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L’
hémophilie est une maladie
hémorragique d’origine géné-
tique liée à un déficit en facteur VIII
(hémophilie A) ou IX (hémophilie B) de
la coagulation. C’est la plus fréquente
des diathèses hémorragiques graves
(tableau I). Son incidence est d’environ
1 sur 5 000 naissances de garçons ; l’hé-
mophilie A est cinq fois plus fréquente
que l’hémophilie B.
L’hémophilie sévère est responsable
d’accidents hémorragiques graves et
répétés qui ont justifié, depuis le début
des années 1970, la transfusion fréquente
de concentrés plasmatiques de facteurs de
la coagulation. Ces traitements ont été
responsables, avant la mise au point de
méthodes d’inactivation virale efficaces,
de la transmission d’agents infectieux,
tels que les virus des hépatites B (VHB)
et C (VHC) et du VIH, jusque dans le
milieu des années 1980. Depuis plus de
15 ans, aucun cas de contamination par
ces virus n’a été rapporté avec les concen-
trés utilisés dans les pays développés.
À l’heure actuelle, la principale complica-
tion iatrogène connue de l’hémophilie est
l’apparition d’anticorps (inhibiteurs) diri-
gés contre le facteur déficitaire, suscep-
tibles d’apparaître au décours des perfu-
sions du facteur et rendant plus aléatoire le
traitement des accidents hémorragiques.
La contamination par le VHB ou le VHC
a pu conduire à la cirrhose, parfois com-
pliquée de carcinome hépatocellulaire,
et à faire proposer la transplantation
hépatique (TH) : celle-ci a alors permis
de guérir simultanément l’hémophilie,
une donnée expliquée par la synthèse,
par le greffon, des facteurs VIII et IX. La
présence d’un inhibiteur préexistant à la
TH pourrait néanmoins abroger l’effet
bénéfique de la TH sur l’hémophilie.
L’HÉMOPHILIE
Les gènes codant pour les facteurs VIII
et IX de la coagulation sont situés sur le
chromosome X. En conséquence, l’hémo-
philie est une maladie à transmission
récessive, liée à l’X, pour laquelle, en
principe, les hommes sont touchés, alors
que les femmes hétérozygotes sont dites
conductrices de la maladie. Environ
30 % des cas d’hémophilie sont liés à
des mutations spontanées, sans histoire
familiale (1).
En fonction du taux de facteur circulant
spontanément, qui détermine l’expression
clinique, l’hémophilie est dite sévère,
modérée ou mineure (tableau II) (1). La
sévérité dépend essentiellement du type
d’anomalie génétique responsable de la
maladie : les mutations faux sens induisent
plutôt des formes modérées ou mineures,
alors que les mutations non sens, les délé-
tions et les inversions induisent des
formes sévères. Le type de mutation est
également un des facteurs associés au
risque d’apparition d’un inhibiteur.
Les techniques de biologie moléculaire
permettent actuellement de préciser
l’anomalie génétique en cause dans la
plupart des cas, facilitant l’identification
des conductrices dans les familles et la
réalisation de diagnostics anténatals.
SYNTHÈSE DES FACTEURS VIII ET IX
Le facteur VIII est synthétisé par de nom-
breux types cellulaires et de nombreux
tissus. Les analyses immunohistochi-
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Singularité
La transplantation hépatique guérit l’hémophilie
* Service de chirurgie, centre d’accueil et de traite-
ment des hémophiles, hôpital Cochin, 75014 Paris.
●
Y. Calmus*,
N. Stieljes*
Tableau I. Déficits génétiques des facteurs de coagulation associés à des hémorragies.
