“ L Le généticien, partenaire essentiel de la prise en charge des paragangliomes

ÉDITORIAL
Le généticien, partenaire essentiel
de la prise en charge des paragangliomes
The geneticist, an essential partner
for paraganglioma management
“
L
Pr Anne-Paule
Gimenez-Roqueplo
Consultation multidisciplinaire
d’oncogénétique, service de
génétique, hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris.
1. Favier J, Amar L,
Gimenez-Roqueplo AP.
Paraganglioma and
­phaeochromocytoma: from
genetics to personalized
medicine. Nat Rev Endocrinol
2015;11(2):101-11.
2. Lenders JW,
Duh QY, Eisenhofer G,
­Gimenez-Roqueplo AP,
Grebe SK, Murad MH,
Naruse M, Pacak K,
Young WF Jr; ­Endocrine
Society. ­Pheochromocytoma
and paraganglioma:
an ­endocrine society
clinical ­practice ­guideline.
J Clin Endocrinol Metab
2014;99(6):1915-42.
3. Castro-Vega LJ,
Lepoutre-Lussey C,
­Gimenez-Roqueplo AP, Favier J.
Rethinking pheochromo­
cytomas and ­paragangliomas
from a genomic perspective.
Oncogene 2015.
[Epub ahead of print]
e généticien est désormais le partenaire indispensable de
l’oto-­rhino-laryngologiste pour la prise en charge du patient
atteint de paragangliome. Depuis février 2001, en effet, date de
la ­publication de l’identification du premier gène de prédisposition
­héréditaire au p
­ aragangliome (le gène SDHD), plus d’une douzaine de
gènes de ­prédisposition ont été découverts, et on estime qu’environ
40 % des patients atteints d’un paragangliome sont porteurs d’une
mutation ­constitutionnelle sur l’un de ces gènes. Les patients ayant
une histoire personnelle ou familiale de paragangliomes multiples, ou
de ­paragangliome et de phéochromocytome, ou ayant développé leur
première tumeur avant l’âge de 40 ans ont un risque important d’être
porteurs d’une forme héréditaire. Cependant, 12 à 16 % des patients
atteints d’un paragangliome d’apparence sporadique (tumeur unique,
apparue après l’âge de 40 ans sans antécédent familial de paragangliome
ou de phéochromocytome) peuvent aussi être porteurs d’une mutation.
Ainsi, les recommandations actuelles préconisent qu’un test génétique soit
proposé à tous les patients chez lesquels le diagnostic de paragangliome a
été posé, quelle que soit la présentation clinique (1, 2).
L’identification d’une mutation sur un gène de prédisposition permet
d’adapter la prise en charge au risque génétique. Des examens ­d’imagerie
à la recherche d’une autre localisation paraganglionnaire dans le thorax,
l’abdomen et le pelvis devront être réalisés ainsi que des examens
hormonologiques à la recherche d’une sécrétion ­catécholaminergique.
La décision thérapeutique devra tenir compte de la possibilité d’une
autre localisation synchrone ou métachrone, parfois controlatérale, et
prioriser la prise en charge des localisations sécrétantes, qui, ­lorsqu’elles
sont méconnues, peuvent être responsables de complications
­cardiovasculaires durant l’anesthésie. La surveillance du patient devra
être poursuivie au long cours afin de dépister ­précocement des petites
tumeurs asymptomatiques ou d’éventuelles localisations secondaires
qui pourraient apparaître, notamment si le gène muté est SDHB ou FH.
Enfin, un test génétique positif offre la possibilité d’un dépistage familial
de la maladie chez les apparentés du patient atteint.
Les études de génomique intégrative menées récemment sur
les paragangliomes ont montré que les gènes de prédisposition étaient
4 | La Lettre d'Oto-Rhino-Laryngologie • No 343 - octobre-novembre-décembre 2015
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ÉDITORIAL
les acteurs clés de la tumorigenèse. Les gènes les plus fréquemment
mutés dans les formes cervicales sont SDHD, SDHC et SDHB, qui
codent pour la succinate déshydrogénase. Il s’agit d’une enzyme du
cycle de Krebs qui, lorsqu’elle est inactivée, induit une accumulation de
succinate dans la cellule tumorale. Le succinate est un o
­ ncométabolite
qui intervient dans la régulation des voies de réponse à l­’hypoxie
et l’expression des gènes. Lorsqu’il est en excès, il induit de façon
inadaptée l­’activation des voies de l’angiogenèse, alors que la cellule
est dans un état d’oxygénation normale. Ce phénomène explique
­l’hypervascularisation anarchique des paragangliomes, parfois à ­l’origine
des complications vasculaires qui peuvent survenir lorsque l’équipe
chirurgicale n’est pas experte dans cette chirurgie à risque. Le succinate
agit aussi sur la méthylation de l’ADN et des histones en les maintenant
dans un état hyperméthylé. Cette hyperméthylation induit la répression
de l’expression de certains gènes et participe à la cancérogenèse et à la
réponse spécifique à certaines chimiothérapies, comme le ­témozolomide
qui peut être utilisé dans les formes métastatiques SDHB déterminées
(3). Ainsi, en 2015, du dialogue entre ­l’oto-rhino-laryngologiste et le
généticien peut découler une prise en charge personnalisée du patient
atteint de paragangliome.
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Claudie Damour-Terrasson
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