L Avancées dans le cancer du côlon héréditaire :

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Avancées dans le cancer du côlon héréditaire :
les critères révisés de Bethesda et le gène BRAF
News in hereditary non polyposis colon cancer:
the revised Bethesda criteria and BRAF
● C. Monnerat*
e cancer du côlon héréditaire (syndrome HNPCC,
OMIM #114500) est une pathologie actuellement
bien caractérisée mais qui reste largement sous-diagnostiquée. Aux États-Unis, par exemple, on estime qu’un
screening systématique de l’instabilité des microsatellites
chez les 140 000 nouveaux cas annuels de cancer du côlon
permettrait d’identifier 21 000 nouveaux cas (patients atteints
et apparentés) porteurs d’une mutation causale du syndrome
HNPCC (1). L’identification des porteurs d’une mutation
d’un des gènes responsable du syndrome HNPCC (MLH1,
MSH2, MSH6, appelés aussi gènes MMR) est importante
cliniquement, puisque la surveillance par coloscopie de ces
porteurs permet de réduire de façon substantielle la mortalité
due aux cancers colorectaux (2). On estime que le syndrome
HNPCC est responsable d’environ 2 % des cancers colorectaux (tableau I).
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Plusieurs stratégies diagnostiques ont été proposées récemment, mais l’évaluation de leur sensibilité n’a pas été réalisée (3). Cet article décrit les performances de différents critères cliniques, présente la nouvelle version des critères de
Bethesda et discute l’apport potentiel d’un nouveau marqueur
moléculaire dans la tumeur, une mutation du gène BRAF
(OMIM #164757).
PERFORMANCE DES CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
CLASSIQUES
Les critères diagnostiques établis initialement pour permettre
l’identification des gènes responsables du syndrome HNPCC se
révèlent trop restrictifs en pratique courante, avec un manque de
sensibilité important. Les premiers critères établis étaient les critères dits d’Amsterdam I (tableau II), définis en 1991 (4). Cependant, les études des familles avec un syndrome de Lynch ont rapidement révélé la présence d’un excès de cancers de l’endomètre,
de l’estomac, de l’intestin grêle, du système hépatobiliaire, des
bassinets rénaux et des uretères, ainsi que des ovaires (5). C’est
pourquoi les critères d’Amsterdam II ont été revus en 1997,
incluant dans leur définition les patients atteints d’un cancer
Tableau II. Critères d’Amsterdam I.
✓ Au moins 3 apparentés avec un cancer colorectal
✓ Au moins un des cas est un apparenté au 1er degré des deux autres
✓ Au moins deux générations sont affectées
✓ Au moins un des cas a été diagnostiqué avant l’âge de 50 ans
✓ Le diagnostic de polypose adénomateuse familiale (FAP) doit être exclu
✓ Les diagnostics doivent être confirmés par un examen histologique
Adapté de Vasen et al., 1991 (4).
Tableau I. Fréquence des cas HNPCC.
Auteur
Lieu
Population
n
Stratégie diagnostique
I (%)
Salovaara (15)
Helsinki
Série de CCR non sélectionnés
1 044
MSI → MLH1/MSH2
2,7
Hemminki (16)
Suède
Registre familial de CCR < 62 ans
63 698
CCR des parents → CCR des enfants
1-2,5
Katballe (17)
Danemark
Série de CCR non sélectionnés
3 722
Amsterdam I et II et/ou MLH1/MSH2
1,7
Aaltonen (18)
Finlande
Série de CCR non sélectionnés
1 328
MSI → MLH1/MSH2
2
CCR : cancer colorectal ; I : incidence des cas HNPCC ; n : nombre de cas dans l’étude.
* Service cantonal multisite d’oncologie, hôpital de La Chaux-de-Fonds,
Suisse.
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colorectal, de l’endomètre, de l’intestin grêle et des voies urinaires (tableau III) (6). Une méta-analyse récente a évalué la
performance des critères d’Amsterdam I et II (tableau IV) (7).
