L Cancers gynécologiques, un petit cru COMPTE-RENDU

COMPTE-RENDU
ET ANALYSE
Chicago 2012
Cancers gynécologiques,
un petit cru
Gynecological cancers at American Congress 2012, a poor vintage
P. Cottu*
L
e cru 2012 de la réunion annuelle du congrès
américain en cancérologie aura continué de
creuser le sillon entamé lors des éditions précédentes pour les principaux cancers gynécologiques.
Peu de nouveautés marquantes sont à signaler cette
année, mais des tendances lourdes, notamment dans
le cancer de l’ovaire, ont été confirmées.
Cancers de l’ovaire
Place confirmée de la chimiothérapie
L’essai japonais JGOG3016 a été rapporté par
N. Katsumata et al. (abstr. 5003). Rappelons que
cette étude − publiée dans le Lancet en 2009 (1) −
est la seule à avoir montré un bénéfice en survie
globale (SG) dans le cancer de l’ovaire avancé depuis
l’arrivée du paclitaxel. Le passage à l’utilisation
hebdomadaire de ce dernier, sans modification de
* Département d’oncologie médicale,
institut Curie, Paris.
Survie sans progression (%)
100
Observation
SSP médiane : 12,4 mois
80
Erlotinib
SSP médiane : 12,7 mois
p = 0,916
60
40
20
0
0
Bras de traitement
Erlotinib
Observation
O
N
318
307
420
415
1
2
219
209
140
144
3
Années
4
5
6
Patientes à risque (n)
114
117
78
73
15
5
O : observé ; N : total.
Figure 1. Étude TARCEVA : absence de bénéfice en survie sans progression en entretien
après chimiothérapie de première ligne (d’après Vergote I et al., LBA5000 actualisé).
56 | La Lettre du Cancérologue • Supplément 2 au vol. XXI - n° 6 - juin 2012
son compagnon le carboplatine, voit son utilité
confi rmée après plus de 6 ans de suivi médian :
la survie sans progression (SSP) médiane passe de 17
à 28 mois (HR = 0,76 ; p = 0,0037). La SG médiane
n’est pas atteinte (versus 62 mois) dans le bras
hebdomadaire (HR = 0,79 ; p = 0,037). Ce résultat
vient par ailleurs confirmer l’analyse d’une corrélation entre la SSP et la SG de K.M. Sjoquist et al.
(abstr. 5081). L’analyse par sous-groupes montre que
ce bénéfice est essentiellement présent dans le cas
des cancers séreux/endométrioïdes avec debulking
suboptimal.
D’autres essais d’importance ont été rapportés.
L’étude de l’EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) dite “TARCEVA®”
a testé l’apport potentiel de l’erlotinib en entretien
(pendant 2 ans) chez des patientes non progressives
à l’issue des traitements de première ligne (Vergote I
et al., LBA5000). Cette étude a été montée sur le
rationnel un peu vieillissant de l’expression de l’EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor) dans les tumeurs
épithéliales. Au total, 830 patientes ont été randomisées, et le résultat est sans appel : aucune différence
de la SSP, qui est identique à 12,5 mois (p = 0,9)
pour les 2 bras (figure 1). Les premiers résultats
des études annexes suggèrent un bénéfice chez
les patientes porteuses d’une altération de la voie
EGFR/RAS/RAF/PI3K, mais qui sont vraisemblablement très minoritaires.
Confirmation également
pour le bévacizumab
Après les études ICON-7, GOG-218 (2, 3) et
OCEANS (4) qui avaient montré respectivement
l’apport du bévacizumab dans les cancers ovariens
avancés en première ligne et en rechute platino-
Résumé
Mots-clés
Plusieurs tendances anciennes auront été confirmées au cours du 48e congrès américain en cancérologie
pour les cancers gynécologiques. Le paclitaxel hebdomadaire améliore la survie globale dans les cancers
de l’ovaire en première ligne, le bévacizumab apporte un bénéfice en survie sans progression dans les
cancers de l’ovaire résistants et les inhibiteurs de PARP continuent à chercher leur place. Pour les cancers
du col utérin, l’association paclitaxel + carboplatine est devenue la référence à la suite d’une étude randomisée, sauf chez les patientes qui n’ont jamais été exposées au cisplatine. La caractérisation biologique
des cancers ovariens et endométriaux se poursuit grâce aux travaux du TCGA (The Cancer Genome Atlas).
en rechute, ne diffèrent pas de ceux de l’étude
ICON-7 (Gonzalez-Martin A et al., abstr. 5017).
