S ingularité ● Y. Calmus*, N. Stieljes* La transplantation hépatique guérit l’hémophilie hémophilie est une maladie hémorragique d’origine génétique liée à un déficit en facteur VIII (hémophilie A) ou IX (hémophilie B) de la coagulation. C’est la plus fréquente des diathèses hémorragiques graves (tableau I). Son incidence est d’environ 1 sur 5 000 naissances de garçons ; l’hémophilie A est cinq fois plus fréquente que l’hémophilie B. L’ L’hémophilie sévère est responsable d’accidents hémorragiques graves et répétés qui ont justifié, depuis le début des années 1970, la transfusion fréquente de concentrés plasmatiques de facteurs de la coagulation. Ces traitements ont été responsables, avant la mise au point de méthodes d’inactivation virale efficaces, de la transmission d’agents infectieux, tels que les virus des hépatites B (VHB) et C (VHC) et du VIH, jusque dans le milieu des années 1980. Depuis plus de 15 ans, aucun cas de contamination par ces virus n’a été rapporté avec les concentrés utilisés dans les pays développés. À l’heure actuelle, la principale complication iatrogène connue de l’hémophilie est l’apparition d’anticorps (inhibiteurs) dirigés contre le facteur déficitaire, susceptibles d’apparaître au décours des perfusions du facteur et rendant plus aléatoire le traitement des accidents hémorragiques. La contamination par le VHB ou le VHC a pu conduire à la cirrhose, parfois compliquée de carcinome hépatocellulaire, et à faire proposer la transplantation hépatique (TH) : celle-ci a alors permis de guérir simultanément l’hémophilie, une donnée expliquée par la synthèse, par le greffon, des facteurs VIII et IX. La sévérité dépend essentiellement du type d’anomalie génétique responsable de la maladie : les mutations faux sens induisent plutôt des formes modérées ou mineures, alors que les mutations non sens, les délétions et les inversions induisent des formes sévères. Le type de mutation est également un des facteurs associés au risque d’apparition d’un inhibiteur. présence d’un inhibiteur préexistant à la TH pourrait néanmoins abroger l’effet bénéfique de la TH sur l’hémophilie. L’HÉMOPHILIE Les gènes codant pour les facteurs VIII et IX de la coagulation sont situés sur le chromosome X. En conséquence, l’hémophilie est une maladie à transmission récessive, liée à l’X, pour laquelle, en principe, les hommes sont touchés, alors que les femmes hétérozygotes sont dites conductrices de la maladie. Environ 30 % des cas d’hémophilie sont liés à des mutations spontanées, sans histoire familiale (1). Les techniques de biologie moléculaire permettent actuellement de préciser l’anomalie génétique en cause dans la plupart des cas, facilitant l’identification des conductrices dans les familles et la réalisation de diagnostics anténatals. SYNTHÈSE DES FACTEURS VIII ET IX En fonction du taux de facteur circulant spontanément, qui détermine l’expression clinique, l’hémophilie est dite sévère, modérée ou mineure (tableau II) (1). La Le facteur VIII est synthétisé par de nombreux types cellulaires et de nombreux tissus. Les analyses immunohistochi- Tableau I. Déficits génétiques des facteurs de coagulation associés à des hémorragies. Facteur déficitaire Incidence Chromosome Mode de transmission Fibrinogène Prothrombine Facteur V Facteur VII Facteur VIII Facteur IX Facteur X Facteur XI Facteur XIII Maladie de Willebrand de type 3 1/1 000 000 1/2 000 000 1/1 000 000 1/500 000 1/10 000 1/60 000 1/1 000 000 1/1 000 000 1/1 000 000 1/1 000 000 4 11 1 13 X X 13 4 6 (A), 1 (B) 12 RA RA RA RA lié à l’X lié à l’X RA RA RA RA RA : récessif autosomique. Tableau II. Classification des hémophilies. Classification Taux de facteur circulant Sévère < 2 % (< 0,02 UI/ml) Modérée 2-5 % (0,01-0,05 UI/ml) Mineure 5-40 % (0,05-0,40 UI/ml) * Service de chirurgie, centre d’accueil et de traitement des hémophiles, hôpital Cochin, 75014 Paris. 