’organogenèse, la prolifération cellulaire
et la différenciation cellulaire terminale hypophysaire. Des interactions
génétiques complexes, qui impliquent la répression et l’activation de
gènes cibles, coordonnent ce développement hypophysaire. Celles-ci
impliquent des facteurs de transcription, au sein de la poche de Rathke
devenant ensuite l’antéhypophyse,
tels HESX1, LHX3, LHX4, prophet
of Pit-1 (PROP1) et POU1F1, qui
suivent une expression spatio-temporelle précise et spécifique.
V PROP-1
PROP1 appartient à la famille des
facteurs de transcription de type
paired. Son expression, intervenant
de façon temporaire au cours du
développement, est indispensable
à celle de Pit-1, d’où son nom de
prophet of Pit-1, mais ses gènes
cibles sont encore mal connus.
Dans le cadre des CPHD, les altérations du gène PROP1 sont les
plus fréquentes. Ainsi, dans une
série de 109 patients présentant un
phénotype de CPHD, 18 % étaient
porteurs d’une mutation de PROP1
(19). Le pourcentage est de 44 %
dans les cas familiaux (consanguinité fréquente), contre 13 % pour
les cas sporadiques (tableau II). La
transmission est toujours de type
autosomique récessif. Au total, chez
l’homme, une vingtaine de mutations ponctuelles, courtes insertions
ou délétions, du gène PROP1 ont
été décrites (figure 2). Les patients
présentent des déficits somatotrope,
lactotrope, thyréotrope, gonadotrope
et parfois corticotrope d’apparition
retardée. Ces déficits peuvent être
d’apparition progressive, avec un
tableau clinique, dans les premières
années de vie, de déficit isolé total
ou partiel en GH. Néanmoins,
des cas de patients de taille quasi
normale ont été rapportés. L’atteinte
des cellules gonadotropes à l’âge
adulte est constante, mais la puberté
peut survenir chez certains patients.
L’ordre d’apparition des déficits peut
varier, comme cela a été démontré
dans un cas d’HH apparemment
isolé. L’aspect morphologique de
Tableau II. Fréquence des mutations des facteurs de transcription hypophysaires dans les
CPHD sporadiques et familiaux (revue de la littérature).
Fréquence des mutations retrouvées dans les CPHD (%)
Gène muté
CPHD sporadiques
CPHD familiaux
Références
PROP1
13 %
44 %
Reynaud et al., 2006
POU1F1
< 1%
3%
Reynaud et al., 2006
LHX3
1,4 %
5%
Pfaeffle et al., 2007
LHX4
0-1,3 %
8%
Pfaeffle et al., 2008 ; Melo et al.,
2007* ; Castinetti et al., 2008
HESX
0-1 %
1,5 %
Melo et al., 2007* ;
Thomas et al., 2001 ;
McNay et al., 2007**
* dans les phénotypes associant PSIS ; ** dans les phénotypes de SOD.
PSIS : syndrome d’interruption de tige (pituitary stalk interruption syndrome) ;
SOD : dysplasie septo-optique (septo-optique dysplasia).
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69
N
1
Homéodomaine
c.del112-124
c.150delA
c.149-150delGA R71C
R71H
R73C
R73H
F88S
Q83X
Domaine de
transactivation
128
226
W194X
R120C
F117I
C
c.629delC
c.467insT
c.343-2A>T
c.301-302delAG
Figure 2. Représentation schématique de la protéine Prop1 et des mutations fonctionnelles
retrouvées chez l’homme.
L’homéodomaine est situé dans la partie médiane de la protéine et comporte trois hélices α. Il est
le siège de la majorité des mutations, parmi lesquelles deux (en rouge) sont plus fréquemment
rencontrées : une sur le codon 73 (R73C ou R73H), et une sur le codon 101 (c.301-302delAG). La région C-terminale de la protéine correspond au domaine de transactivation, plus
rarement touché par des mutations. Toutes les mutations sont de transmission autosomique
récessive (19).
l’hypophyse est également variable :
celle-ci est généralement hypoplasique, mais elle peut aussi être
normale ou hyperplasique avec un
aspect pseudo-tumoral qui peut involuer spontanément. Dans le cas des
patients CPHD présentant une interruption de tige ou une post-hypophyse ectopique, aucune mutation
du gène PROP1 n’a été décrite.