Le ciblage de l’angiogenèse s’est poursuivi par
l’évaluation d’autres molécules : le ramucirumab,
un anti-VEGFR-3 (Vascular Endothelial Growth
Factor Receptor 3) [Penson RT et al., abstr. 5012] ;
le pazopanib (associé au topotécan) [Tillmanns TD
et al., abstr. 5014] ; le vandétanib (associé au docétaxel) [Coleman RL et al., abstr. 5015] ; le lénalidomide
(Selle F et al., abstr. 5018). Les résultats de ces études
sont remarquables par leur faible niveau d’efficacité.
Statut BRCA
Le diagnostic de mutation germinale et/ou d’inactivation somatique de BRCA1 et BRCA2 dans les
cancers ovariens va devenir un des éléments obligés
de leur caractérisation. Aucune méthodologie n’est
définitivement validée, et l’immunohistochimie
(IHC) est une méthode possible en cours d’étude
(Hyman DM et al., abstr. 5043). La question de
l’impact pronostique réel de ces mutations reste
d’actualité. Elle a été revue par la méta-analyse de
26 études publiées, dont 21 analysables (Valachis A
et al., abstr. 5066). La survie des patientes mutées
est meilleure dans les études de cohorte (HR = 0,58 ;
IC 95 : 0,42-0,79 ; p = 0,0005) et cas-contrôles
Highlights
Trends for gynecological
cancers from previous ASCO
meetings and recent publications have been confirmed
at the 2012 ASCO meeting.
Weekly paclitaxel will become
a standard for first-line therapy
of advanced ovarian cancer,
with a confirmed benefit in
overall survival. In resistant
tumors, bevacizumab yields
a moderate benefit when
combined with conventional
chemotherapy. A randomized
study has confirmed the value
of paclitaxel-carboplatin combination in advanced cervical
carcinoma, with the exception
of patients who had been previously treated with cisplatin.
Extensive genomic characterization of ovarian and endometrial cancers is under way
by The Cancer Genome Atlas
network.
Keywords
Weekly paclitaxel
Bevacizumab
The Cancer Genome Atlas
Chimiothérapie Bévacizumab +
(n = 182)
chimiothérapie
(n = 179)
166 (91 %)
135 (75 %)
3,4
6,7
0,48
< 0,001
100
Probabilité d’événements (%)
sensibles à une chimiothérapie conventionnelle,
E. Pujade-Lauraine et al. (LBA5002) ont rapporté les
résultats d’AURELIA. Cette étude testait l’apport du
bévacizumab à une monochimiothérapie conventionnelle, chez des patientes considérées comme
résistantes au platine, c’est-à-dire présentant un
intervalle libre de moins de 6 mois conférant une
probabilité de réponse de l’ordre de 10 %. Elle a
randomisé 361 patientes, qui ont reçu une chimiothérapie par topotécan (5 jours ou hebdomadaire),
paclitaxel hebdomadaire ou doxorubicine liposomale pégylée, associée ou non à 10-15 mg/kg de
bévacizumab. Le traitement était poursuivi jusqu’à
toxicité ou progression. Il s’agissait essentiellement
de patientes atteintes d’un cancer ovarien de haut
grade, dont 25 % avaient progressé dans les 3 mois
suivant la fin du traitement initial. L’objectif principal
était une augmentation de 4 à 5,7 mois de la SSP.
À son tour, cette étude montre un bénéfice significatif en SSP avec 3,4 mois pour le groupe témoin
versus 6,7 mois dans le groupe avec bévacizumab
(HR = 0,48 ; p < 0,001) [figure 2]. Ce résultat est
confirmé par une augmentation significative du
taux de réponse objective (RO), qui est plus que
doublé dans le groupe avec bévacizumab, quel que
soit le critère d’évaluation de la réponse. L’analyse
par sous-groupes, à l’instar des autres études sur
le bévacizumab (ICON-7, GOG-218, OCEANS), n’a
pas permis d’isoler sur les critères cliniques conventionnels un sous-groupe bénéficiant plus particulièrement du bévacizumab. La très modeste SSP
du bras témoin laisse même douter de l’efficacité
de la chimiothérapie, quelle qu’elle soit, dans cette
situation médicale catastrophique mais heureusement assez rare. Enfin, aucune toxicité inhabituelle
n’est à déplorer dans cette étude menée chez des
patientes récemment traitées.