Facteur déficitaire Incidence Chromosome Mode
de transmission
Fibrinogène 1/1 000 000 4 RA
Prothrombine 1/2 000 000 11 RA
Facteur V 1/1 000 000 1 RA
Facteur VII 1/500 000 13 RA
Facteur VIII 1/10 000 X lié à l’X
Facteur IX 1/60 000 X lié à l’X
Facteur X 1/1 000 000 13 RA
Facteur XI 1/1 000 000 4 RA
Facteur XIII 1/1 000 000 6 (A), 1 (B) RA
Maladie de Willebrand de type 3 1/1 000 000 12 RA
RA : récessif autosomique.
Tableau II. Classification des hémophilies.
Classification Taux de facteur circulant Manifestations cliniques
Sévère < 2 % (< 0,02 UI/ml) Hématomes articulaires et musculaires spontanés ;
hémorragies après traumatismes, blessures
ou chirurgie
Modérée 2-5 % (0,01-0,05 UI/ml) Hématomes articulaires et musculaires
après traumatismes minimes ;
hémorragies après chirurgie et avulsions dentaires
Mineure 5-40 % (0,05-0,40 UI/ml) Pas d’hémorragies spontanées ; hémorragies
après chirurgie, avulsions dentaires, accidents

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Singularité
miques ou en hybridation in situ (2) mon-
trent que le rein et le foie expriment à un
niveau élevé le facteur VIII. Dans le foie,
le facteur VIII est surtout synthétisé par
les cellules endothéliales sinusoïdales, et,
à un moindre degré, par les hépatocytes
eux-mêmes. Le facteur IX est également
abondamment synthétisé par le foie (3).
Les types cellulaires responsables de sa
synthèse sont mal connus.
La demi-vie plasmatique des facteurs
VIII et IX injectés est brève : en moyenne
14 heures et 30 heures respectivement
(4). Elle est extrêmement réduite chez
les hémophiles ayant développé un inhi-
biteur, avec, souvent, une neutralisation
immédiate du facteur administré.
UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
DES FACTEURS DE COAGULATION
Le traitement substitutif, initialement
réservé aux accidents hémorragiques
majeurs, avec recours à la transfusion de
sang total, puis de plasma frais congelé,
s’est étendu à partir des années 1970 au
traitement et à la prévention des acci-
dents à risque fonctionnel (hémarthroses,
hématomes musculaires) grâce à l’appa-
rition de concentrés de facteurs de pureté
croissante et d’utilisation plus aisée (1).
La mise à disposition de cryoprécipités,
congelés puis lyophilisés pour l’hémo-
philie A, de PPSB pour l’hémophilie B,
puis de concentrés de facteurs VIII et IX
de haute pureté, a rendu possibles le trai-
tement à domicile, la prophylaxie, les
interventions chirurgicales [notamment
chirurgie orthopédique réparatrice] (1).
Le mode de préparation de ces concen-
trés, à partir de milliers de plasmas de
donneurs, a rendu compte de la transmis-
sion d’agents infectieux viraux (VHB,
VHC, VIH). La majorité des hémophiles
transfusés avant 1985 ont été contaminés
par le VHC et, au début des années 1980,
60 à 70 % d’entre eux ont également été
contaminés par le VIH. Après la mise au
point de méthodes d’inactivation virale
efficaces, aucun cas de contamination par
ces virus n’a été rapporté avec les
concentrés de facteur utilisés dans les
pays développés depuis plus de 15 ans,
mais la vigilance reste grande et les fabri-
cants se sont attachés à mettre en place
des méthodes supplémentaires d’élimi-
nation/inactivation des agents infectieux
afin de réduire le risque théorique de
transmission d’autres virus, notamment
non enveloppés (virus de l’hépatite A,
Parvovirus B19) ou de prions.
Parallèlement, plusieurs concentrés de
facteur VIII recombinant ont été com-
mercialisés au début des années 1990,
ainsi que, plus récemment, un concentré
de facteur IX recombinant. Les pre-
mières générations de facteur VIII
recombinant contenaient des quantités
importantes d’albumine humaine comme
agent de stabilisation. L’évolution tech-
nologique se fait vers des concentrés de
plus en plus dépourvus de protéines
humaines et animales.
