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REVUE DE PRESSE
coordonné par
le Pr B. Combe
Une révolution thérapeutique
dans la maladie de Still
L’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJI), ou maladie de Still, dont le mauvais
pronostic est bien connu, a bénéficié de remarquables progrès thérapeutiques au cours de
ces 2 dernières années, et ceci grâce notamment à la meilleure connaissance de sa physiopathologie et au décryptage des rôles importants de l’interleukine (IL) 6 et 1 (1). Jusqu’à
présent, les possibilités thérapeutiques étaient bien maigres et centrées essentiellement
sur les glucocorticoïdes, en particulier dans les formes très systémiques de la maladie. Le
tocilizumab a obtenu en 2011 une autorisation de mise sur le marché européenne dans le
traitement de l’AJI (2). En parallèle, plusieurs études thérapeutiques ont démontré l’efficacité
des anti-IL-1, et notamment celle de l’anakinra (3). Deux articles ont été publiés dans le
New England Journal of Medicine de décembre 2012 et ont présenté les résultats d’études
randomisées évaluant l’efficacité du canakinumab et du tocilizumab dans l’AJI.
Le canakinumab
Le canakinumab est un anticorps monoclonal anti-IL-1β complètement humanisé qui se
lie sélectivement sur l’IL-1β et inactive sa voie de signalisation (4). Une récente étude de
Critères adaptés AJI 30
Critères adaptés AJI 50
Critères adaptés AJI 70
Critères adaptés AJI 90
Critères adaptés AJI 100
Maladie inactive
Première étude
J15
Patients (%)
80
67
60
0
Patients (n)
80
61
42
40
20
J29
100
Objectif primaire
84
33 33
Objectif primaire
10 5
2 0 0 0
Canakinumab
Placebo
362926181414 4 2 1 0 0 0 Patients (%)
100
81 79
67
60
47
40
33 30
20
0
10
5
2 2 2 0
Canakinumab
Placebo
353429201413 4 2 1 1 1 0
Seconde étude
Fin de la phase d’extension en ouvert
Fin de la phase d’étude de la rechute
100
60
40
77 73
80
65
51
34 31
20
0
Patients (n)
Patients (%)
Patients (%)
80
100
60
40
86 84 82
78 78
76
64 62
62
56
42
34
20
Canakinumab
135 128113 90 60 55
Figure 1. Efficacité du canakinumab dans l’AJI.
6 | La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013
0
Canakinumab
Placebo
434241 38 3231 3939 312821 17
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phase II (5) a permis de démontrer l’efficacité d’une dose mensuelle de 4 ­mg/­kg administrée
en injection sous-cutanée. Deux études de phase III, en partie en aveugle et contre placebo,
bien que de schéma un peu complexe, ont permis de confirmer l’efficacité du canakinumab
dans le traitement de l’AJI.
➤➤ Dans la première étude, l’objectif était d’évaluer, au 29e jour, l’efficacité d’une dose
de canakinumab comparativement à un placebo. Les patients ayant une AJI considérée
comme active avec de la fièvre, au moins 2 articulations atteintes, un taux de protéine C
réactive supérieur à 30 ­mg/­l, mais une dose de corticoïde inférieure à 1 ­mg/­kg/­j, ont été
randomisés en double aveugle pour recevoir une dose unique de placebo ou de canakinumab. L’objectif primaire était une amélioration du critère ACR pédiatrique 30, soit
une amélioration d’au moins 30 % de 3 des 6 critères d’évaluation des AJI et l’absence
d’aggravation supérieure à 30 % de plus de 1 de ces critères ainsi que la résolution de la
fièvre. Les patients répondeurs étaient alors inclus dans la seconde étude dès le 29e jour.
Par ailleurs, les patients considérés comme non répondeurs après 3 jours et qui avaient
reçu le placebo (aveugle levé à la discrétion de l’investigateur) étaient également inclus
dans la seconde étude.
Quarante-trois patients ont été traités par canakinumab et 41 par placebo. La médiane de
l’âge était de 8 ans (extrêmes : 4-13) dans le groupe canakinumab et de 9 ans (extrêmes :
6-14) dans le groupe placebo. Plus de la moitié des patients avaient déjà bénéficié d’une
biothérapie, et environ 70 % étaient sous corticoïde. Au 15e jour, 84 % des enfants sous
canakinumab avaient une réponse ACR pédiatrique 30, contre 10 % dans le groupe placebo
(p < 0,001) [figure 1].
➤➤ Dans la seconde étude, les patients ont d’abord été traités en ouvert par le canakinumab
en injection toutes les 4 semaines pendant 12 à 32 semaines, ceci afin d’évaluer la diminution de la corticothérapie grâce au canakinumab, avec pour objectif une diminution de
25 %. La dose de corticoïde des patients répondeurs selon les critères ACR pédiatrique 50
et qui étaient sous corticoïde à l’inclusion était alors diminuée. Ces patients, considérés
comme répondeurs après 32 semaines de traitement en ouvert par canakinumab, ont été
randomisés pour recevoir soit le placebo, soit le canakinumab, en aveugle. L’objectif de
cette seconde phase était de comparer le délai avant la rechute dans chaque groupe. Les
autres patients, considérés comme insuffisamment répondeurs, sont entrés directement
dans un suivi d’extension en ouvert.