V POU1F1
Plus connu sous le nom de Pit-1
(d’après le gène homonyme chez
la souris), POU1F1 est un facteur
de transcription à domaine POU,
exprimé de façon tardive dans l’ontogenèse hypophysaire. Son expression persiste dans l’hypophyse
adulte. POU1F1 est indispensable
à la différenciation terminale des
cellules somatotropes, thyréotropes
et lactotropes. Le phénotype induit
par les mutations de POU1F1 est
caractéristique, associant un déficit
en GH sévère et précoce, fréquent
avant l’âge de 2 ans, un déficit
thyréotrope d’apparition parfois
retardée et un déficit lactotrope.
Il n’y a pas de déficit corticotrope
ou gonadotrope. Chez l’homme,
25 mutations, délétions ou insertions
ponctuelles ont été décrites. La transmission est autosomique dominante
ou récessive. L’hypophyse peut être
de taille normale ou hypoplasique,
mais, comme pour PROP1, il n’y
a jamais d’aspect d’interruption de
tige ou de post-hypophyse ectopique.
Les mutations de POU1F1 sont très
rares, leur prévalence étant au moins
dix fois inférieure à celle de PROP1
(19) [tableau II].
V LHX3/LHX4
Les gènes LHX3 et LHX4 appartiennent à la famille des gènes à
domaine LIM. Ils sont exprimés
précocement dans la poche de
Rathke et interviennent dans la
différenciation de plusieurs lignages
antéhypophysaires (20). Lhx3 active
le promoteur de la sous-unité alpha
des hormones glycoprotéiques et
agit en synergie avec Pit-1 sur le
promoteur de la TSHβ, de la PRL
et de Pit-1. Des mutations de LHX3
ont été rapportées dans sept familles
consanguines et distinctes (21). Les
patients présentent un déficit somatotrope, lactotrope, thyréotrope et
gonadotrope, mais pas de déficit
corticotrope ; néanmoins, la fonction corticotrope étant partiellement
déficitaire dans deux cas, l’évolution
tardive vers un déficit corticotrope
ne peut être exclue. L’âge d’apparition des déficits n’est pas parfaitement établi. Avant l’adolescence,
l’ensemble des déficits semble
installé. Ces déficits s’accompagnent
d’une rigidité cervicale limitant
thématique
Dossier
la rotation de la tête dans tous les
phénotypes, sauf un. L’hypophyse
est hypoplasique ou hyperplasique,
ou présente un aspect de microadénome. Le mode de transmission est
autosomique récessif dans tous les
cas (21). La prévalence des mutations de LHX3 dans le cadre des
CPHD seraient de 1,3 %. Dans la
majorité des cas, la présentation est
celle d’un tableau familial, le plus
souvent observé dans des familles
consanguines (tableau II).
LHX3 et LHX4 ont des effets
partiellement redondants sur le développement hypophysaire (20). Une
mutation intronique du gène LHX4
a été rapportée dans une famille
consanguine (22). Les patients
présentaient un déficit antéhypophysaire complet d’apparition progressive associé à une interruption de tige
et à une post-hypophyse ectopique
mais aussi à une hypoplasie de la
selle turcique et à une malformation
d’Arnold-Chiari (19, 22). Récemment, les travaux de R.W. Pfaeffle
et al. (23) et F. Castinetti et al. ont
permis d’identifier quatre nouvelles
mutations de LHX4. Ces deux études
évaluent la prévalence des mutations
dans le cadre des CPHD à 3/245
(1,3 %) et à 1/136 (0,7 %) respectivement ; dans une majorité des cas,
il s’agissait d’un tableau familial
(tableau II). À noter que, dans une
autre série récente de 62 patients,
associant CPHD et interruption de
tige, aucune mutation de LHX4
n’a été retrouvé. La transmission
semble autosomique dominante,
mais la pénétrance est variable. Un
phénomène d’haplo-insuffisance
a été évoqué. Par ailleurs, pour ces
dernières mutations, la présentation
clinique associe de manière variable
des déficits en GH, TSH, LH/FSH et
ACTH. Sur le plan morphologique,
l’interruption de tige et la malformation d’Arnold-Chiari ne sont plus
retrouvées de manière systématique.