La spécificité des critères d’Amsterdam I semble meilleure que
celle des critères d’Amsterdam II, ce qui était attendu, puisque
l’élargissement des critères conduit à analyser davantage de
familles. Cette spécificité sera encore plus grande avec l’amélioration des techniques d’analyse moléculaire, notamment par
la détection des anomalies de grande taille, comme les réarrangements. Une étude américaine récente a identifié une mutation
des gènes MLH1, MSH2 ou MSH6 chez 92 % des familles répondant aux critères d’Amsterdam I (8). Dans cette série, la moitié
des mutations du gène MSH2 était des anomalies de grande taille.
Étonnamment, la sensibilité des études rapportées dans cette
méta-analyse était également bonne, oscillant entre 64 % et 83 %.
Il s’agit ici d’un biais de sélection, puisque toutes ces familles
ont été collectées par des centres d’oncogénétique. Un travail
récent analysant les mutations de MLH1 et MSH2 dans deux
populations de patients présentant un cancer du côlon avant 36 ans
a retrouvé des mutations chez 35 % des patients provenant d’un
centre d’oncogénétique, contre 0 % des patients provenant d’un
centre médical (9). On voit donc que les notions de sensibilité
d’un critère clinique peuvent varier de façon significative en fonction des populations étudiées.
Tableau III. Critères d’Amsterdam II.
✓ Au moins trois apparentés avec un cancer du spectre HNPCC
(cancers du côlon, de l’endomètre, de l’uretère, des bassinets rénaux
ou de l’intestin grêle)
✓ Au moins un des cas est un apparenté du 1er degré des deux autres
✓ Au moins deux générations sont affectées
✓ Au moins un des cas a été diagnostiqué avant 50 ans
✓ Le diagnostic de polypose adénomateuse familiale (FAP) doit être
exclu
✓ Les diagnostics doivent être confirmés par un examen histologique
Adapté de Vasen et al., 1999 (6).
Tableau V. Critères de Bethesda.
Tableau IV. Sensibilité et spécificité des critères d’Amsterdam I et II.
Auteur
Spécificité
Familles Mutations Sensibilité
(n)
(n)
(%)
(%)
Critères d’Amsterdam I
Nystrom-Lahti
55
Moslein
39
Wijnen
184
Hutter
24
Bapat
33
Wang
75
Liu
83
Scott
95
Bisgaard
85
36
20
92
14
14
22
32
33
31
83
77
87
91
62
54
65
63
70
73
62
63
69
70
84
74
79
79
Critères d’Amsterdam II
Syngal
Katballe
Caldes
Park
34
17
30
217
78
80
81
77
62
68
58
46
70
41
56
340
LES CRITÈRES DE BETHESDA RÉVISÉS
Le syndrome HNPCC se caractérise par une réparation déficiente de l’ADN (deficient DNA mismatch repair, ou MMR)
dans les cellules tumorales. Une instabilité des microsatellites
(MSI) dans la tumeur est toujours présente en cas de mutation
germinale des gènes MMR (MLH1, MSH2 et MSH6, notamment). La stratégie diagnostique habituelle consiste donc à
analyser le matériel tumoral à la recherche d’une instabilité
des microsatellites et, si celle-ci est positive, à effectuer un
screening des gènes MMR. La fréquence de l’instabilité des
microsatellites dépend des critères cliniques utilisés pour sélectionner les patients. Ainsi, on retrouve une instabilité des microsatellites chez 44 à 100 % des patients remplissant les critères
d’Amsterdam, chez 26 à 50 % des patients avec des cancers
colo-rectaux multiples, chez 32 % des patients présentant un
cancer colo-rectal avant l’âge de 30 ans, chez 31 à 57 % des
patients avec un cancer colo-rectal à localisation droite, et chez
5 à 20 % des patients avec un cancer colo-rectal sporadique
(10). Afin d’améliorer le rendement du test de l’instabilité des
microsatellites, des critères cliniques ont été définis afin
de sélectionner les cas les plus susceptibles de présenter une
instabilité significative (MSI-H). Il s’agit des critères dits de
Bethesda, établis par une conférence du NCI (10). Le tableau V
montre ces sept critères cliniques. Une variante de ces critères
a été définie par la Société américaine de gastro-entérologie
(AGA), où l’âge au diagnostic de cancer (colo-rectal ou de
l’endomètre) est plus élevé, soit 50 ans au lieu de 45 ans (11).