Dans la phase ouverte de la seconde étude, 177 enfants ont été traités par canakinumab.
Cent d’entre eux ont participé à la seconde partie randomisée. À la fin de la première phase
en ouvert, 128 patients sur 175 (73 %) étaient répondeurs selon les critères ACR 50, 55
(31 %) étaient en rémission et 100 (56 %) ont eu une diminution de leur dose de corticoïde
et ont été inclus dans la seconde phase (figure 1). Au cours de cette dernière, la rechute
est survenue dans un délai de 236 jours dans le groupe placebo et n’était pas calculable
dans le groupe canakinumab, où moins de 50 % des patients ont présenté une rechute,
62 % des patients ayant toujours une maladie inactive.
Cent vingt-huit patients sur 177 étaient sous corticoïde à l’entrée dans la seconde étude,
dont la dose a pu être réduite pour 57 d’entre eux (45 %), la dose moyenne passant de
0,34 à 0,05 ­mg/­kg/­j. Trente-trois pour cent des patients ont été complètement sevrés en
corticoïdes.
Concernant la tolérance, aucun patient n’a arrêté l’étude pour cause d’effet indésirable.
Au cours de la première étude, il n’y a pas eu plus de syndromes d’activation macrophagique
dans le groupe canakinumab que dans le groupe placebo. Dans la phase ouverte, 7 enfants
ont présenté des infections sévères. Des anticorps anti-canakinumab ont été retrouvés
chez 4 patients. Aucun n’était neutralisant. À noter, de rares cas de thrombopénie et de
neutropénie sous canakinumab. Enfin, 2 patients sont décédés de syndrome d’activation
macrophagique au cours de l’étude : une jeune fille traitée par placebo (6 injections) après
avoir reçu 8 injections de canakinumab et un jeune garçon de 13 ans sous canakinumab.
Commentaire
Le canakinumab démontre ainsi son efficacité dans
l’AJI. La tolérance est difficile à évaluer dans ce
travail où les patients de la première étude ont
été en partie inclus dans la seconde. Il s’agit en
tout cas d’une nouvelle preuve de l’efficacité des
anti-IL-1 et d’une nouvelle option thérapeutique
dans une maladie particulièrement sévère.
Références bibliographiques
1. De Benedetti F, Alonzi T, Moretta A et al. Interleukin
6 causes growth impairment in transgenic mice through a
decrease in insulin-like growth factor-I. A model for stunted
growth in children with chronic inflammation. J Clin Invest
1997;99:643-50.
2. De Benedetti F, Brunner IH, Ruperto N et al. Randomized
trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis.
N Engl J Med 2012;367:2385-95.
3. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R et al. A multicentre
randomised, double blind, placebo controlled trail with the
interleukine 1 receptor antagonist anakinra in patients with
systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis
2011;70:747-54.
4. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P et al. Two randomized
trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis.
N Engl J Med 2012;367:2396-406.
5. Ruperto N, Quartier P, Wulfraat N et al. A phase II, multicenter, open label study evaluating dosing and preliminary
safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile
idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis
Rheum 2012;64:557-667.
La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013 | 7
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le Pr B. Combe
Le tocilizumab dans la maladie de Still de l’enfant
Dans l’AJI, l’implication de l’IL-6 est très importante. Son taux est élevé dans le sérum et
le tissu synovial des patients, qu’ils soient enfants ou adultes, et on connaît son rôle dans
diverses manifestations cliniques et biologiques telles que la fièvre, l’importance du syndrome
inflammatoire ou le retard de croissance (6). Le tocilizumab est un anticorps monoclonal
humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL-6. Il bloque l’action du récepteur membranaire
et du récepteur soluble.
Dans une étude précédente, il avait déjà montré son efficacité à la dose de 8 ­mg/­kg
administrée toutes les 2 semaines dans le contrôle des manifestations cliniques de
l’AJI (7).
Une nouvelle étude internationale, multicentrique de phase III randomisée, contrôlée
contre placebo, confirme l’efficacité clinique et biologique du tocilizumab (8). La première
partie de cette étude d’une durée de 1 an était randomisée 2:1 et la seconde partie
était en ouvert. Sont présentés ici les résultats après 1 an de suivi (figure 2). Le tocilizumab était administré en intraveineuse toutes les 2 semaines, à la dose de 12 ­mg/­kg
si l’enfant pesait moins de 30 kg et de 8 ­mg/­kg sinon. Les patients répondeurs à la fin
de l’étude randomisée pouvaient être inclus dans l’étude ouverte de suivi, qui durera
5 ans. Les critères d’inclusion étaient : un âge compris entre 2 et 17 ans, une maladie
évoluant depuis au moins 6 mois, au moins 5 articulations actives ou au moins 2 articulations actives et de la fièvre, une réponse insuffisante aux AINS ou aux corticoïdes.