V HESX1
Appartenant à la famille des gènes
de type paired, HESX1 est un gène
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Dossier
thématique
intervenant au début de l’ontogenèse hypophysaire avant les autres
gènes décrits dans cette revue.
Au cours du développement, le
facteur de transcription HESX1 est
exprimé dans l’encéphale antérieur,
le diencéphale ventral et la poche
de Rathke. Au niveau antéhypophysaire, les mutations de HESX1
sont responsables d’un déficit
hypophysaire variable, allant d’un
déficit somatotrope isolé jusqu’au
panhypopituitarisme, associé à une
hypoplasie de l’antéhypophyse
et à une post-hypophyse ectopique avec interruption de tige.
Un diabète insipide est parfois
présent. À ce jour, chez l’homme,
13 mutations différentes ont été
retrouvées. Ces mutations sont de
transmission autosomique dominante ou récessive, de pénétrance
variable. Dans la plupart des cas,
les atteintes hypophysaires sont
associées à d’autres modifications morphologiques, telles que
la dysplasie septo-optique (septooptic dysplasia [SOD]) [24]. La
SOD est une anomalie congénitale rare caractérisée par une
triade clinique : hypoplasie des
nerfs optiques, anomalies neuroradiologiques de la ligne médiane,
et agénésie du corps calleux. Sa
prévalence est estimée à 6,3 pour
mille nouveau-nés, mais les mutations de HESX1 en sont rarement
la cause. Dans une très large série
récente de 800 patients, moins de
1 % des sujets présentant un SOD
étaient porteurs d’une mutation de
HESX1. L’étiologie des SOD est
en fait complexe, multifactorielle,
combinant des origines génétiques
et environnementales (infections
virales, facteurs vasculaires, etc.).
Dans les phénotypes de CPHD
avec interruption de tige, sans
SOD, sur une série de 62 patients,
aucune mutation d’HESX1 n’a été
retrouvée (tableau II). Il n’a été
relevé qu’un seul cas de mutation
de HESX1, chez un patient présentant un hypopituitarisme sans interruption de tige.
V SOX3 - hypopituitarisme lié
à l’X
SOX3 est un facteur de transcription appartenant à la famille SOX,
présentant un motif analogue à la
région SRY. À la différence des
autres facteurs présentés ici, il n’est
pas exprimé directement au niveau
de la poche de Rathke mais dans
la zone proche, l’infundibulum.
Une duplication large de la région
Xq26-27, contenant SOX3, a été
décrite chez des patients présentant un retard mental et un hypopituitarisme. Une duplication plus
restreinte de la région du gène
SOX3, Xq27.1, produit dans une
autre famille un phénotype d’hypoplasie antéhypophysaire sévère,
une post-hypophyse ectopique et
une absence d’infundibulum, mais
sans retard mental associé (25). Une
expansion d’une séquence d’alanine
(7 ou 11 Ala) dans la protéine SOX3
a été rapportée dans une autre famille
ayant un phénotype similaire (25).
Néanmoins, la même altération a
été mise en évidence chez un patient
présentant un déficit en GH isolé et
un retard mental. La présence des
déficits hypophysaires sans retard
mental dans les altérations du gène
SOX3 doit conduire à élargir le
champ de recherche des anomalies
de ce gène devant tout hypopituitarisme associant une malformation de
l’infundibulum. La prévalence des
altérations de SOX3 dans les CPHD
n’est pas connue.
