Déclaration de la tuberculose à germes multirésistants : proposition

INT J TUBERC LUNG DIS 13(5):548–550
© 2009 The Union PROBLÈMES NON RÉSOLUS
Déclaration de la tuberculose à germes multirésistants :
proposition d’une défi nition pour le résultat
du traitement « échec »
C-Y. Chiang, J. A. Caminero, D. A. Enarson
International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France
LES PATIENTS atteints de tuberculose à germes multi-
résistants (TB-MDR) ne constituent pas un groupe
homogène. Certains d’entre eux n’ont jamais béné-
 cié d’un traitement antituberculeux, certains ont été
traités par des médicaments antituberculeux de pre-
mière ligne et d’autres par des médicaments de se-
conde l igne.1,2 La durée du traitement de la TB-MDR
varie considérablement chez les patients déclarés.
Burgos et coll. ont signalé une durée médiane avant
la négativation des cultures de crachats de 14,6 se-
maines, mais avec une durée maximale de 3,4 années.3
Geerligs et al. ont signalé une moyenne de 20 mois,
avec une durée maximale de 4,5 années.4 Le résultat
déclaré du traitement pour la TB-MDR varie lui aussi
largement,3–13 allant de 97% à San Francisco3 à moins
de 40% en France.5
Les méthodes utilisées pour analyser le résultat du
traitement de la TB-MDR n’ont été standardisées
que récemment. Les dé nitions du résultat du traite-
ment de la TB-MDR proposées par Laserson et al.2
ont été adoptées dans les directives de l’Organisa-
tion Mondiale de la Santé (OMS) pour la prise en
charge de la TB à germes résistants au sein des pro-
grammes.1 Ceci a constitué une étape importante
pour permettre des comparaisons internationales des
résultats du traitement de la TB-MDR. La dé nition
de « l’échec » dans ces directives est la suivante : le
traitement doit être considéré comme un échec si deux
ou plus des cinq cultures enregistrées au cours des
12 derniers mois sont positives ou si n’importe la-
quelle des trois dernières cultures est positive. Le traite-
ment sera également considéré comme un échec si
l’on a pris la décision clinique d’arrêter le traitement
précocement en raison d’une mauvaise réponse ou
d’effets indésirables.1,2
La dé nition de « l’échec » ne peut pas être utili-
sée de manière prospective pour conduire la prise en
charge de la TB-MDR, car elle n’indique pas à quel
mois du traitement l’échec doit être déclaré lorsque la
bacilloscopie des crachats du patient reste positive.
[Traduction de l’article : « Reporting on multidrug-resistant tuberculosis: a proposed de nition for the treatment outcome
‘failed’ » Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (5): 548–550]
Les patients classés comme « échecs » pourraient
encore être substantiellement différents dans divers
contextes. Dans un contexte, les patients peuvent être
déclarés comme « échecs » s’ils sont toujours positifs
à l’examen des crachats après 12 mois de traitement
médical, alors que dans un autre contexte, le régime
de traitement peut avoir été modi é, une résection
chirurgicale exécutée et le traitement prolongé jusqu’à
3 années ou davantage avant d’exclure  nalement la
possibilité de déclarer le patient comme « guéri ».
La dé nition d’échec ou de guérison ne prend pas
spéci quement en compte les modi cations du ré-
gime de traitement. Les modi cations des régimes de
traitement sont habituelles dans les contextes qui ap-
pliquent une stratégie de traitement standardisé suivi
d’un traitement individualisé ou celle d’un traitement
empirique suivi par un traitement individualisé dès
que les résultats des tests de sensibilité aux médica-
ments (DST) sont disponibles.1 Il faut habituellement
moins de 3 mois pour obtenir les résultats des DST et
le traitement est modi é pour augmenter les chances
d’arriver à un résultat favorable.
Toutefois, les cliniciens peuvent également modi-
 er le régime de traitement en raison de la persistance
d’une positivité des crachats.14 Dans les directives de
l’OMS, il est recommandé que « les patients qui ne
montrent aucun signe d’amélioration après 4 mois de
traitement de la TB-MDR risquent un échec du traite-
ment »,1 ainsi que « le régime de traitement devrait
être revu en en tenant compte des antécédents médi-
caux, des contacts et de tous les résultats des tests de
sensibilité aux médicaments. Si le régime est considéré
comme inadéquat, il faut en élaborer un nouveau ».1
Cette recommandation encourage les cliniciens à mo-
di er les régimes et à prolonger les traitements chez
les patients qui n’y répondent pas.