Patients évalués
n = 126
Patients inclus
n = 112
Phase en double aveugle,
de l’inclusion à S12
Placebo
n = 37
17 patients (46 %)
ont terminé l’étude
Tocilizumab
n = 75
20 patients (54 %)
n’ont pas terminé l’étude
72 patients (96 %)
ont terminé l’étude
1 patient (1 %)
n’a pas terminé l’étude
2 patients (3 %)
sont sortis d’étude
Fièvre
10 (27 %)
EA
1 (1 %)
AJI ACR 30
Poussée, 9 (24 %)
Refus de
traitement
1 (1 %)
Phase d’extension
en ouvert
Autre cause
1 (3 %)
Inclus dans la phase d’extension en ouvert
n = 110
EA
5 (5 %)
Sortis d’étude
n = 12 (11 %)
Suivi en cours
n = 98
Figure 2. Répartition des patients au cours de l’étude évaluant l’efficacité du tocilizumab dans l’AJI.
8 | La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013
Décès
1 (1 %)
Réponse insuffisante
4 (4 %)
Autre cause
2 (2 %)
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B
Réponse (%)
100
80
60
40
0
Patients (n)
ACR 30 sans fièvre
ACR 50 sans fièvre
ACR 70 sans fièvre
ACR 90 sans fièvre
20
0
12
24
Semaine
36
0,30
Glucocorticoïde oral
(mg/kg/j)
A
0,20
0,10
0,00
52
112109 103
Patients (n)
0
12
24
Semaine
36
52
112109 108 99
Figure 3. Amélioration clinique après 52 semaines de traitement par tocilizumab.
Au total, 112 patients ont été inclus, 75 ont reçu du tocilizumab. L’objectif primaire
est une amélioration du critère ACR pédiatrique 30, soit une amélioration d’au moins
30 % de 3 des 6 critères d’évaluation des AJI et l’absence d’aggravation supérieure
à 30 % de plus de 1 de ces critères ainsi que la résolution de la fièvre. Vingt patients
non répondeurs à 15 jours dans le groupe placebo et 1 du groupe tocilizumab ont été
inclus dans la phase d’extension. À la semaine 12, 85 % des patients répondaient à
l’objectif principal sous tocilizumab, contre 24 % sous placebo (p < 0,001). Tous les
items du score ACR pédiatrique étaient plus fortement améliorés sous tocilizumab
(figure 3). La réponse selon les critères ACR 90 était de 37 % sous tocilizumab, contre
45 % sous placebo. Les critères biologiques tels que la thrombocytose, l’anémie et
l’hyperferritinémie se sont également améliorés spectaculairement sous traitement.
Cent dix patients ont été inclus dans la phase d’extension en ouvert (figure 2) : 73 patients
du groupe tocilizumab initial et 37 du groupe placebo ; 98 ont été suivis jusqu’à 1 an.
À la semaine 52, 59 % des patients présentaient une réponse selon les critères ACR 90
et une absence de pics fébriles. Le nombre d’articulations gonflées a diminué au cours du
traitement : au bout de 1 an, 48 % des patients n’avaient plus d’articulations gonflées,
et, finalement, 28 % des patients avaient une maladie cliniquement inactive.
La tolérance a été évaluée au cours de la phase contrôlée et de la phase en extension.
Les patients du groupe tocilizumab ont présenté plus d’effets indésirables que ceux du
groupe placebo dans la phase contrôlée (66 patients contre 18), avec plus d’infections
(41 patients contre 11). Le taux d’infections était de 3,4 par patient-année dans le groupe
tocilizumab, de 2,9 par patient-année dans le groupe placebo et de 3 par patient-année
dans la phase d’extension. Trois syndromes d’activation macrophagique sont survenus,
tous résolutifs, et il y a eu 3 décès sous tocilizumab (1 pneumothorax, 1 accident de la voie
publique et 1 septicémie streptococcique). Trois décès (1 probable embolie pulmonaire,
1 hypertension pulmonaire et 1 syndrome d’activation macrophagique) sont également
survenus chez des patients sortis de l’étude pour manque d’efficacité du traitement. Sur
le plan biologique, des neutropénies et une modification du bilan hépatique et du bilan
lipidique sont survenues dans des proportions attendues. Seuls 2 patients ont développé
des anticorps anti-tocilizumab.
Ainsi, le tocilizumab est efficace dans l’AJI, permettant fréquemment le sevrage des
corticoïdes chez des enfants souffrant de maladies sévères évoluant depuis plus de
6 mois. Il n’y a pas eu d’autres événements indésirables que ceux attendus : principalement des infections et des neutropénies, à surveiller dans cette population parti­
culièrement exposée.
V. Devauchelle-Pensec (Brest)
Commentaire
Il y a donc incontestablement de nouvelles options
thérapeutiques dans l’AJI de l’enfant et de l’adulte
jeune. L’objectif primaire de ces 2 études randomisées a été atteint : 80 % des patients ont bénéficié
d’une amélioration rapide grâce au traitement et
de diminutions importantes de la corticothérapie.