LES INHIBITEURS
L’absence presque complète d’une pro-
téine de coagulation dès l’ontogenèse
explique qu’une allo-immunisation soit
possible lorsqu’un hémophile commence
à recevoir un traitement substitutif. Dans
les essais cliniques précédant l’autorisa-
tion de mise sur le marché des nouveaux
concentrés de facteur VIII, l’apparition
d’un inhibiteur a été observée chez 15 à
30 % des patients atteints d’hémophilie A,
le plus souvent avant 50 jours d’expo-
sition au facteur VIII. S’il est impossible
de déterminer le risque d’immunisation
pour un patient donné, un certain nombre
de paramètres sont connus pour favoriser
la survenue d’un inhibiteur : l’anomalie
génétique à l’origine de l’hémophilie (la
présence d’une inversion, d’une grande
délétion ou d’une mutation non sens est
associée à un risque de 34 à 38 %, nette-
ment supérieur à celui des mutations faux
sens et des petites délétions, où ce risque
est estimé à 4-7 %). D’autres facteurs
génétiques sont liés au risque : les Noirs
américains ont quatre fois plus fréquem-
ment des anti-VIII que les Caucasiens.
Certains groupes HLA pourraient aussi
favoriser l’apparition d’inhibiteurs. L’âge
du patient lors de la première exposition
au facteur déficitaire semble également
jouer un rôle déterminant : le risque
serait significativement plus élevé chez
les enfants ayant reçu la première injec-
tion de facteur VIII avant le sixième mois
de vie (5, 6). Enfin, une immunogénicité
plus importante de certains concentrés de
facteur VIII n’est pas exclue : l’incidence
des inhibiteurs dans les essais cliniques
semble plus élevée chez les patients traités
par facteur VIII recombinant ou par cer-
tains facteurs VIII de très haute pureté
que chez ceux traités par facteur VIII de
pureté intermédiaire.
Les patients atteints d’hémophilie A
modérée ou mineure sont également sus-
ceptibles de s’immuniser après traitement
substitutif. Cette complication ne semble
pas rare et s’observe souvent dans des
situations bien précises : traitement substi-
tutif durant plusieurs jours à l’occasion
d’un accident hémorragique grave ou
d’une intervention chirurgicale par
exemple. L’apparition de l’inhibiteur peut
s’accompagner d’une aggravation de
l’hémophilie par réaction croisée entre les
anti-VIII et le propre facteur VIII du patient.
Dans l’hémophilie B, les inhibiteurs
s’observent presque exclusivement chez
les patients atteints d’hémophilie sévère,
avec anomalies majeures du gène
(grandes délétions, mutations non sens).
Ils s’accompagnent fréquemment de
réactions allergiques au facteur IX.
Certaines régions de la protéine sont plus
immunogènes que d’autres, et jouent
probablement un rôle déterminant dans
l’apparition d’inhibiteurs ; cette donnée
.../...

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Singularité
peut permettre de développer de nou-
veaux traitements en créant des facteurs
recombinants modifiés, dénués de
régions immunogènes. De plus, les fac-
teurs recombinants de seconde généra-
tion peuvent être modifiés de façon à
augmenter leur demi-vie plasmatique, et
donc leur efficacité thérapeutique. Ces
perspectives thérapeutiques restent
cependant théoriques pour le moment.
En cas d’apparition d’un inhibiteur, le
traitement curatif ou préventif des épi-
sodes hémorragiques devient difficile : la
saturation de l’inhibiteur par de fortes
doses plus importantes de facteur VIII ou
IX est possible en cas d’inhibiteur de
faible titre, mais entraîne, en général, une
relance anamnestique qui rend ensuite
illusoire l’obtention d’un taux de facteur
efficace. Le recours à des produits activés
court-circuitant la voie endogène de la
coagulation (complexe prothrombique
activé, utilisé depuis plus de 20 ans, et,
plus récemment, facteur VII recombinant
activé ou rFVIIa) est alors nécessaire
pour contrôler ou prévenir les saigne-
ments, avec une efficacité plus aléatoire
(1). En outre, l’administration à fortes
doses, de manière répétée, de ces médica-
ments comporte un risque thrombogène
avéré, peut-être moindre pour le rFVIIa.