Il est important de prendre des mesures lorsqu’un
régime n’est plus ef cient, parce que l’application pro-
longée d’un régime inef cient dans le traitement de la
TB-MDR est susceptible d’entraîner une extension de
Auteur pour correspondance : Chiang Chen-Yuan, No. 26-2, Lane 46, Kuang-Fu South Rd, Taipei, Taiwan 105. Tel :
([phone]. Fax : [phone]. e-mail : [email protected]

2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
la résistance aux médicaments et un échec du traite-
ment. Il est essentiel d’introduire le concept d’échec
du régime lorsque le régime utilisé n’est plus adéquat.
Une modi cation du régime de traitement liée à la
persistance d’une expectoration positive qui n’incor-
porerait pas le concept d’échec du régime peut rendre
non comparables les résultats signalés dans des con-
textes différents. Un article récent est un bon exemple
de ce problème: il signale que la proportion de pa-
tients à germes ultrarésistants (TB-XDR) qui ont été
traités avec succès n’est pas différente de celle ob-
servée chez les patients atteints de TB-MDR (60,4%
vs. 66,3%, P = 0,36).13 Les DST ont été exécutés
chez les patients où la négativation des cultures de
crachats n’était pas survenue après 4 mois de traite-
ment et lorsque c’était possible, on a renforcé le ré-
gime (renforcement dé ni comme étant l’addition ou
la substitution de deux agents susceptibles d’être ef -
cients). Cette pratique a été répétée en fonction des
nécessités.13 Le régime initial avait nettement échoué
à négativer les crachats chaque fois que le régime
avait été renforcé.
Nous présentons ici trois cas de patients atteints
de TB-MDR à frottis et à culture positifs pour illus-
trer la façon dont les patients ayant reçu des cures de
traitement substantiellement différentes auraient tous
été classés comme « guéris ».
Le cas 1 a été traité au moyen d’un régime standar-
disé de la TB-MDR comportant l’éthambutol, (EMB),
l’o oxacine (OXF), la kanamycine (KM), l’éthion-
amide (ETH) et la cyclosérine (CS) ; la négativation
de ses crachats est survenue au deuxième mois de
traitement. Le patient a poursuivi son traitement et a
été déclaré guéri. La durée totale du traitement a été
de 20 mois.
Le cas 2 a été traité au moyen d’un régime indivi-
dualisé de la TB-MDR comportant l’EMB, la cipro-
 oxacine (CFX), l’amikacine (AMK), l’ETH et le py-
razinamide (PZA). On a observé une négativation des
frottis de crachats au 6ème mois du traitement alors
que la culture est restée positive jusqu’au 12ème mois
du traitement. Le régime a été renforcé par l’addition
d’acide para-aminosalicylique (PAS) et de CS et par le
remplacement de la CFX par la moxi oxacine (MXF).
La négativation des cultures de crachats a été obte-
nue 3 mois après la modi cation du régime. Le traite-
ment a été poursuivi pendant 18 mois après la négati-
vation des cultures et le patient a été déclaré guéri. La
durée totale du traitement a été de 33 mois.
Le cas 3 a été traité par un régime individualise
consistant en EMB, OFX, KM, ETH et PAS. La
culture des crachats a été négative au 6ème mois du
traitement, mais est redevenue positive au 14ème mois.
Le régime a été renforcé par la capréomycine, la CS
et le PZA. Au 20ème mois, la culture des crachats est
restée positive. Le régime a été renforcé davantage
par l’addition de clofazimine et par le remplacement
de l’OXF par la MXF. On a pratiqué une chirurgie
de résection pour enlever des cavités. La négativation
des crachats a été observée après le traitement chirur-
gical. Le traitement a été poursuivi pendant 18 mois
après la négativation des crachats et le patient a été
déclaré guéri. La durée totale du traitement a été de
38 mois.
Si les régimes de traitement n’avaient pas été modi-
 és et si la chirurgie d’exérèse n’avait pas été pra tiquée,
le résultat des cas 2 et 3 auraient été un « échec ». Il
est raisonnable de classi er ces deux cas comme des
échecs du régime initial de traitement de la TB-MDR.