Seule la tolérance est difficile à évaluer dans une
maladie où le pronostic est parfois très sévère. On
reste donc dans l’attente, pour ces 2 molécules, de
résultats de tolérance à long terme.
Les données de ces études ne peuvent qu’influer
sur la prise en charge des adultes, en attendant
des études appropriées.
Références bibliographiques
6. Sandborg C, Mellins ED. A new era in the treatment of
systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;
367:2439-440.
7. Yokoto S, Imagawa T, Mori M et al. Efficacy and safety of
tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idio­pathic
arthritis: a randomised, double blind, placebo-controlled,
withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998-1006.
8. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N et al.; PRINTO;
PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile
idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2385-95.
La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013 | 9
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Décroissance thérapeutique dans la polyarthrite
rhumatoïde : l’étude PRESERVE
L’histoire naturelle de la polyarthrite rhumatoïde (PR) conduit à une destruction articulaire sévère ainsi qu’à une augmentation de la mortalité par rapport à la population
générale. Les progrès dans la prise en charge ont commencé au début des années 1980
avec l’utilisation précoce du méthotrexate (MTX). Par la suite, le traitement de fond a
été révolutionné avec l’arrivée des premières biothérapies bloquant le TNFα en 2000.
Actuellement, les nouveaux critères internationaux ACR/EULAR de diagnostic de la PR (1)
permettent une prise en charge précoce et agressive des patients ayant une PR débutante. Cette stratégie thérapeutique intensive, qui consiste à incrémenter rapidement
le MTX jusqu’à 25 mg puis à l’associer à une biothérapie, a permis d’obtenir chez bon
nombre de patients une rémission clinique et le retour à une vie normale. S’agissant des
PR débutantes en rémission, des essais cliniques sont en cours pour évaluer la possibilité
d’arrêter le traitement de fond associant MTX et biothérapie. Les premiers résultats
sont encourageants. Il semble en effet exister, dans la phase précoce de la maladie, une
fenêtre thérapeutique au cours de laquelle un traitement intensif permettrait de bloquer
le développement de la PR. En revanche, pour les patients chez qui la PR est installée,
la possibilité d’interrompre le traitement de fond en cas de rémission prolongée n’est
pas claire.
L’objectif de l’étude PRESERVE est de déterminer s’il est possible de diminuer, voire d’interrompre la biothérapie des patients ayant une PR installée en rémission.
Méthode. L’étude PRESERVE (2) est une étude multicentrique internationale qui a
inclus des patients adultes présentant une PR restant modérément active (DAS28 entre
3,2 et 5,1) malgré un traitement bien conduit par MTX seul à dose stable depuis au
moins 8 semaines. L’étude a comporté une première phase ouverte de 9 mois durant
laquelle tous les patients recevaient, en plus du MTX chaque semaine, un traitement
par étanercept (ETN) [50 mg/­sem.]. À l’issue de cette première phase, seuls les patients
ayant atteint un niveau de faible activité prolongée (DAS28 ≤ 3,2) ont été randomisés
en 3 groupes :
➤➤ maintien de l’association ETN 50 mg/sem. et MTX à l’identique pour l’année à venir ;
➤➤ réduction de la dose d’étanercept à 25 mg/sem. toujours en association avec le MTX ;
➤➤ arrêt de l’ETN et poursuite du MTX seul.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients qui restaient en rémission
ou en activité faible 1 an après la randomisation.
Résultats. Huit cent trente-quatre patients ont été inclus pour la première partie de
l’étude. Il s’agissait essentiellement de femmes (83 %), d’origine caucasienne (74 %), âgées
en moyenne de 48 ans, et séropositives (72 % de facteur rhumatoïde et 77 % d’ACPA),
dont la maladie évoluait en moyenne depuis 7 ans. Plus de la moitié était également sous
corticoïdes (59 %). À l’issue de la phase ouverte, 604 patients (72 %) étaient répondeurs
et ont pu être randomisés en 3 groupes. Dans le groupe arrêt de l’ETN, seuls 43 % des
patients sont restés en faible activité (DAS28 ≤ 3,2). Ce taux de maintien était significativement inférieur (p < 0,0001) à celui des groupes ayant reçu une dose réduite (79 %) ou
une dose stable (83 %) d’ETN. Ce résultat clinique s’accompagne également d’un écart
significatif sur les tests de qualité de vie et sur la vitesse de progression des érosions articulaires. Sous réserve de la puissance statistique de l’étude, il n’a pas été mis en évidence
de différence significative entre les groupes 50 mg et 25 mg d’ETN. La compliance des
patients tout au long de l’étude était bonne (> 98 %). L’analyse du profil de tolérance
n’a rien montré de nouveau.
C.B. Confavreux (Lyon)
10 | La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013
Commentaire
Cette étude montre que l’arrêt brutal de l’ETN
chez les patients porteurs d’une PR installée
et bons répondeurs à l’association MTX-ETN
s’accom­pagne d’une rechute rapide de la maladie
dans près de 60 % des cas. Le suivi n’est pas suffisamment long pour savoir si la rémission est
définitive chez les patients sous MTX seul. Le
suivi ouvert de ces patients pourrait être riche
d’enseignements.