Le traitement de fond préconisé lors de
l’apparition d’un inhibiteur est l’induc-
tion de tolérance immune, qui consiste en
l’administration répétée, quotidienne ou
tous les 2-3 jours, de fortes doses de fac-
teur VIII ou IX pendant une durée indé-
terminée (souvent jusqu’à plusieurs mois
ou années). Ce traitement permet d’obte-
nir une tolérance dans 80 à 90 % des cas.
Le succès des tolérances immunes est
imprévisible.
HÉMOPHILIE ET VHC
La majorité des patients qui ont reçu des
facteurs antihémophiliques d’origine
sanguine avant la fin des années 1980 ont
été infectés par le VHC : la prévalence
était de 95 % dans une série anglaise (7).
Néanmoins, le risque de développement
d’une cirrhose et de ses complications
semble relativement faible chez les
patients non co-infectés par le VIH : dans
une série, l’apparition d’une maladie
hépatique terminale n’était que de 2,6 %
après un suivi de 16 ans (7) ; dans une
autre, l’incidence d’une maladie hépa-
tique grave (cirrhose, cirrhose décom-
pensée ou carcinome hépatocellulaire)
était de 13,7 % après un suivi médian de
25 ans, chez des patients VHC-positifs,
PCR-VHC-positifs, sans co-infection
(8) ; par ailleurs, 13,7 % des patients
avaient spontanément éradiqué le virus
(sérologie positive, PCR négative).
Le risque d’évolutivité de la maladie
virale C est augmenté en cas de co-
infection par le VHB, et surtout en cas
de co-infection par le VIH : le risque
relatif de maladie hépatique terminale
(par rapport à des patients VHC-positifs
sans co-infection VIH) est de 3,7 (9) à 8
(10). Le risque semble d’autant plus
important que la numération des lym-
phocytes CD4+ est inférieure à 200/µl.
Le traitement antirétroviral ne semble
pas réduire ce risque (9), il pourrait
même le majorer du fait de la toxicité
hépatique des médicaments antirétro-
viraux (11). En conséquence, de nom-
breux hémophiles candidats à la TH se
trouvent être co-infectés par le VIH.
LA TRANSPLANTATION HÉPATIQUE (TH)
CHEZ LES HÉMOPHILES
Depuis les premiers cas publiés de TH
chez un patient hémophile A en 1985
(12) et chez un hémophile B en 1987
(13), la plupart ont été réalisées chez
des sujets VIH négatifs, dans la mesure
où la présence du VIH reste encore
considérée, dans la majorité des centres
de TH, comme une contre-indication à
la TH.
La première grande série, américaine et
britannique (14), a colligé 26 TH effec-
tuées entre 1985 et 1996. L’interruption
de l’administration de facteurs antihémo-
philiques a été possible à 24 heures en
moyenne. Six d’entre eux étaient co-
infectés VIH/VHC. La survie à un et
trois ans a été plus faible chez ces
patients (67 % et 23 %, respectivement)
que chez les patients VIH négatifs
(90 % et 83 % respectivement). Cette
série date cependant de l’ère précédant
l’utilisation des protocoles antirétro-
viraux hautement actifs.
Dans une série britannique de 11 cas
(15), la survie à 5 ans a été de 9 patients
sur 11, similaire à celle observée chez
des patients non hémophiles transplantés
pendant la même période (1990 à
2001) ; des concentrés de facteur VIII
ont été administrés en bolus une heure
avant l’intervention, de façon à obtenir
une concentration de 1 UI/ml, puis en
perfusion, de manière à maintenir cette
concentration au-dessus de 0,8 UI/ml.