104 Manifestations cliniques Hématomes articulaires et musculaires spontanés ; hémorragies après traumatismes, blessures ou chirurgie Hématomes articulaires et musculaires après traumatismes minimes ; hémorragies après chirurgie et avulsions dentaires Pas d’hémorragies spontanées ; hémorragies après chirurgie, avulsions dentaires, accidents Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006 S ingularité miques ou en hybridation in situ (2) montrent que le rein et le foie expriment à un niveau élevé le facteur VIII. Dans le foie, le facteur VIII est surtout synthétisé par les cellules endothéliales sinusoïdales, et, à un moindre degré, par les hépatocytes eux-mêmes. Le facteur IX est également abondamment synthétisé par le foie (3). Les types cellulaires responsables de sa synthèse sont mal connus. La demi-vie plasmatique des facteurs VIII et IX injectés est brève : en moyenne 14 heures et 30 heures respectivement (4). Elle est extrêmement réduite chez les hémophiles ayant développé un inhibiteur, avec, souvent, une neutralisation immédiate du facteur administré. UTILISATION THÉRAPEUTIQUE DES FACTEURS DE COAGULATION Le traitement substitutif, initialement réservé aux accidents hémorragiques majeurs, avec recours à la transfusion de sang total, puis de plasma frais congelé, s’est étendu à partir des années 1970 au traitement et à la prévention des accidents à risque fonctionnel (hémarthroses, hématomes musculaires) grâce à l’apparition de concentrés de facteurs de pureté croissante et d’utilisation plus aisée (1). La mise à disposition de cryoprécipités, congelés puis lyophilisés pour l’hémophilie A, de PPSB pour l’hémophilie B, puis de concentrés de facteurs VIII et IX de haute pureté, a rendu possibles le traitement à domicile, la prophylaxie, les interventions chirurgicales [notamment chirurgie orthopédique réparatrice] (1). Le mode de préparation de ces concentrés, à partir de milliers de plasmas de donneurs, a rendu compte de la transmission d’agents infectieux viraux (VHB, VHC, VIH). La majorité des hémophiles transfusés avant 1985 ont été contaminés par le VHC et, au début des années 1980, 60 à 70 % d’entre eux ont également été contaminés par le VIH. Après la mise au point de méthodes d’inactivation virale efficaces, aucun cas de contamination par ces virus n’a été rapporté avec les concentrés de facteur utilisés dans les pays développés depuis plus de 15 ans, mais la vigilance reste grande et les fabricants se sont attachés à mettre en place des méthodes supplémentaires d’élimination/inactivation des agents infectieux afin de réduire le risque théorique de transmission d’autres virus, notamment non enveloppés (virus de l’hépatite A, Parvovirus B19) ou de prions. Parallèlement, plusieurs concentrés de facteur VIII recombinant ont été commercialisés au début des années 1990, ainsi que, plus récemment, un concentré de facteur IX recombinant. Les premières générations de facteur VIII recombinant contenaient des quantités importantes d’albumine humaine comme agent de stabilisation. L’évolution technologique se fait vers des concentrés de plus en plus dépourvus de protéines humaines et animales. LES INHIBITEURS L’absence presque complète d’une protéine de coagulation dès l’ontogenèse explique qu’une allo-immunisation soit possible lorsqu’un hémophile commence à recevoir un traitement substitutif. Dans les essais cliniques précédant l’autorisation de mise sur le marché des nouveaux concentrés de facteur VIII, l’apparition d’un inhibiteur a été observée chez 15 à 30 % des patients atteints d’hémophilie A, le plus souvent avant 50 jours d’exposition au facteur VIII. S’il est impossible de déterminer le risque d’immunisation pour un patient donné, un certain nombre de paramètres sont connus pour favoriser la survenue d’un inhibiteur : l’anomalie génétique à l’origine de l’hémophilie (la présence d’une inversion, d’une grande délétion ou d’une mutation non sens est associée à un risque de 34 à 38 %, nette- 105 ment supérieur à celui des mutations faux sens et des petites délétions, où ce risque est estimé à 4-7 %). D’autres facteurs génétiques sont liés au risque : les Noirs américains ont quatre fois plus fréquemment des anti-VIII que les Caucasiens. Certains groupes HLA pourraient aussi favoriser l’apparition d’inhibiteurs. L’âge du patient lors de la première exposition au facteur déficitaire semble également jouer un rôle déterminant : le risque serait significativement plus élevé chez les enfants ayant reçu la première injection de facteur VIII avant le sixième mois de vie (5, 6). Enfin, une immunogénicité plus importante de certains concentrés