L’étude PRESERVE pose la question de la stratégie
optimale de décroissance thérapeutique. Par
rapport aux autres études en cours, l’arrêt brutal
de la biothérapie présente sans doute un plus
grand risque de rechute qu’un arrêt progressif,
comme le suggère le fait que le groupe recevant
la dose réduite a obtenu les mêmes résultats que
le groupe de référence.
Pour notre pratique quotidienne, l’étude ­PRESERVE
constitue une première étape et est tout à fait
encourageante, car elle montre qu’une phase
d’­attaque de 9 mois suivie d’un entretien à demidose pour l’ETN est aussi efficace que la poursuite
du traitement à pleine dose. Ce résultat représente
un enjeu socio-économique considérable avec une
réduction de 50 % du coût du traitement à long
terme.
Références bibliographiques
1. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative
initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569-81.
2. Smolen J, Nash P, Durez P et al. Maintenance, reduction,
or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept
and methotrexate in patients with moderate rheumatoid
arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet
2013;381(9870):918-29.
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Arthrose de la hanche et risque fracturaire
L’association entre arthrose et ostéoporose est discutée depuis longtemps. M.C. CastanoBetancourt et al. (1) ont étudié les paramètres géométriques à la hanche, la densité minérale
osseuse (DMO) et le risque fracturaire de 5 006 participants (hommes et femmes âgés de
plus de 55 ans) de la cohorte prospective de l’étude de Rotterdam pour lesquels les données
radiographiques et densitométriques étaient disponibles.
Les auteurs ont séparé les participants en 4 groupes :
➤➤ pas d’arthrose de la hanche ;
➤➤ arthrose de la hanche avec ostéophytes et pincement articulaire (arthrose normo­trophique) ;
➤➤ arthrose de la hanche avec ostéophytes sans pincement articulaire (arthrose hyper­trophique) ;
➤➤ arthrose de la hanche avec pincement articulaire sans ostéophyte (arthrose atrophique).
Comparés aux sujets sans arthrose, les participants souffrant d’arthrose normotrophique
et hypertrophique avaient une DMO au col fémoral et au rachis lombaire significativement
plus élevée, des cols fémoraux significativement plus larges (+4,1 % et +2,5 %, respectivement) et un module de section au col significativement plus élevé (+12,5 % et +5,0 %,
respectivement), leur conférant une résistance osseuse plus importante. Les participants
atteints d’arthrose atrophique avaient une DMO identique à celle des sujets sans arthrose
et significativement plus basse que celle des groupes normotrophique et hypertrophique.
Pendant la période de suivi, 1 071 participants ont eu une fracture ostéoporotique. Les
sujets avec arthrose atrophique avaient une augmentation significative du risque fracturaire
comparativement aux sujets sans arthrose et aux sujets avec arthrose normotrophique et
hypertrophique (HR = 1,48 ; IC95 : 1,11-1,98, après ajustement sur la DMO au col, l’âge,
le poids et la taille). Le risque fracturaire des participants avec arthrose normotrophique et
hypertrophique ne différait pas significativement de celui des sujets sans arthrose.
B. Bouvard (Angers)
Efficacité et tolérance du mavrilimumab
dans la polyarthrite rhumatoïde
Le Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) est une cytokine pluri­
potente, qui module la différenciation et l’activation des cellules myéloïdes, parmi lesquelles
les neutrophiles et les macrophages jouent un rôle important dans l’inflammation et les
lésions structurales de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Après l’apprêtement, ou “priming”,
par le GM-CSF, les polynucléaires neutrophiles sont dans un état préactivé, qui permet
d’augmenter considérablement leur capacité de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires,
leur expression du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II et la production de formes réactives de l’oxygène, ce qui contribue au processus inflammatoire (1). Le
rôle clé du GM-CSF dans la PR, qui a été suggéré dans de nombreuses études, constitue
une base scientifique solide pour le ciblage de cette molécule. Le mavrilimumab est un
anticorps IgG4 ciblant le récepteur du GM-CSF qui a fait la preuve de sa bonne tolérance
et de son efficacité dans un essai de phase I (2), notamment par l’inhibition de la synthèse
de cytokines par la voie SOCS3 (Suppressor Of Cytokine Signalling 3).