Toutefois, bien que le régime ait échoué, la possibilité
d’obtenir un résultat  nal favorable persiste. Aussi
bien le cas 2 que le cas 3 pourraient pour cette raison
être réenregistrés comme des cas de TB-MDR traités
antérieurement avec des médicaments de deuxième
l igne (dans une cohorte différente) et traités avec
un régime de TB-MDR nouvellement élaboré. C’est
exacte ment le principe appliqué dans la prise en
charge des nouveaux cas de TB : ceux dont les frottis
de crachat restent positifs au 5ème mois du traite-
ment sont enregistrés comme « échecs », réenregistrés
comme cas de retraitement et traités au moyen d’un
régime différent.15 Si cette dé nition des échecs n’exi-
stait pas, les patients dont la bacilloscopie des frottis
de crachats reste positive au 5ème mois n’auraient pas
été déclarés comme « échecs » et enregistrés comme
cas de retraitement. On les aurait simplement placés
sous un régime de retraitement qui aurait été pour-
suivi pendant une période prolongée (la durée du ré-
gime de retraitement), et leur résultat n’aurait été
enregistré qu’en fonction du résultat  nal du re-
traitement. C’est ce qui se produit maintenant avec
la classi cation actuelle appliquée au traitement de la
TB-MDR.
Nous voudrions argumenter en faveur du principe
d’analyse de cohorte et proposer que lorsque des mo-
di cations sont appliquées au régime de traitement
de la TB-MDR en raison de l’échec de la négativation
des crachats, les patients soient classés comme échecs
et réenregistrés comme « TB-MDR traitée antérieure-
ment par des médicaments de deuxième ligne » ; ils
pourraient être ultérieurement subdivisés en rechute,
traitement après abandon et traitement après échec
des médicaments antituberculeux de deuxième ligne.
« L’échec » pourrait être dé ni comme une positivité
des crachats après x mois de traitement.
Le Tableau expose différentes situations cliniques
pour la prise en considération de l’échec du régime au
mois x. Dans les contextes ayant la possibilité de pra-
tiquer des cultures de crachats, le résultat des cultures
est disponible après 1 à 2 mois. Pour cette raison, à
n’importe quel moment, les symptômes cliniques, les
résultats des frottis de crachats et les résultats de la
culture pratiqués 1 à 2 mois auparavant sont dispon-
ibles pour une prise de décision. La Situation 1 est la
situation clinique la plus favorable. La culture posi-
tive de la Situation 2 pourrait être due à l’existence de

Défi nition de l’échec du traitement TB-MDR 3
mycobactéries non tuberculeuses et s’il n’en est pas
ainsi, pourrait exiger d’attendre le résultat de la cul-
ture suivante si ce résultat est obtenu au cours des
quelques premiers mois de traitement. La positivité
des frottis de crachats dans la Situation 3 pourrait
être due à des bacilles morts. La Situation 4 implique
une amélioration clinique avec persistance d’une
culture positive, ce qui est probablement rare, mais
pourrait être dû à des lésions cavitaires localisées.
La Situation 5 implique une négativation des cra-
chats sans amélioration clinique, ce qui exige l’in-
vestigation des causes de persistance des symptômes
comme, par exemple, une limitation du débit aérien.
La Situation 6 peut comporter la persistance d’une
culture positive qui exige une modi cation du régime,
particulièrement dans les contextes où l’examen mi-
croscopique des frottis est de qualité médiocre. La né-
gativité de la culture dans la Situation 7 pourrait être
due à la qualité médiocre du crachat ou à un excès de
décontamination au cours du processus de culture du
crachat. La Situation 8 est clairement un échec du ré-
gime. Le cliché thoracique peut jouer un rôle dans la
prise de décision lorsqu’il est disponible et lorsque les
agents de santé sont quali és pour l’interpréter. Si
les données provenant du terrain révèlent une forte
cohérence entre les symptômes et le statut de l’expec-
toration, et si les résultats discordants du frottis et de
la culture sont négligeables (frottis positif/culture né-
gative ou frottis négatif/culture positive) le frottis à
lui seul peut être utilisé pour la prise en charge cli-
nique, particulièrement dans les contextes à res-
sources limitées.