de facteur VIII n’est pas exclue : l’incidence des inhibiteurs dans les essais cliniques semble plus élevée chez les patients traités par facteur VIII recombinant ou par certains facteurs VIII de très haute pureté que chez ceux traités par facteur VIII de pureté intermédiaire. Les patients atteints d’hémophilie A modérée ou mineure sont également susceptibles de s’immuniser après traitement substitutif. Cette complication ne semble pas rare et s’observe souvent dans des situations bien précises : traitement substitutif durant plusieurs jours à l’occasion d’un accident hémorragique grave ou d’une intervention chirurgicale par exemple. L’apparition de l’inhibiteur peut s’accompagner d’une aggravation de l’hémophilie par réaction croisée entre les anti-VIII et le propre facteur VIII du patient. Dans l’hémophilie B, les inhibiteurs s’observent presque exclusivement chez les patients atteints d’hémophilie sévère, avec anomalies majeures du gène (grandes délétions, mutations non sens). Ils s’accompagnent fréquemment de réactions allergiques au facteur IX. Certaines régions de la protéine sont plus immunogènes que d’autres, et jouent probablement un rôle déterminant dans l’apparition d’inhibiteurs ; cette donnée .../... Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006 S ingularité .../... peut permettre de développer de nouveaux traitements en créant des facteurs recombinants modifiés, dénués de régions immunogènes. De plus, les facteurs recombinants de seconde génération peuvent être modifiés de façon à augmenter leur demi-vie plasmatique, et donc leur efficacité thérapeutique. Ces perspectives thérapeutiques restent cependant théoriques pour le moment. En cas d’apparition d’un inhibiteur, le traitement curatif ou préventif des épisodes hémorragiques devient difficile : la saturation de l’inhibiteur par de fortes doses plus importantes de facteur VIII ou IX est possible en cas d’inhibiteur de faible titre, mais entraîne, en général, une relance anamnestique qui rend ensuite illusoire l’obtention d’un taux de facteur efficace. Le recours à des produits activés court-circuitant la voie endogène de la coagulation (complexe prothrombique activé, utilisé depuis plus de 20 ans, et, plus récemment, facteur VII recombinant activé ou rFVIIa) est alors nécessaire pour contrôler ou prévenir les saignements, avec une efficacité plus aléatoire (1). En outre, l’administration à fortes doses, de manière répétée, de ces médicaments comporte un risque thrombogène avéré, peut-être moindre pour le rFVIIa. Le traitement de fond préconisé lors de l’apparition d’un inhibiteur est l’induction de tolérance immune, qui consiste en l’administration répétée, quotidienne ou tous les 2-3 jours, de fortes doses de facteur VIII ou IX pendant une durée indéterminée (souvent jusqu’à plusieurs mois ou années). Ce traitement permet d’obtenir une tolérance dans 80 à 90 % des cas. Le succès des tolérances immunes est imprévisible. HÉMOPHILIE ET VHC La majorité des patients qui ont reçu des facteurs antihémophiliques d’origine sanguine avant la fin des années 1980 ont été infectés par le VHC : la prévalence était de 95 % dans une série anglaise (7). Néanmoins, le risque de développement d’une cirrhose et de ses complications semble relativement faible chez les patients non co-infectés par le VIH : dans une série, l’apparition d’une maladie hépatique terminale n’était que de 2,6 % après un suivi de 16 ans (7) ; dans une autre, l’incidence d’une maladie hépatique grave (cirrhose, cirrhose décompensée ou carcinome hépatocellulaire) était de 13,7 % après un suivi médian de 25 ans, chez des patients VHC-positifs, PCR-VHC-positifs, sans co-infection (8) ; par ailleurs, 13,7 % des patients avaient spontanément éradiqué le virus (sérologie positive, PCR négative). Le risque d’évolutivité de la maladie virale C est augmenté en cas de coinfection par le VHB, et surtout en cas de co-infection par le VIH : le risque relatif de maladie hépatique terminale (par rapport à des patients VHC-positifs sans co-infection VIH) est de 3,7 (9) à 8 (10). Le risque semble d’autant plus important que la numération des lymphocytes CD4+ est inférieure à 200/µl. Le traitement antirétroviral ne semble pas réduire ce risque (9), il pourrait même