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6 | La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013
REVUE DE PRESSE coordonné par
le Pr B. Combe
Figure 1. Efficacité du canakinumab dans l’AJI.
Critères adaptés AJI 30 Critères adaptés AJI 50 Critères adaptés AJI 70 Critères adaptés AJI 90 Critères adaptés AJI 100 Maladie inactive
Première étude
40
80
20
60
0Canakinumab
Patients (n) 36 29 26 18 14 14 4 2 1 0 0 0
Placebo
Objectif primaire
Objectif primaire
J15
Patients (%)
100
84
10
67
5
61
2
33
0
42
0
33
0
40
80
20
60
0Canakinumab
35 34 29 20 14 13 4 2 1 1 1 0
Placebo
J29
Patients (%)
100
81
10
79
5
67
2
33
2
47
2
30
0
Seconde étude
40
80
20
60
0Canakinumab
Patients (n) 135 128 113 90 60 55
Fin de la phase d’extension en ouvert
Patients (%)
100
77 73 65
34
51
31 40
80
20
60
0Canakinumab
43 42 41 38 32 31 39 39 31 28 21 17
Placebo
Fin de la phase d’étude de la rechute
Patients (%)
100 86 78
84 78
82
62
64
42 34
76
56
62
Une révolution thérapeutique
dans la maladie de Still
L’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJI), ou maladie de Still, dont le mauvais
pronostic est bien connu, a bénéficié de remarquables progrès thérapeutiques au cours de
ces 2dernières années, et ceci grâce notamment à la meilleure connaissance de sa physio-
pathologie et au décryptage des rôles importants de l’interleukine(IL)6 et1(1). Jusqu’à
présent, les possibilités thérapeutiques étaient bien maigres et centrées essentiellement
sur les glucocorticoïdes, en particulier dans les formes très systémiques de la maladie. Le
tocilizumab a obtenu en2011 une autorisation de mise sur le marché européenne dans le
traitement de l’AJI(2). En parallèle, plusieurs études thérapeutiques ont démontré l’efficacité
des anti-IL-1, et notamment celle de l’anakinra(3). Deux articles ont été publiés dans le
New England Journal of Medicine de décembre2012 et ont présenté les résultats d’études
randomisées évaluant l’efficacité du canakinumab et du tocilizumab dans l’AJI.
Le canakinumab
Le canakinumab est un anticorps monoclonal anti-IL-1β complètement humanisé qui se
lie sélectivement sur l’IL-1β et inactive sa voie de signalisation(4). Une récente étude de

La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013 | 7
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phaseII(5) a permis de démontrer l’efficacité d’une dose mensuelle de 4 mg/ kg administrée
en injection sous-cutanée. Deux études de phaseIII, en partie en aveugle et contre placebo,
bien que de schéma un peu complexe, ont permis de confirmer l’efficacité du canakinumab
dans le traitement de l’AJI.
➤ Dans la première étude, l’objectif était d’évaluer, au 29
e
jour, l’efficacité d’une dose
de canakinumab comparativement à un placebo. Les patients ayant une AJI considérée
comme active avec de la fièvre, au moins 2articulations atteintes, un taux de protéineC
réactive supérieur à 30 mg/ l, mais une dose de corticoïde inférieure à 1 mg/ kg/ j, ont été
randomisés en double aveugle pour recevoir une dose unique de placebo ou de cana-
kinumab. L’objectif primaire était une amélioration du critère ACR pédiatrique30, soit
une amélioration d’aumoins 30 % de3 des 6critères d’évaluation des AJI et l’absence
d’aggravation supérieure à 30 % de plus de 1 de ces critères ainsi que la résolution de la
fièvre. Les patients répondeurs étaient alors inclus dans la seconde étude dès le 29
e
jour.
Par ailleurs, les patients considérés comme non répondeurs après 3jours et qui avaient
reçu le placebo (aveugle levé à la discrétion de l’investigateur) étaient également inclus
dans la seconde étude.
Quarante-trois patients ont été traités par canakinumab et 41 par placebo. La médiane de
l’âge était de 8ans (extrêmes : 4-13) dans le groupe canakinumab et de9ans (extrêmes :
6-14) dans le groupe placebo. Plus de la moitié des patients avaient déjà bénéficié d’une
biothérapie, et environ 70 % étaient sous corticoïde. Au 15ejour, 84 % des enfants sous
canakinumab avaient une réponse ACR pédiatrique30, contre 10 % dans le groupe placebo
(p<0,001) [figure1].