Il y a eu plusieurs autres résultats concernant la
place du bévacizumab en association avec du pémétrexed (Hagemann AR et al., abstr. 5013), de l’irinotécan (Jain SS et al., abstr. 5016) ou du paclitaxel
hebdomadaire + carboplatine (étude OCTAVIA,
Gonzalez-Martin A et al., abstr. 5017). Ces associations se caractérisent avant tout par leur faisabilité
et la quasi absence de toxicité supplémentaire due
au bévacizumab. Les effets indésirables spécifiques
observés dans l’étude OCTAVIA, chez des patientes
Paclitaxel
hebdomadaire
Taxol hebdomadaire
Bévacizumab
The Cancer Genome
Atlas
80
Patientes en progression (n, %)
SSP médiane (mois)
HR
p
60
40
20
3,4
0
0
Patientes à risque (n)
CT
182
CT + Bev
179
6,7
6
93
140
37
88
12
Mois
20
49
8
18
18
1
4
1
1
24
0
1
0
0
Bev : bévacizumab ; CT : chimiothérapie.
Figure 2. Étude AURELIA : bénéfice apporté par le bévacizumab en survie sans progression
chez les patientes résistantes à une chimiothérapie de première ligne (d’après PujadeLauraine E et al., LBA5002 actualisé).
La Lettre du Cancérologue • Supplément 2 au vol. XXI - n° 6 - juin 2012 |
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COMPTE-RENDU
ET ANALYSE
Chicago 2012
Cancers gynécologiques, un petit cru
Probabilité de survie sans progression (%)
(HR = 0,65, IC95 : 0,45-0,93 ; p = 0,02). Ce bénéfice
en survie semble plus marqué chez les patientes
mutées pour BRCA2.
L’étude des inhibiteurs de PARP (poly [ADP-ribose]
polymérase) se poursuit sur le plan de leur efficacité
et de leur impact possible sur l’histoire naturelle
de la maladie. Le véliparib a été testé en association avec le cyclophosphamide métronomique chez
des patientes mutées pour BRCA ou atteintes d’un
cancer séreux de haut grade dans une phase II randomisée (Kummar S et al., abstr. 5020). Le résultat est
paradoxal : en effet, la réponse était inférieure dans
le bras contenant le véliparib (8 versus 18 %) ! Aucun
critère prédictif n’a été mis en évidence. La place
de l’olaparib, un inhibiteur de PARP, administré en
entretien chez des patientes en rechute sensibles
au platine a de nouveau été testée (Oza AM et al.,
abstr. 5001). Seules 14 % des 162 patientes incluses
dans cette étude de phase II randomisée présentaient
une mutation documentée de BRCA1 ou de BRCA2.
Cette étude est malgré tout positive sur l’objectif
principal, la SSP médiane étant passée de 9,6 à
12,2 mois (HR = 0,51 ; p = 0,0012) [figure 3]. Aucune
donnée de SG n’est disponible, et l’allure des courbes
rappelle d’une manière inquiétante les données
de J. Ledermann (5) ayant brutalement bloqué le
développement de l’olaparib… En parallèle, J. Ang
et al. (abstr. 5022) ont étudié la chimiosensibilité
résiduelle chez des patientes préalablement traitées
par un inhibiteur de PARP. Il est remarquable que,
Événements : n/total (%)
100
80
O/P/C
P/C
47/81 (58,0)
55/81 (67,9)
HR = 0,51 ; IC95 : 0,34-0,77 ; p = 0,0012
60
40
O/P/C (ASC 4)
P/C (ASC 6)
20
0
0
Patients à risque (n)
O/P/C
81
P/C
81
9,6
12,2
2
4
6
8
10
Mois
12
14
16
18
20
80
68
76
65
71
57
55
40
37
18
24
15
20
8
3
2
0
1
0
0
O/P/C : olaparib + paclitaxel + carboplatine ; P/C : paclitaxel + carboplatine.
Figure 3. Étude olaparib versus nil en entretien dans les cancers séreux avancés sensibles
au platine : bénéfice en survie sans progression apporté par l’olaparib en entretien chez des
patientes répondeuses (mutation de BRCA : 14 %) [d’après Oza A et al., LBA5001 actualisé].
58 | La Lettre du Cancérologue • Supplément 2 au vol. XXI - n° 6 - juin 2012
dans cette population de patientes toutes mutées
pour BRCA, on n’observe aucune modification de la
chimiosensibilité (HR = 0,99), la mutation de BRCA
conférant vraisemblablement une sensibilité globale
aux agents anticancéreux.