le majorer du fait de la toxicité hépatique des médicaments antirétroviraux (11). En conséquence, de nombreux hémophiles candidats à la TH se trouvent être co-infectés par le VIH. LA TRANSPLANTATION HÉPATIQUE (TH) CHEZ LES HÉMOPHILES Depuis les premiers cas publiés de TH chez un patient hémophile A en 1985 (12) et chez un hémophile B en 1987 (13), la plupart ont été réalisées chez des sujets VIH négatifs, dans la mesure où la présence du VIH reste encore considérée, dans la majorité des centres de TH, comme une contre-indication à la TH. 108 La première grande série, américaine et britannique (14), a colligé 26 TH effectuées entre 1985 et 1996. L’interruption de l’administration de facteurs antihémophiliques a été possible à 24 heures en moyenne. Six d’entre eux étaient coinfectés VIH/VHC. La survie à un et trois ans a été plus faible chez ces patients (67 % et 23 %, respectivement) que chez les patients VIH négatifs (90 % et 83 % respectivement). Cette série date cependant de l’ère précédant l’utilisation des protocoles antirétroviraux hautement actifs. Dans une série britannique de 11 cas (15), la survie à 5 ans a été de 9 patients sur 11, similaire à celle observée chez des patients non hémophiles transplantés pendant la même période (1990 à 2001) ; des concentrés de facteur VIII ont été administrés en bolus une heure avant l’intervention, de façon à obtenir une concentration de 1 UI/ml, puis en perfusion, de manière à maintenir cette concentration au-dessus de 0,8 UI/ml. Au décours de l’intervention, la concentration a été mesurée régulièrement, et l’administration de facteurs antihémophiliques a été interrompue lorsque le greffon était en mesure de maintenir la concentration au-dessus de 0,5 UI/ml, en médiane 36 heures après la TH. Aucune complication propre à l’hémophilie n’a été signalée. Les besoins transfusionnels ont été similaires à ceux des sujets non hémophiles, une donnée confirmée dans une autre série (16). La récidive de l’hépatite C a été la principale cause de morbidité et de mortalité dans cette série. Les cas de TH pour hémophilie B restent anecdotiques (17). Là encore, la TH a permis un arrêt rapide du traitement par facteur IX et une guérison à long terme de l’hémophilie. Une complication spécifique indiquée dans une série a été l’apparition d’une Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006 S ingularité récidive mortelle d’hématome sousdural au décours de la TH, alors que la concentration de facteur VIII était normale, chez un patient qui avait précédemment présenté ce type de complication, et qui n’avait pas bénéficié de traitement spécifique (16). À ce jour, un seul cas de TH chez un hémophile A porteur d’un inhibiteur a été rapporté sous forme de résumé (18) : lors de l’intervention, le titre de l’inhibiteur était saturable par l’administration de facteur VIII, qui a été poursuivie pendant 48 heures. Le greffon a alors été capable de synthétiser le facteur VIII à une concentration de 100 % à 300 % sans apport exogène. À J4, la relance anamnestique de l’inhibiteur a entraîné un effondrement du taux de facteur VIII. Un hématome pariétal a nécessité l’administration de facteur VII recombinant activé pendant 7 jours. L’inhibiteur a atteint des titres très élevés : 3 686 unités Bethesda (UB) à J8, 11 960 UB à J32. Un an après la TH, le titre de l’inhibiteur était toujours élevé. Une biopsie hépatique effectuée sous facteur VII activé (une injection avant, une injection après) a entraîné une hémorragie nécessitant une transfusion. le cadre général de la prise en charge de la maladie virale C, comme chez les patients non hémophiles. La présence d’un inhibiteur, surtout s’il est de forte affinité, risque d’annuler le bénéfice de la TH sur le traitement de l’hémophilie : la TH reste possible sous concentrés de facteur VIII si l’inhibiteur est saturable, sinon, sous fractions activées, en gardant à l’esprit que la présence ou la réapparition de l’anticorps au décours de la TH risquent de favoriser les complications hémorragiques postopératoires. Malgré un cas rapporté d’inihibiteur persistant à distance de la TH, on serait en droit d’espérer que la greffe hépatique, par la production endogène de facteur VIII par le greffon, permette une induction de tolérance immune comme celle obtenue par administration répétée de facteur VIII. D’autres observations sont nécessaires. La solution passe peut-être par l’utilisation de nouveaux immunosuppresseurs, capables de réduire plus fortement la réponse B, et de nouveaux protocoles tolérogènes avant greffe (dont le maniement sera particulièrement délicat chez ■ les sujets co-infectés par le VIH). 