➤ Dans la seconde étude, les patients ont d’abord été traités en ouvert par le canakinumab
en injection toutes les 4semaines pendant12 à 32semaines, ceci afin d’évaluer la dimi-
nution de la corticothérapie grâce au canakinumab, avec pour objectif une diminution de
25 %. La dose de corticoïde des patients répondeurs selon les critères ACR pédiatrique50
et qui étaient sous corticoïde à l’inclusion était alors diminuée. Ces patients, considérés
comme répondeurs après 32semaines de traitement en ouvert par canakinumab, ont été
randomisés pour recevoir soit le placebo, soit le canakinumab, en aveugle. L’objectif de
cette seconde phase était de comparer le délai avant la rechute dans chaque groupe. Les
autres patients, considérés comme insuffisamment répondeurs, sont entrés directement
dans un suivi d’extension en ouvert.
Dans la phase ouverte de la seconde étude, 177enfants ont été traités par canakinumab.
Centd’entre eux ont participé à la seconde partie randomisée. À la fin de la première phase
en ouvert, 128patients sur 175 (73 %) étaient répondeurs selon les critères ACR50, 55
(31 %) étaient en rémission et 100 (56 %) ont eu une diminution de leur dose de corticoïde
et ont été inclus dans la seconde phase (figure1). Au cours de cette dernière, la rechute
est survenue dans un délai de 236jours dans le groupe placebo et n’était pas calculable
dans le groupe canakinumab, où moins de 50 % des patients ont présenté une rechute,
62 % des patients ayant toujours une maladie inactive.
Cent vingt-huit patients sur177 étaient sous corticoïde à l’entrée dans la seconde étude,
dont la dose a pu être réduite pour57 d’entre eux (45 %), la dose moyenne passant de
0,34 à 0,05 mg/ kg/ j. Trente-trois pour cent des patients ont été complètement sevrés en
corticoïdes.
Concernant la tolérance, aucun patient n’a arrêté l’étude pour cause d’effet indésirable.
Aucours de la première étude, il n’y a pas eu plus de syndromes d’activation macrophagique
dans le groupe canakinumab que dans le groupe placebo. Dans la phase ouverte, 7enfants
ont présenté des infections sévères. Des anticorps anti-canakinumab ont été retrouvés
chez 4patients. Aucun n’était neutralisant. À noter, de rares cas de thrombopénie et de
neutropénie sous canakinumab. Enfin, 2patients sont décédés de syndrome d’activation
macrophagique au cours de l’étude : une jeune fille traitée par placebo (6injections) après
avoir reçu 8injections de canakinumab et un jeune garçon de 13ans sous canakinumab.
Commentaire
Le canakinumab démontre ainsi son efficacité dans
l’AJI. La tolérance est difficile à évaluer dans ce
travail où les patients de la première étude ont
été en partie inclus dans la seconde. Il s’agit en
tout cas d’une nouvelle preuve de l’efficacité des
anti-IL-1 et d’une nouvelle option thérapeutique
dans une maladie particulièrement sévère.
Références bibliographiques
1. De Benedetti F, Alonzi T, Moretta A et al. Interleukin
6 causes growth impairment in transgenic mice through a
decrease in insulin-like growth factor-I. A model for stunted
growth in children with chronic inflammation. J Clin Invest
1997;99:643-50.
2. De Benedetti F, Brunner IH, Ruperto N et al. Randomized
trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis.
N Engl J Med 2012;367:2385-95.
3. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R et al. A multicentre
randomised, double blind, placebo controlled trail with the
interleukine 1 receptor antagonist anakinra in patients with
systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis
2011;70:747-54.
4. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P et al. Two randomized
trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis.
N Engl J Med 2012;367:2396-406.
5. Ruperto N, Quartier P, Wulfraat N et al. A phase II, multi-
center, open label study evaluating dosing and preliminary
safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile
idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis
Rheum 2012;64:557-667.

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Figure 2. Répartition des patients au cours de l’étude évaluant l’efficacité du tocilizumab dans l’AJI.