Un essai randomisé de phase IIa (3), en double aveugle, contrôlé, a évalué l’efficacité et la
tolérance d’injections sous-cutanées de mavrilimumab (10, 30, 50 ou 100 mg) toutes les
2 semaines pendant 12 semaines chez 239 patients atteints de PR en réponse inadéquate
au méthotrexate (MTX). À la semaine 12, 55,7 % des sujets traités par mavrilimumab
validaient le critère principal (diminution de 1,2 point du DAS28-CRP), contre 34,7 %
(p = 0,003) dans le bras placebo. Le taux de réponse était de 41,0 % dans le groupe 10 mg
et de 66,7 % dans le groupe 100 mg, suggérant que la réponse varie avec la dose. Le taux
de rémission (définie par un DAS 28-CRP < 2,6) à la semaine 12 était de 23,1 % dans le
Commentaire
Même si les résultats densitométriques restent difficiles à interpréter compte tenu des interférences
créées par les ostéophytes, cette étude démontre
l’existence de paramètres géométriques différents
à la hanche en fonction des sous-types d’arthrose
et une augmentation du risque de fracture ostéoporotique chez les sujets avec arthrose de hanche
atrophique. L’arthrose atrophique pourrait être le
témoin local d’une diminution plus générale de la
masse osseuse, d’anomalies de la qualité osseuse et
d’une activité de formation osseuse diminuée (2).
Références bibliographiques
1. Castano-Betancourt MC, Rivadeneira F, Bierma-Zeinstra S
et al. Bone parameters across different types of hip osteoarthritis and its relation to osteoporotic fracture risk. Arthritis
Rheum 2013;65(3):693-700.
2. Schnitzler CM, Mesquita JM, Wane L. Bone histomorphometry of the iliac crest, and spinal fracture prevalence in
atrophic and hypertrophic osteoarthritis of the hip. Osteoporos Int 1992;2:186-94.
Commentaire
Le mavrilimumab à la dose de 100 mg toutes les
2 semaines semble offrir une bonne tolérance et
une efficacité très rapide, compatibles avec son
utilisation chez les patients souffrant de PR en
réponse inadéquate au MTX. En raison du mécanisme d’action très original, inhibant l’activation
des cellules myéloïdes impliquées à la fois dans
la modulation du système immunitaire et dans
les lésions structurales de la maladie, les données
de l’impact du mavrilimumab sur le score radiologique de la PR sont attendues avec impatience.
Cette nouvelle classe thérapeutique offre l’intérêt
d’un délai d’action apparemment bref, d’environ
2 semaines. Cependant, dans cette étude, le
mavrilimumab n’a été administré que pendant
12 semaines, ce qui ne nous permet pas de présager de son efficacité à plus long terme.
Le GM-CSF est essentiel au maintien de la capacité
des macrophages des alvéoles pulmonaires à produire le surfactant alvéolaire. Cependant, l’effet
sur la fonction pulmonaire semble rassurant. Bien
évidemment, d’autres études devront confirmer
l’innocuité du mavrilimumab, tout en essayant de
préciser son rôle dans l’arsenal thérapeutique du
rhumatologue.
La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013 | 11
REVUE DE PRESSE
coordonné par
le Pr B. Combe
groupe 100 mg et de 6,7 % dans le groupe placebo (p = 0,016). De même, à la dose de
100 mg, toutes les catégories de la réponse ACR étaient significativement meilleures que
dans le groupe placebo (ACR 20 : 69,2 contre 40,0 %, p = 0,005 ; ACR 50 : 30,8 contre
12,0 %, p = 0,021 ; ACR 70 : 17,9 contre 4,0 %, p = 0,030). L’évaluation fonctionnelle du
Health Assessment Questionnaire (HAQ) était également significativement meilleure dans
le groupe mavrilimumab 100 mg (− 0,48 contre − 0,25 dans le groupe placebo, p = 0,005).
La réponse clinique survenait généralement très rapidement, dans les 2 semaines.
Un panel de 12 biomarqueurs (CRP, EGF, leptine, IL-6, MMP-1, MMP-3, résistine, SAA, TNFR-I,
VCAM-1, VEGF-A, YKL-40), corrélés au score d’activité de la maladie, était significativement
diminué, de manière dose-dépendante à la semaine 12, ce qui suggère que le mavrilimumab
inhibe les voies biologiques impliquées dans la pathogénie de la PR.
Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère ou modérée. À la semaine 12,
73 patients sous mavrilimumab (45,6 %) et 26 traités par placebo (32,9 %) avaient rapporté
au moins 1 effet indésirable. Parmi eux, on notait principalement une augmentation du
nombre d’infections des voies aériennes supérieures. Quatre événements indésirables graves
sans rapport avec le traitement ont été signalés.
Dans le groupe mavrilimumab 100 mg, aucune réaction d’hypersensibilité immédiate, aucun
changement dans les paramètres pulmonaires ni aucune infection grave ou opportuniste
n’ont été observées.
A. Baillet (Grenoble)
Références bibliographiques
1. Dang PM, Dewas C, Gaudry M et al. Priming of human
neutrophil respiratory burst by granulocyte/macrophage
colony-stimulating factor (GM-CSF) involves partial phosphorylation of p47(phox). J Biol Chem 1999;274:20704-8.
2. Burmester GR, Feist E, Sleeman MA et al. Mavrilimumab, a
human monoclonal antibody targeting GM-CSF receptor-α,
in subjects with rheumatoid arthritis: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase I, first-in-human study. Ann
Rheum Dis 2011;70:1542-9.