Cancers du col utérin
La qualité de l’évaluation pronostique initiale est
une question centrale compte tenu de la gravité
potentielle de cette maladie et de la lourdeur des
traitements. Le statut ganglionnaire lombo-aortique
reste une des questions majeures dans l’évaluation
initiale des cancers du col utérin (CCU). Les chirurgiens du groupe Unicancer ont évalué une série de
237 patientes avec TEP scan négatif et ayant subi un
curage ganglionnaire lomboaortique cœlioscopique
(Gouy S et al., abstr. 5083). L’envahissement ganglionnaire microscopique est significativement pronostique
(p = 0,007), avec une survie sans événement à 2 ans
de 76 (N−) versus 61 % (N+). Cet impact pronostique
négatif de l’envahissement microscopique semble
réservé aux envahissements de plus de 5 mm. Cette
importante étude doit impérativement faire réfléchir aux indications et aux modalités de l’évaluation
lombo-aortique dans les CCU, compte tenu de son
potentiel impact pronostique et thérapeutique.
Cette évaluation pronostique a également fait l’objet
de la construction d’un nomogramme pronostique
(Grimm C et al., abstr. 5111). Une série rétrospective
de 528 patientes traitées entre 1996 et 2009 a été
analysée. Les variables retenues étaient l’âge, le
stade FIGO, le type histologique, l’envahissement
paramétrial, la taille tumorale et l’envahissement
ganglionnaire. Selon les points attribués à chaque
critère, la probabilité de survie à 5 ans peut être
évaluée entre 96 et 17 %…
La chimiothérapie joue un rôle croissant dans la
prise en charge des CCU, et les Japonais persistent
et signent. Nous sommes nombreux à utiliser la
combinaison paclitaxel + carboplatine dans les
CCU avancés, en ne nous appuyant que sur des
études pilotes souvent paucicentriques (Kitagawa R
et al., abstr. 5006). Les auteurs ont comparé, chez
253 patientes atteintes de CCU de stade IVB,
la combinaison standard paclitaxel + cisplatine à un
schéma paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine ASC 5
(aire sous la courbe). Plus de 70 % des patientes ont
pu recevoir les 6 cycles programmés. La toxicité
était moindre dans le bras paclitaxel + carboplatine,
en particulier la toxicité hématologique, ce qui se
traduisait par un taux de réhospitalisation moindre
COMPTE-RENDU
ET ANALYSE
Chicago 2012
Biologie tumorale
Le réseau TCGA (The Cancer Genome Atlas) a pour
objet de colliger et d’analyser de manière extensive
sur le plan génomique les 20 principaux types de
cancer (6). Les résultats pour le cancer de l’ovaire
ont été publiés en 2011 (7) et ont été remis en
perspective (Levine D et Spellman P, session éducationnelle “Genomics in Gynecologic Cancers”). Plus
de 20 000 mutations ont été identifiées dans les
cancers de haut grade, avec plus de 18 000 gènes
analysés. Le taux de mutation de p53 (non ciblable…)
avoisine les 100 %, alors que celui des autres mutations oscille entre 1 et 5 %, ce qui donne une idée
du chemin à parcourir pour identifier les (petits…)
sous-groupes biologiquement homogènes.
Les données sont moins élaborées pour les cancers de
l’endomètre (Goodfellow P et Levine D, Session éducationnelle “Genomics in Gynecologic Cancers”). À ce
jour, 370 tumeurs ont été analysées, endométrioïdes
de grade 1 (88), 2 (105) ou 3 (111), 13 tumeurs de
grade 3 d’histologie mixte et 50 tumeurs séreuses.
Les altérations de la voie PI3K/PTEN sont fortement majoritaires dans les cancers endométrioïdes
(figure 5), et les tumeurs séreuses se caractérisent
par la prédominance des mutations de p53. Le profil
global est donc assez différent de celui des cancers
ovariens et nécessitera des méthodologies diagnostiques différentes, ainsi que l’évaluation d’options
thérapeutiques différentes.
L’indispensable description biologique des différentes
formes de carcinome ovarien se poursuit aussi par
l’analyse des tumeurs de bas grade. Dans une série
de 75 cas de tumeurs de bas grade ou borderline, une
analyse extensive du statut de KRAS et de BRAF a été
réalisée (Grisham RN et al., abstr. 5030). De manière
très prometteuse, une mutation significative a été
mise en évidence chez plus de la moitié des patientes
(figure 6). Ces mutations, telle la mutation V600E
de BRAF, sont potentiellement ciblables, et ont une
probable valeur pronostique.