Fièvre
10 (27 %)
AJI ACR 30
Poussée, 9 (24 %)
Autre cause
1 (3 %)
EA
1 (1 %)
Refus de
traitement
1 (1 %)
Patients inclus
n = 112
Placebo
n = 37
17 patients (46 %)
ont terminé l’étude
20 patients (54 %)
n’ont pas terminé l’étude
EA
5 (5 %)
Décès
1 (1 %)
Réponse insuffisante
4 (4 %)
Autre cause
2 (2 %)
Sortis d’étude
n = 12 (11 %)
1 patient (1 %)
n’a pas terminé l’étude
2 patients (3 %)
sont sortis d’étude
Tocilizumab
n = 75
Patients évalués
n = 126
Inclus dans la phase d’extension en ouvert
n = 110
Suivi en cours
n = 98
Phase en double aveugle,
de l’inclusion à S12
Phase d’extension
en ouvert
72 patients (96 %)
ont terminé l’étude
Le tocilizumab dans la maladie de Still de l’enfant
Dans l’AJI, l’implication de l’IL-6 est très importante. Son taux est élevé dans le sérum et
le tissu synovial des patients, qu’ils soient enfants ou adultes, et on connaît son rôle dans
diverses manifestations cliniques et biologiques telles que la fièvre, l’importance du syndrome
inflammatoire ou le retard de croissance(6). Le tocilizumab est un anticorps monoclonal
humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL-6. Il bloque l’action du récepteur membranaire
et du récepteur soluble.
Dans une étude précédente, il avait déjà montré son efficacité à la dose de 8 mg/ kg
administrée toutes les 2semaines dans le contrôle des manifestations cliniques de
l’AJI(7).
Une nouvelle étude internationale, multicentrique de phase III randomisée, contrôlée
contre placebo, confirme l’efficacité clinique et biologique du tocilizumab(8). La première
partie de cette étude d’une durée de 1an était randomisée2:1 et la seconde partie
était en ouvert. Sont présentés ici les résultats après 1an de suivi (figure2). Le tocili-
zumab était administré en intraveineuse toutes les 2semaines, à la dose de 12 mg/ kg
si l’enfant pesait moins de 30kg et de 8 mg/ kg sinon. Les patients répondeurs à la fin
de l’étude randomisée pouvaient être inclus dans l’étude ouverte de suivi, qui durera
5ans. Les critères d’inclusion étaient : un âge compris entre2 et 17ans, une maladie
évoluant depuis au moins 6mois, aumoins 5articulations actives ou au moins2 arti-
culations actives et de la fièvre, une réponse insuffisante aux AINS ou aux corticoïdes.

La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013 | 9
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Figure 3. Amélioration clinique après 52 semaines de traitement par tocilizumab.
Réponse (%)
A
Semaine
Patients (n) 112 109 103
100
80
60
40
20
0
0 12 24 36 52
ACR 30 sans fièvre
ACR 50 sans fièvre
ACR 70 sans fièvre
ACR 90 sans fièvre
Glucocorticoïde oral
(mg/kg/j)
B
Semaine
Patients (n) 112 109 108 99
0,30
0,20
0,10
0,00
0 12 24 36 52
Commentaire
Il y a donc incontestablement de nouvelles options
thérapeutiques dans l’AJI de l’enfant et de l’adulte
jeune. L’objectif primaire de ces 2 études randomi-
sées a été atteint : 80 % des patients ont bénéficié
d’une amélioration rapide grâce au traitement et
de diminutions importantes de la corticothérapie.
Seule la tolérance est difficile à évaluer dans une
maladie où le pronostic est parfois très sévère. On
reste donc dans l’attente, pour ces 2 molécules, de
résultats de tolérance à long terme.
Les données de ces études ne peuvent qu’influer
sur la prise en charge des adultes, en attendant
des études appropriées.
Références bibliographiques
6. Sandborg C, Mellins ED. A new era in the treatment of
systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;
367:2439-440.
7. Yokoto S, Imagawa T, Mori M et al. Efficacy and safety of
tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idio pathic
arthritis: a randomised, double blind, placebo-controlled,
withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998-1006.
8. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N et al.; PRINTO;
PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile
idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2385-95.