8. Franchini M, Rossetti G, Tagliaferri A et al. The natural history of chronic hepatitis C in a cohort of HIV-negative Italian patients with hereditary bleeding disorders. Blood 2001;98:1836-41. 9. Ragni MV, Belle SH. Impact of human immunodeficiency virus infection on progression to end-stage liver disease in individuals with hemophilia and hepatitis C virus infection. J Infect Dis 2001;183: 1112-5. 10. Goedert JJ, Eyster ME, Lederman MM et al. End-stage liver disease in persons with hemophilia and transfusion-associated infections. Blood 2002; 100:1584-9. 11. Wilde JT. HIV and HCV coinfection in haemophilia. Review article. Haemophilia 2004;10:1-8. 12. Lewis JH, Bontempo FA, Spero JA, Ragni MV, Starzl TE. Liver transplantation in a haemophiliac (letter). N Engl J Med 1985;312:1189-90. 13. Merion RM, Delins RE, Campebell DA, Turcotte JG. Orthotopic liver transplantation totally corrects factor IX deficiency in haemophilia B. Surgery 1988; 104:929-31. 14. Gordon FH, Mistry PK, Sabin CA, Lee CA. Outcome of orthotopic liver transplantation in patients with haemophilia. Gut 1998;42:744-9. 15. Wilde JT, Teixeira P, Bramhall SR, Gunson B, Mutirner D, Mirza DF. Liver transplantation in haemophilia. Br J Haematol 2002;117:952-6. McCarthy M, Gane E, Pereira S et al. Liver transplantation for haemophiliacs with hepatitis C cirrhosis. Gut 1996;39:870-5. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S De nombreux hémophiles nécessitant une TH sont co-infectés VHC/VIH. L’infection VIH n’est plus une contreindication absolue à la TH, et plusieurs équipes ont mis en route des programmes de TH chez des sujets VIH positifs (19, 20). L’avenir est donc probablement de proposer la TH à ces patients. Le traitement de l’hépatite C donne des résultats satisfaisants chez les co-infectés (21, 22). La TH doit donc être replacée dans 7. Yee TT, Griffioen A, Sabin CA, Dusheiko G, Lee CA. The natural history of HCV in a cohort of haemophilic patients infected between 1961 and 1985. Gut 2000;47:845-51. 16. CONCLUSION La TH permet de guérir l’hémophilie chez les patients sans inhibiteur. 6. Van der Bom JG, Mauser-Bunschoten EP, Fischer K, van den Berg HM. Age at first treatment and immune tolerance to factor VIII in severe hemophilia. Thromb Haemost 2003;89:475-9. 17. Kadry Z, de Moerloose P, Giostra E et al. Orthotopic liver transplantation in hemophilia B: a case report. Transpl Int 1995;8:485-7. 18. Warner MN. Liver transplantation in haemophi- 1. Mannucci PM, Tuddenham EGD. The hemophilias – from royal genes to gene therapy. N Engl J Med 2001;344:1773-9. lia A with inhibitor: a case report. Americal Society of Hematology, San Diego, 6-10 december 2003, abstract 2693. 2. Hollestelle MJ, Thinnes T, Crain K et al. Tissue distribution of factor VIII gene expression in vivo a closer look. Thromb Haemost 2001;86:855-61. 19. 3. Roberts HR, Cederbaum AI. The liver and blood coagulation: physiology and pathology. Gastroenterology 1972;63:297-320. 20. Roland ME, Havlir DV. Responding to organ failure in HIV-infected patients. N Engl J Med 2003; 348:2279-81. 4. Bjorkman S, Berntorp E. Pharmacokinetics of coagulation factors: clinical relevance for patients with haemophilia. Clin Pharmacokin 2001;40:815-32. 21. Zylberberg H, Benhamou Y, Lagneaux JL et al. 5. Lorenzo JI, Lopez A, Altisent C, Aznar JA. Incidence of factor VIII inhibitors in severe haemophilia: the importance of patient age. Br J Haematol 2001;113:600-3. 109 Gow PJ, Pillay D, Mutimer D. Solid organ transplantation in patients with HIV infection. Transplantation 2001;72:177-81. Safety and efficacy of interferon-ribavirin combination therapy in HCV-HIV coinfected subjects: an early report. Gut 2000;4:608-9. 22. Fried MW, Shiffman ML, Reddy RK et al. Peg interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82. Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006