Au décours de l’intervention, la concen-
tration a été mesurée régulièrement, et
l’administration de facteurs antihémo-
philiques a été interrompue lorsque le
greffon était en mesure de maintenir la
concentration au-dessus de 0,5 UI/ml,
en médiane 36 heures après la TH.
Aucune complication propre à l’hémo-
philie n’a été signalée. Les besoins
transfusionnels ont été similaires à ceux
des sujets non hémophiles, une donnée
confirmée dans une autre série (16). La
récidive de l’hépatite C a été la princi-
pale cause de morbidité et de mortalité
dans cette série.
Les cas de TH pour hémophilie B restent
anecdotiques (17). Là encore, la TH a
permis un arrêt rapide du traitement par
facteur IX et une guérison à long terme
de l’hémophilie.
Une complication spécifique indiquée
dans une série a été l’apparition d’une
.../...

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Singularité
récidive mortelle d’hématome sous-
dural au décours de la TH, alors que la
concentration de facteur VIII était nor-
male, chez un patient qui avait précé-
demment présenté ce type de complica-
tion, et qui n’avait pas bénéficié de trai-
tement spécifique (16).
À ce jour, un seul cas de TH chez un
hémophile A porteur d’un inhibiteur a
été rapporté sous forme de résumé
(18) : lors de l’intervention, le titre de
l’inhibiteur était saturable par l’admi-
nistration de facteur VIII, qui a été
poursuivie pendant 48 heures. Le gref-
fon a alors été capable de synthétiser le
facteur VIII à une concentration de
100 % à 300 % sans apport exogène. À
J4, la relance anamnestique de l’inhibi-
teur a entraîné un effondrement du taux
de facteur VIII. Un hématome pariétal
a nécessité l’administration de facteur
VII recombinant activé pendant
7 jours. L’inhibiteur a atteint des titres
très élevés : 3 686 unités Bethesda
(UB) à J8, 11 960 UB à J32. Un an
après la TH, le titre de l’inhibiteur était
toujours élevé. Une biopsie hépatique
effectuée sous facteur VII activé (une
injection avant, une injection après) a
entraîné une hémorragie nécessitant
une transfusion.
CONCLUSION
La TH permet de guérir l’hémophilie
chez les patients sans inhibiteur.
De nombreux hémophiles nécessitant
une TH sont co-infectés VHC/VIH.
L’infection VIH n’est plus une contre-
indication absolue à la TH, et plusieurs
équipes ont mis en route des programmes
de TH chez des sujets VIH positifs (19,
20). L’avenir est donc probablement de
proposer la TH à ces patients. Le traite-
ment de l’hépatite C donne des résultats
satisfaisants chez les co-infectés (21,
22). La TH doit donc être replacée dans
le cadre général de la prise en charge de
la maladie virale C, comme chez les
patients non hémophiles.
La présence d’un inhibiteur, surtout s’il
est de forte affinité, risque d’annuler le
bénéfice de la TH sur le traitement de
l’hémophilie : la TH reste possible sous
concentrés de facteur VIII si l’inhibiteur
est saturable, sinon, sous fractions acti-
vées, en gardant à l’esprit que la présence
ou la réapparition de l’anticorps au
décours de la TH risquent de favoriser
les complications hémorragiques post-
opératoires. Malgré un cas rapporté
d’inihibiteur persistant à distance de la
TH, on serait en droit d’espérer que la
greffe hépatique, par la production
endogène de facteur VIII par le greffon,
permette une induction de tolérance
immune comme celle obtenue par admi-
nistration répétée de facteur VIII.
D’autres observations sont nécessaires.
La solution passe peut-être par l’utilisa-
tion de nouveaux immunosuppresseurs,
capables de réduire plus fortement la
réponse B, et de nouveaux protocoles
tolérogènes avant greffe (dont le manie-
ment sera particulièrement délicat chez
les sujets co-infectés par le VIH). ■
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