3. Burmester GR, Weinblatt ME, McInnes IB et al. Efficacy
and safety of mavrilimumab in subjects with rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2012 Dec 12. [Epub ahead of print]
SIMPONI®, 50 mg. Solution injectable en stylo prérempli. Solution injectable en seringue préremplie. Golimumab. FORME ET COMPOSITION : Solution injectable en stylo prérempli, SmartJect de 0,5 ml contenant 50 mg de golimumab : boîte unitaire. Solution
injectable en seringue préremplie de 0,5 ml contenant 50 mg de golimumab : boîte unitaire. La solution est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Excipients : Sorbitol (E420), L‑histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80, eau pour
préparations injectables. Excipients à effet notoire : Sorbitol (E420) ‑ Chaque stylo/seringue contient 20,5 mg de sorbitol. INDICATIONS THERAPEUTIQUES : Polyarthrite rhumatoïde (PR) : Simponi, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans : ‑ le traitement de
la polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère chez les adultes, lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARD), y compris le MTX, a été inadéquate. ‑ le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère et évolutive chez les adultes non traités
auparavant par le MTX. Il a été démontré que Simponi, en association avec le MTX, ralentit la vitesse de progression de la destruction articulaire, mesurée par radiographie et améliore la fonction physique. Rhumatisme psoriasique (RP) : Simponi, seul ou en association avec le MTX,
est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes, lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été inadéquate. Il a été démontré que Simponi ralentit la vitesse de progression de la destruction articulaire
périphérique, mesurée par radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie et améliore la fonction physique. Spondylarthrite ankylosante (SA) : Simponi est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active sévère
chez les adultes qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : Le traitement par Simponi doit être initié et supervisé par des médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique ou de la spondylarthrite ankylosante. Les patients traités par Simponi devront recevoir la carte de signalement Patient. Posologie : Polyarthrite rhumatoïde : Simponi 50 mg administré une fois par mois, à la même date chaque
mois. Simponi doit être administré de manière concomitante avec le MTX. Rhumatisme psoriasique : Simponi 50 mg administré une fois par mois, à la même date chaque mois. Spondylarthrite ankylosante : Simponi 50 mg administré une fois par mois, à la même date chaque mois.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 à 14 semaines de traitement (après 3 à 4 doses). La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré dans
ce délai. Chez les patients pesant plus de 100 kg qui n’obtiennent pas de réponse clinique satisfaisante après 3 ou 4 doses, une augmentation de la dose de golimumab à 100 mg une fois par mois peut être envisagée, en tenant compte du risque accru de certains effets indésirables
graves survenant avec une dose de 100 mg par rapport à 50 mg. La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré après 3 à 4 doses supplémentaires de 100 mg. En cas d’oubli d’une prise de Simponi,
elle doit être effectuée dès que le patient s’en souvient. Les patients doivent recevoir comme instruction de ne pas injecter une double dose pour compenser la dose oubliée. La dose suivante devra être administrée d’après le principe suivant : • si la dose est administrée avec moins
de 2 semaines de retard, le patient devra s’injecter la dose oubliée et poursuivre le traitement selon le calendrier mensuel initial. • si la dose est administrée avec plus de 2 semaines de retard, le patient devra s’injecter la dose oubliée et un nouveau calendrier mensuel devra être établi
à partir de la date de cette injection. Mode d’administration : Voie sous‑cutanée. Après avoir été formés de manière appropriée à la technique d’injection sous‑cutanée, les patients peuvent s’injecter eux‑mêmes Simponi si leur médecin considère que cela est approprié, avec un
suivi médical si nécessaire. Les patients doivent recevoir comme instruction d’injecter la quantité totale de Simponi selon les instructions complètes d’administration fournies dans la notice. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Tuberculose (TB) active ou autres infections sévères, telles que sepsis, et infections opportunistes. Insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA). MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI* : Affections pour lesquelles Simponi
ne doit pas être instauré : Infections : infection active cliniquement importante, tuberculose active. Affections pour lesquelles Simponi devra être interrompu ou devra faire l’objet d’une surveillance étroite : Infections : tuberculose, extra‑pulmonaire dans la
majorité des cas, (qui doit être recherchée avant tout traitement par golimumab), infection chronique ou antécédents d’infection récurrente, infections bactériennes (notamment sepsis et pneumonie), mycobactériennes, infections fongiques invasives ou opportunistes. Surveillance
maintenue jusqu’à 5 mois après l’arrêt de Simponi. Réactivation d’une hépatite B : infection à VHB à rechercher avant d’initier un traitement par Simponi. Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs. Cancers cutanés : Des examens périodiques de la peau sont recommandés, en
particulier chez les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : légère (de classe I/II de la NYHA). Arrêt du traitement si apparition de nouveaux symptômes ou aggravation de l’insuffisance cardiaque. Atteintes neurologiques :
