Exploitation simultanée de données de séquençage d'ADN tumoral d’un grand... patients Titre:

Titre:
Exploitation simultanée de données de séquençage d'ADN tumoral d’un grand nombre de           
patients
Descriptiondusujet:
Il est unanimement accepté que le cancer résulte de l'accumulation de modifications génétiques            
à travers lesquelles les cellules évoluent jusqu'au stade de malignité [1], [2]. Par conséquent, les              
cellules tumorales affichent généralement un scénario complexe de polymorphismes génétiques         
(des mutations, des aberrations chromosomiques, et/ou des méthylations aberrantes). Une des          
formes de polymorphismes les plus fréquentes, indifféremment du type de cancer, est la            
variabilité du nombre de copies (en anglais copy number variation, CNV), c.à.d., un nombre de              
copies d'un segment chromosomique qui est variable entre différents individus ou différentes           
cellules d'un même individu. En effet, il a été démontré que les profiles CNV diffèrent entre les                
cellules saines et les cellules tumorales. En outre, plusieurs études s'accordent sur le fait que              
les profils CNV sont spécifiques à chaque type de cancer, indépendamment de l'individu et de la               
celluletumorale[3].
Dans le contexte d'une collaboration avec l'Institut Bergonié, un des pôles d'excellence dans la             
lutte contre le cancer, on dispose de données de séquençage d'ADN provenant des échantillons             
extraits des cellules tumorales, pré et posttraitement, venant d'un grand nombre de patients.            
Habituellement, les données provenant de ces échantillons sont analysées indépendamment les          
unes des autres. Ors, les séquences génomiques provenant d’une cohorte de patients souffrant            
du même type de cancer présentent une grande redondance entre elles. Le sujet de cette thèse               
est donc de se servir de cette redondance afin de proposer des solutions efficaces autant pour               
représenter ces données volumineuses de façon compacte (en amont) que pour les analyser            
(enaval).
Dans le cadre de ce projet, on vise une nouvelle approche destinée à exploiter simultanément              
les données provenant des multiples échantillons. Pour cela, une première idée qui peut être             
envisagée serait de réaliser une phase préliminaire de "clusterisation" des reads en se basant,             
par exemple, sur la distribution des kmers présents dans les reads. Cette étape serait suivie              
par une phase de mapping par clusters de reads. Grâce à ce mapping simultané de l'ensemble               
des échantillons, on produirait directement une segmentation consistante entre les différents          
jeux de reads, et on éviterait ainsi l'étape de réajustement des segmentations habituellement            
effectuée.
De manière connexe à la question principale sur les profils CNV, plusieurs problématiques            
devrontêtreenvisagées,comme:
l'analysed'autrestypesdepolymorphismes(SNPs,indels)
 la représentation compacte des données de séquençage provenant des différents individus, en            
se basant sur le génome de référence [4], [5]. En effet, les grandes masses de données que l'on                 
seraamenésàmanipulerimpliquentuneattentionparticulièreàporteràlaquestiondustockage.

Dans un deuxième temps, on élargira le cadre de travail à l'analyse de plusieurs génomes              
tumoraux venant d'un même patient (études sur l'hétérogénéité des tumeurs), pour lequel on            
auraaccèsàunéchantillondegénomeconstitutionnel.
Lecandidatidéal:
 possédera de solides compétences et savoirfaire en algorithmique, ceci incluant de           
préférence le domaine de la théorie des graphes. Des compétences supplémentaires dans les            
domaines suivants représenteraient un plus : programmation, structures de données, théorie          
des probabilités, statistique, optimisation combinatoire. Une motivation pour travailler en         
contexteinterdisciplinaireestnécessaire.
 aura obtenu un master (de préférence en informatique) ou un diplôme d'ingénieur et présentera              
unefortemotivationpourlesactivitésderecherche.
 aura des compétences solides en C/C++. Des langages de script comme bash, perl, python              
serontégalementutilisés.
seracapabledetravaillerenéquipe.
Un intérêt pour le domaine de la biologie ou le domaine de la recherche biomédicale est               
nécessaire. Des compétences déjà acquises en génétique, génomique et biologie ne sont pas            
requises,bienqu’ellesserontunplus.
Un candidat titulaire d'un master de bioinformatique, et possédant des compétences en           
algorithmique et en programmation approfondies, doublées d'une motivation pour la conception,          
l'implémentation et le test de méthodes algorithmiques avancées, pourrait convenir. Une          
expérience significative en programmation est requise, ainsi qu'une rigueur dans les          
développementsapplicatifs.
Références:
[1]GarrawayLA,LanderES.Lessonsfromthecancergenome.Cell2013153,1737.
[2] Berger, MF et al. The genomic complexity of primary human prostate cancer. Nature 2011            
470,214–220.
[3] Letouzé E, Allory Y, Bollet MA, Radvanyi F, Guyon F. Analysis of the copy number profiles               
of several tumor samples from the same patient reveals the successive steps in            
tumorigenesis.GenomeBiol201011(7):R76
[4] Christley S, Lu Y, Li C, Xie X. Human genomes as email attachments. Bioinformatics 2008              
25,274–275.
[5] Fritz MHY, Leinonen R, Cochrane G, Birney E. Efficient storage of high throughput DNA              
sequencingdatausingreferencebasedcompression.GenomeResearch201121,734–740.