La valeur de x dépend des régimes utilisés, des types
de test de sensibilité et de l’utilisation antérieure de
médicaments de deuxième ligne et devrait être dé ni
en utilisant les informations provenant du terrain. La
valeur de x est susceptible d’être de 8 à 12 mois dans
les contextes où l’on n’utilise pas les  uoroquino lones
ou lorsque les bacilles sont complètement résistants
aux  uoroquinolones et, au contraire, elle pourrait
être de 6 à 10 mois si les  uroquinolones comme la
lévo oxacine ou la moxi oxacine sont indiquées et
utilisées.6–8,16–18
L’évolution des frottis et des cultures de crachats
(d’un degré élevé à un degré faible de positivité) con-
stitue également des indicateurs utiles dans la dé ni-
tion de l’échec du régime. Des travaux signalant les
résultats des crachats pourraient être utiles à la dé -
nition de la valeur de x. Chiang et coll. ont donné ces
résultats dans une étude avec suivi de 6 ans d’une
cohorte de patients TB-MDR traités entre 1992 et
1996.7 On a utilisé des médicaments de deuxième
l igne sans les  uoroquinolones pendant la période
initiale et les  uoroquinolones ont été introduites ul-
térieurement. Parmi les 139 patients atteints de TB-
MDR qui ont été guéris, la négativation des cultures
de crachats est survenue entre 3 et 6 mois respective-
ment chez 115 (82,7%) sans et chez 126 (90,6%)
avec  uoroquinolones. Parmi les 29 échecs du traite-
ment, 26 (90,0%) sont restés positifs en permanence
jusqu’à 12 mois. Suarez et Coll. ont signalé les résul-
tats du traitement de patients atteint de TB chronique
(87% de ceux qui ont béné cié d’un test de sensibilité
souffraient d’une TB-MDR) traités au moyen d’un
régime quotidien standardisé et directement observé
de 18 mois comportant KM, CFX, ETH, PZA et
EMB.8 Sur l’ensemble des patients, 20% ont gardé
une bacilloscopie positive des frottis et 29% une
culture positive au 12ème mois du traitement ; parmi
ceux qui ont été classés comme guéris, 2% avaient
une bacilloscopie des frottis positive et 7% une cul-
ture positive au 12ème mois. Van Deun et coll. ont si-
gnalé les résultats d’un régime standardisé de 21 mois
comportant KM, CFZ, OXF, prothionamide, iso-
niazide, EMB et PZA.7 Sur les 58 patients TB-MDR
traités, 81% ont eu un frottis négatif et 88% une
culture négative après 3 mois de traitement.
Avant que ce problème ne soit résolu, une ap-
proche appropriée consisterait à déclarer le résultat
du traitement de la TB-MDR en utilisant des sous-
groupes pour permettre des comparaisons internatio-
nales valables : 1) guérison/échec avec modi cation
du régime, 2) guérison/échec avec traitement chirurgi-
cal, et 3) guérison/échec avec modi cation du régime
et traitement chirurgical.
En conclusion, la dé nition actuelle des « échecs »
utilisée pour déclarer le résultat du traitement de la
TB-MDR ne garantit pas que les résultats signalés
en provenance de contextes différents soient compa-
rables. Le concept d’échec du régime doit être intro-
duit dans la prise en charge de la TB-MDR. Les pa-
tients TB-MDR chez qui une modi cation de régime
s’impose pour persistance d’une expectoration posi-
tive, ou parce que la négativation initiale est suivie
d’une repositivation à un moment ultérieur, doivent
être classés comme « échecs ». « L’échec » pourrait
être dé ni comme une culture positive des crachats
après x mois de traitement, et cette méthode de clas-
si cation pourrait être utilisée pour orienter la prise
en charge clinique des patients atteint de TB-MDR.
Tableau Combinaison possible des symptômes cliniques,
du résultat des frottis et du résultat de la culture réalisée 1 à
2 mois plus tôt à n’importe quel moment lorsque la possibilité
d’un échec du traitement est prise en considération
Symptômes
cliniques Frottis
Culture réalisée
1 à 2 mois
plus tôt Echec du régime
1
2
3
4
5
6
7
8
Amélioration
Amélioration
Amélioration
Amélioration
Pas d’amélioration
Pas d’amélioration
Pas d’amélioration
Pas d’amélioration
Négatif
Négatif
Positif
Positif
Négatif
Négatif
Positif
Positif
Négative
Positive
Négative
Positive
Négative
Positive
Négative
Positive
Non
Possible
Non
Possible
Non
Possible
Possible
Oui

4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
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