Au total, 112patients ont été inclus, 75 ont reçu du tocilizumab. L’objectif primaire
est une amélioration du critère ACR pédiatrique30, soit une amélioration d’aumoins
30 % de3 des 6critères d’évaluation des AJI et l’absence d’aggravation supérieure
à 30 % de plus de1 de ces critères ainsi que la résolution de la fièvre. Vingt patients
non répondeurs à 15jours dans le groupe placebo et1 du groupe tocilizumab ont été
inclus dans la phase d’extension. À la semaine12, 85 % des patients répondaient à
l’objectif principal sous tocilizumab, contre 24 % sous placebo (p<0,001). Tous les
items du score ACR pédiatrique étaient plus fortement améliorés sous tocilizumab
(figure3). La réponse selon les critères ACR90 était de 37 % sous tocilizumab, contre
45 % sous placebo. Les critères biologiques tels que la thrombocytose, l’anémie et
l’hyperferritinémie se sont également améliorés spectaculairement sous traitement.
Cent dix patients ont été inclus dans la phase d’extension en ouvert (figure2) : 73patients
du groupe tocilizumab initial et 37 du groupe placebo ; 98 ont été suivis jusqu’à 1an.
Àlasemaine52, 59 % des patients présentaient une réponse selon les critères ACR90
et une absence de pics fébriles. Le nombre d’articulations gonflées a diminué au cours du
traitement : au bout de 1an, 48 % des patients n’avaient plus d’articulations gonflées,
et, finalement, 28 % des patients avaient une maladie cliniquement inactive.
La tolérance a été évaluée au cours de la phase contrôlée et de la phase en extension.
Les patients du groupe tocilizumab ont présenté plus d’effets indésirables que ceux du
groupe placebo dans la phase contrôlée (66patients contre18), avec plus d’infections
(41patients contre11). Le taux d’infections était de3,4 par patient-année dans le groupe
tocilizumab, de2,9 par patient-année dans le groupe placebo et de3 par patient-année
dans la phase d’extension. Trois syndromes d’activation macrophagique sont survenus,
tous résolutifs, et il y a eu 3décès sous tocilizumab (1pneumothorax, 1accident de la voie
publique et 1septicémie streptococcique). Trois décès (1probable embolie pulmonaire,
1hypertension pulmonaire et 1syndrome d’activation macrophagique) sont également
survenus chez des patients sortis de l’étude pour manque d’efficacité du traitement. Sur
le plan biologique, des neutropénies et une modification du bilan hépatique et du bilan
lipidique sont survenues dans des proportions attendues. Seuls 2patients ont développé
des anticorps anti-tocilizumab.
Ainsi, le tocilizumab est efficace dans l’AJI, permettant fréquemment le sevrage des
corticoïdes chez des enfants souffrant de maladies sévères évoluant depuis plus de
6mois. Il n’y a pas eu d’autres événements indésirables que ceux attendus : princi-
palement des infections et des neutropénies, à surveiller dans cette population parti-
culièrement exposée.
V. Devauchelle-Pensec (Brest)

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Commentaire
Cette étude montre que l’arrêt brutal de l’ETN
chez les patients porteurs d’une PR installée
et bons répondeurs à l’association MTX-ETN
s’accom pagne d’une rechute rapide de la maladie
dans près de 60 % des cas. Le suivi n’est pas suf-
fisamment long pour savoir si la rémission est
définitive chez les patients sous MTX seul. Le
suivi ouvert de ces patients pourrait être riche
d’enseignements.
L’étude PRESERVE pose la question de la stratégie
optimale de décroissance thérapeutique. Par
rapport aux autres études en cours, l’arrêt brutal
de la biothérapie présente sans doute un plus
grand risque de rechute qu’un arrêt progressif,
comme le suggère le fait que le groupe recevant
la dose réduite a obtenu les mêmes résultats que
le groupe de référence.
Pour notre pratique quotidienne, l’étude PRESERVE
constitue une première étape et est tout à fait
encourageante, car elle montre qu’une phase
d’ attaque de 9mois suivie d’un entretien à demi-
dose pour l’ETN est aussi efficace que la poursuite
du traitement à pleine dose. Ce résultat représente
un enjeu socio-économique considérable avec une
réduction de 50 % du coût du traitement à long
terme.