n
Événements
Médiane, mois
(IC95)
123
106
18,3 (16,1-22,9)
Paclitaxel + carboplatine 121
98
17,5 (14,2-20,3)
Paclitaxel + cisplatine
SG
à 1 an (%)
SG
à 2 ans (%)
SG
à 3 ans (%)
72,4
38,8
18,3
67,6
31,5
21,3
100
HR = 0,994 ; IC90 : 0,789-1,253
Non-infériorité démontrée (p = 0,032)
Borne supérieure de l’IC < limite prédéfinie de 1,29
80
Patientes en survie (%)
(38 versus 64 % ; p < 0,0001). Les taux de réponses
étaient identiques, d’environ 60 %, et la SG (objectif
principal en non-infériorité) était similaire : environ
20 % à 3 ans (figure 4). Le cisplatine reste cependant
supérieur au carboplatine chez les patientes non
exposées au préalable. Cette étude importante va
conforter une pratique déjà largement répandue, et
permet de garder une option thérapeutique supplémentaire chez les patientes n’ayant pas reçu antérieurement de cisplatine.
60
40
20
0
0
1
2
3
Années
4
5
6
Figure 4. Validation du paclitaxel + carboplatine dans les cancers du col utérin : survie
globale (d’après Kitagawa R et al., abstr. 5006).
Altérations dans 210 cas (91 %)
PTEN
PIK3CA
PIK3R1
KRAS
Total (%)
75
55
24
25
239 cas
Amplification
Délétion homozygote
Les variations du nombre de copies
sont présumées
Mutation
Mutations ponctuelles détectables
par immunohistochimie sur matériel fixé
Figure 5. Répartition des mutations de p53 et de la voie PI3K dans les cancers endométriaux. La plupart des mutations observées sont des mutations ponctuelles, qui devraient
être plus facilement identifiables par des techniques de routine telle l’immunohistochimie
(d’après Levine D, Goodfellow P, session éducationnelle “Genomics in gynecologic cancers”).
75 tumeurs :
– Bas grade : 19
– Borderline séreuse : 56
BRAF V600E
35 %
43 %
KRAS G12V
KRAS G12D
13 %
9%
BRAF et KRAS
non mutés
Figure 6. Mutations de KRAS et de BRAF dans les tumeurs ovariennes séreuses borderline
et de bas grade (d’après Grisham RN et al., abstr. 5030 actualisé).
La Lettre du Cancérologue • Supplément 2 au vol. XXI - n° 6 - juin 2012 |
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COMPTE-RENDU
ET ANALYSE
Chicago 2012
Cancers gynécologiques, un petit cru
Ces données seront prochainement complétées
par une analyse en séquençage massif qui viendra
compléter les données récemment acquises pour
les tumeurs de haut grade par le TCGA.
Conclusion
La chimiothérapie reste incontournable dans les
cancers ovariens de haut grade. Cependant, depuis
2 ans, la prise en charge médicale des cancers de
l’ovaire a été bouleversée par l’arrivée du bévacizumab de manière quasi simultanée à tous les stades
de la maladie, avec une remarquable cohérence dans
le niveau de bénéfice, et une non moins remarquable cohérence dans l’absence quasi totale de
piste clinique ou biologique permettant d’identifier
les sous-groupes de patientes en bénéficiant réellement. Néanmoins, son meilleur positionnement
reste encore inconnu dans l’attente de données
définitives de survie. Les résultats contrastés des
inhibiteurs de PARP confirment le besoin urgent
d’approfondissement du démembrement biologique
des cancers ovariens et endométriaux. L’association
paclitaxel + carboplatine est également la référence
dans les cancers du col utérin.
■
Références bibliographiques
1. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose-dense
paclitaxel once a week in combination with carboplatin
every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, openlabel, randomised controlled trial. Lancet 2009;374(9698):
1331-8.
a Gynecologic Oncology Group study. Congrès américain
en cancérologie 2010: LBA1.
2. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Phase III
trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of
advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or Fallopian tube cancer (FTC):
4. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of
chemotherapy with or without bevacizumab in patients
with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary
3. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J et al. A phase 3 trial of
bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365(26):
2484-96.
peritoneal, or Fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;
30(17):2039-45.
5. Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian
cancer. N Engl J Med 2012;366(15):1382-92.
6. The Cancer Genome Atlas. http://cancergenome.nih.gov/
7. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated
genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011;
474(7353):609-15.
Agenda
XVes Journées de sénologie
interactive 2012
29e Congrès de la Société
française de psycho-oncologie
20-21 septembre 2012 – Pavillon Dauphine, Paris
10-12 octobre 2012 – Université de Caen
Les événements et avancées de l’année en sénologie
Vivre après un cancer : retentissements psychiques
de la maladie et des traitements
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60 | La Lettre du Cancérologue • Supplément 2 au vol. XXI - n° 6 - juin 2012
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www.sfpo.fr