troubles démyélinisants du système nerveux central (y compris la sclérose en plaques) et périphériques. Le rapport bénéfice/risque d’un traitement anti‑TNF doit être pris en compte avant d’initier un traitement par Simponi. L’arrêt de Simponi devra être envisagé si ces troubles se
manifestent. Réactions auto‑immunes : maladies auto‑immunes (syndrome type lupus). Réactions hématologiques : pancytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie aplasique, thrombocytopénie. L’arrêt de Simponi devra être envisagé pour les patients présentant des anomalies
hématologiques significatives confirmées. Changement d’agents biologiques : continuer la surveillance des patients. Réactions allergiques : hypersensibilité systémique (réaction anaphylactique), parfois survenue dès la première administration. Hypersensibilité au latex : présence
de latex dans le protège aiguille de la seringue ou du stylo. Présence de sorbitol. Le traitement par Simponi n’est pas recommandé avec d’autres biothérapies dont l’anakinra, l’abatacept ou avec les vaccins vivants. Précautions chez les personnes âgées de 65 ans ou plus
à l’égard de la survenue d’infections et chez les sujets atteints de troubles de la fonction hépatique. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES* : FECONDITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Femmes en âge d’avoir des enfants : utilisation d’une contraception appropriée
pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par golimumab. Grossesse : l’utilisation de golimumab n’est pas recommandée pendant la grossesse. Allaitement : comme de nombreuses immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait maternel, les femmes ne
doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par golimumab. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES* : Simponi peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Des vertiges peuvent survenir après l’administration de Simponi. EFFETS INDESIRABLES* : Effets indésirables : Les plus fréquents lors des études cliniques : ‑ très fréquent ≥ 1/10 : Infection des voies respiratoires hautes (nasopharyngite, pharyngite,
laryngite et rhinite). ‑ fréquent ≥1/100 à <1/10 : infections bactériennes (telle que cellulite), infections virales (telles que grippe et herpès), bronchite, sinusite, infections fongiques superficielles, anémie, réactions allergiques (bronchospasme, hypersensibilité, urticaire), auto‑
anticorps positif, dépression, insomnie, vertiges, paresthésies, céphalées, hypertension, constipation, dyspepsie, douleur gastro‑intestinale et abdominale, nausées, augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, alopécie, dermatite, prurit, rash,
pyrexie, asthénie, réaction au site d’injection (telle qu’érythème au site d’injection, urticaire, induration, douleur, hématome, prurit, irritation et paresthésies), altération des facultés de guérison, gêne thoracique. Effets indésirables d’intérêt particulier (en fréquence ou
gravité) : Infections graves (tuberculose, sepsis, pneumonie, infections opportunistes), lymphome, troubles démyélinisants, augmentation du taux des enzymes hépatiques, réaction au site d’injection (érythème). SURDOSAGE*. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES ET
PHARMACOCINéTIQUES* : Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFa), code ATC : L04AB06. SECURITE PRECLINIQUE ET INCOMPATIBILITES*. CONDITIONS DE CONSERVATION : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver
le stylo/la seringue prérempli(e) dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Simponi ne doit pas être utilisé si la solution jaunit, est trouble ou si elle contient des particules étrangères visibles. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION ET MANIPULATION* : Liste I
– Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne. Médicament d’exception (prescription en conformité avec la Fiche d’Information Thérapeutique).
1 stylo prérempli AMM EU/1/09/546/001 (2009, rév. novembre 2012) – Code CIP 3400939730745. 1 seringue préremplie AMM EU/1/09/546/003 (2009, rév. novembre 2012) – Code CIP 3400939730974. Prix : 937,23 € (boîte unitaire : seringue ; stylo). Remboursement par la
Sécurité Sociale à 65 %. Non pris en charge par l’assurance maladie dans la polyarthrite rhumatoïde active, sévère et évolutive chez les adultes non traités auparavant par le méthotrexate. Agréé à l’usage des Collectivités. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la
T2A. Titulaire de l’AMM : Janssen Biologics B.V. (SIM/mcr‑1212‑1). Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Représentant local : MSD France : 34 avenue Léonard de
Vinci ‑ 92400 Courbevoie ‑ Tél. : 01 80 46 40 40. *Pour une information plus complète, consulter le dictionnaire Vidal ou le répertoire des spécialités pharmaceutiques de l’ANSM sur le site : www.ansm.sante.fr.
MSD France traite des données personnelles dans le cadre de ses relations avec les professionnels de santé et notamment pour mener des actions de formation ou d’information, conduire des études de marché, mettre en place des collaborations scientifiques ou des actions de recherche, ainsi
qu’éventuellement à des fins de conformité légale et réglementaire et de relations commerciales. Ces données peuvent être communiquées aux sociétés du groupe Merck & Co, Inc. en France, à son bureau européen, ainsi qu’à la Maison Mère de MSD France, Merck Sharp & Dohme, Corp. (Etats-Unis
d’Amérique), en particulier dans le cadre de ses activités de consolidation et de contrôle de la gestion financière des sociétés du Groupe et afin d’en assurer la conformité légale et réglementaire. A ce titre, Merck Sharp & Dohme Corp. a adhéré à la Sphère de sécurité («Safe Harbor»), dont les principes
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12 | La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013
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