Références bibliographiques
1. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid arth-
ritis classification criteria: an American College of Rheuma-
tology/European League Against Rheumatism collaborative
initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569-81.
2. Smolen J, Nash P, Durez P et al. Maintenance, reduction,
or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept
and methotrexate in patients with moderate rheumatoid
arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet
2013;381(9870):918-29.
Décroissance thérapeutique dans la polyarthrite
rhumatoïde : l’étude PRESERVE
L’histoire naturelle de la polyarthrite rhumatoïde (PR) conduit à une destruction arti-
culaire sévère ainsi qu’à une augmentation de la mortalité par rapport à la population
générale. Les progrès dans la prise en charge ont commencé au début des années 1980
avec l’utilisation précoce du méthotrexate (MTX). Par la suite, le traitement de fond a
été révolutionné avec l’arrivée des premières biothérapies bloquant le TNFα en 2000.
Actuellement, les nouveaux critères internationaux ACR/EULAR de diagnostic de la PR(1)
permettent une prise en charge précoce et agressive des patients ayant une PR débu-
tante. Cette stratégie thérapeutique intensive, qui consiste à incrémenter rapidement
le MTX jusqu’à 25mg puis à l’associer à une biothérapie, a permis d’obtenir chez bon
nombre de patients une rémission clinique et le retour à une vie normale. S’agissant des
PR débutantes en rémission, des essais cliniques sont en cours pour évaluer la possibilité
d’arrêter le traitement de fond associant MTX et biothérapie. Les premiers résultats
sont encourageants. Il semble en effet exister, dans la phase précoce de la maladie, une
fenêtre thérapeutique au cours de laquelle un traitement intensif permettrait de bloquer
le développement de la PR. En revanche, pour les patients chez qui la PR est installée,
la possibilité d’interrompre le traitement de fond en cas de rémission prolongée n’est
pas claire.
L’objectif de l’étude PRESERVE est de déterminer s’il est possible de diminuer, voire d’inter-
rompre la biothérapie des patients ayant une PR installée en rémission.
Méthode. L’étude PRESERVE(2) est une étude multicentrique internationale qui a
inclus des patients adultes présentant une PR restant modérément active (DAS28 entre
3,2 et 5,1) malgré un traitement bien conduit par MTX seul à dose stable depuis au
moins 8semaines. L’étude a comporté une première phase ouverte de 9mois durant
laquelle tous les patients recevaient, en plus du MTX chaque semaine, un traitement
par étanercept (ETN) [50mg/ sem.]. À l’issue de cette première phase, seuls les patients
ayant atteint un niveau de faible activité prolongée (DAS28≤3,2) ont été randomisés
en 3groupes :
➤maintien de l’association ETN 50mg/sem. et MTX à l’identique pour l’année à venir ;
➤réduction de la dose d’étanercept à 25mg/sem. toujours en association avec le MTX ;
➤arrêt de l’ETN et poursuite du MTX seul.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients qui restaient en rémission
ou en activité faible 1an après la randomisation.
Résultats. Huit cent trente-quatre patients ont été inclus pour la première partie de
l’étude. Il s’agissait essentiellement de femmes(83 %), d’origine caucasienne(74 %), âgées
en moyenne de 48ans, et séropositives(72 % de facteur rhumatoïde et 77 % d’ACPA),
dont la maladie évoluait en moyenne depuis 7ans. Plus de la moitié était également sous
corticoïdes(59 %). À l’issue de la phase ouverte, 604patients(72 %) étaient répondeurs
et ont pu être randomisés en 3groupes. Dans le groupe arrêt de l’ETN, seuls 43 % des
patients sont restés en faible activité (DAS28≤3,2). Ce taux de maintien était significati-
vement inférieur (p<0,0001) à celui des groupes ayant reçu une dose réduite(79 %) ou
une dose stable(83 %) d’ETN. Ce résultat clinique s’accompagne également d’un écart
significatif sur les tests de qualité de vie et sur la vitesse de progression des érosions arti-
culaires. Sous réserve de la puissance statistique de l’étude, il n’a pas été mis en évidence
de différence significative entre les groupes 50mg et 25mg d’ETN. La compliance des
patients tout au long de l’étude était bonne (> 98 %). L’analyse du profil de tolérance
n’a rien montré de nouveau.
C.B. Confavreux (Lyon)