Conclusion
L’apport de la génomique a permis de
mieux comprendre les mécanismes
moléculaires des pathologies hypophysaires, d’en améliorer la prise
en charge et de cibler des approches
thérapeutiques qui peuvent s’inscrire dans l’approche générale d’une
“carte d’identité des tumeurs”. Face
à ces avancées indéniables, on peut
néanmoins faire le constat que beaucoup reste à faire.
Les gènes actuellement mis en
évidence ne rendent pas compte à
eux seuls du processus de la tumorigenèse hypophysaire, surtout dans
le cadre des adénomes sporadiques. L’utilisation d’une approche
génomique en vue d’identifier de
nouveaux gènes impliqués et de
définir leur rôle dans l’invasivité
tumorale devrait nous apporter des
informations importantes.
Pour les déficits hypophysaires
congénitaux aussi, malgré de réelles
avancées, il apparaît clairement que
les mécanismes impliqués restent
dans la majorité des cas inconnus.
La recherche de mutations des gènes
connus doit être réalisée dans des
contextes cliniques bien identifiés et
dans un ordre dicté par leur fréquence
(figure 3, p. 92). Là encore, une
approche génomique tirant partie de
quelques grandes familles présentant
des déficits caractéristiques pourra
apporter de nouvelles informations.
À côté du décryptage de la physiopathologie de ces affections et d’une
meilleure prise en charge des patients,
la biologie moléculaire ouvre aussi
des perspectives thérapeutiques innovantes. Dans les cas d’adénomes
résistants aux traitements pharmacologiques actuels (adénomes somatotropes résistants à l’octréotide,
adénomes corticotropes ou non fonctionnels), il est possible d’envisager
de coupler le geste chirurgical à des
stratégies de thérapie génique. Déjà, à
l’aide de vecteurs lentiviraux, il a été
possible de montrer que l’on pouvait
affecter la sécrétion et la mort cellulaire de cellules de tumeurs hypophysaires humaines en culture. Les gènes
thérapeutiques peuvent être des gènes
codant pour des récepteurs inhibiteurs (comme ceux de la somatostatine) ou des gènes mutés codant pour
des dominants négatifs de facteurs
de transcription (comme Pit1). Nul
doute que, dans les années à venir,
ces nouvelles approches moléculaires
contribueront à faire évoluer notre
vision de ces pathologies hypophysaires et permettant d’améliorer leur
traitement.
N
>>>
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Dossier
thématique
>>>
CPHD
sporadiques
CPHD
familiaux
Sans PSIS, sans PE,
sans anomalies associées
Sans PSIS, sans PE,
sans anomalies associées
Avec anomalies
associées
PROP1
PROP1
Sans déficit ACTH
Sans déficit LH/FSH
Anomalies de
rotation de cou
Arnold-Chiari
± PSIS
Hypoplasie
de l’infundibulum
Retard mental
lié à l’X
SOD
± PSIS
POU1F1
LHX3
LHX4
SOX3
HESX1
Figure 3. Arbre décisionnel des analyses génétiques dans les CPHD sporadiques et familiaux.
La recherche des mutations des gènes impliqués dans les CPHD s’effectue en tenant compte
du phénotype et dans un ordre dicté par la fréquence (tableau II).
Pour les CPHD sporadiques, en absence d’interruption de tige (PSIS), PROP1 est le principal
gène candidat, puisque des mutations sont retrouvées dans 14 % des cas (19).
PROP1 est aussi le principal gène candidat dans les CPHD familiaux en l’absence de PSIS et
d’autres anomalies associées. Les anomalies associées spécifiques peuvent orienter la recherche
vers des mutations d’autres facteurs de transcription, mais le rendement d’une telle recherche
reste faible (tableau II).
PSIS : syndrome d’interruption de tige (pituitary stalk interruption syndrome) ; PE : posthypophyse ectopique ; SOD : dysplasie septo-optique (septo-optique dysplasia).
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http://www.edimark.fr/publications/publication.php?lire=MET
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thématique
Dossier
>>> Suite des références complémentaires de l’article :
Apport de la génomique dans les pathologies hypophysaires
A. Saveanu, A. Barlier, T. Brue, A. Enjalbert
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