Ces critères sélectionnent environ 15 à 20 % des patients avec
un cancer colo-rectal et permettent ainsi de limiter le nombre
de cas nécessitant une recherche de MSI. Dans un travail de
Syngal, les critères de Bethesda avaient une excellente sensibilité (94 %), mais une spécificité de seulement 25 %, ce qui
signifie que trois familles sur quatre ne sont pas porteuses d’une
mutation de MLH1 ou MSH2 (12).
Adapté de Kievit et al. (7).
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
✓ Patient avec un cancer dans une famille remplissant les critères
d’Amsterdam I ou II
✓ Patient avec deux cancers, synchrones ou métachrones, appartenant
au spectre HNPCC*
✓ Patient avec un cancer colo-rectal et un apparenté au 1er degré avec un
cancer colo-rectal et/ou un cancer du spectre HNPCC et/ou un
adénome colo-rectal ; un de ces cancers diagnostiqué avant l’âge de
45 ans et l’adénome colique diagnostiqué avant l’âge de 40 ans
✓ Patient avec un cancer colo-rectal ou un cancer de l’endomètre
diagnostiqué avant l’âge de 45 ans
✓ Patient présentant un cancer du côlon droit avec un aspect
indifférencié (solide, cribriforme) diagnostiqué avant l’âge de 45 ans
✓ Patient présentant un cancer colo-rectal avec des cellules de type
“bague à chaton” diagnostiqué avant l’âge de 45 ans
✓ Patient avec un adénome colique diagnostiqué avant l’âge de 40 ans
* Cancer colo-rectal, de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac, des voies
hépatobiliaires, de l’intestin grêle, cancer à cellules transitionnelles des bassinets
rénaux ou des uretères.
Adapté de Giardiello et al. (11).
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En 2002, une conférence du NCI a redéfini les critères de
Bethesda (tableau VI) (13). Le but de cette révision est de simplifier les critères afin de les rendre plus facilement applicables
et de les élargir encore, afin de pouvoir déceler, au niveau de la
population générale, un maximum de cas. Cette nouvelle définition tient compte également de l’éventail de tous les cancers qui
ont été rapportés dans le syndrome HNPCC. Cet élargissement
des critères va forcément conduire à tester davantage de patients.
Leur sensibilité et leur spécificité n’ont pas encore été étudiées,
mais on peut s’attendre à une excellente sensibilité. Le manque
de travaux concernant ces critères explique pourquoi ils n’ont pas
été adoptés dans l’expertise récente conduite par l’INSERM (3).
Tableau VI. Critères de Bethesda révisés.
✓ Patient avec un cancer colo-rectal avant l’âge de 50 ans
✓ Patient avec deux cancers, synchrones ou métachrones, appartenant
au spectre HNPCC élargi*, indépendamment de l’âge
✓ Patient présentant un cancer colo-rectal avant l’âge de 60 ans avec
une histologie évoquant la présence d’une instabilité des
microsatellites**
✓ Patient présentant un cancer colo-rectal avec au moins un apparenté
du 1er degré présentant un cancer du spectre HNPCC élargi* ; un de
ces cancers diagnostiqué avant l’âge de 50 ans
✓ Patient présentant un cancer colo-rectal avec au moins deux
apparentés du 1er ou du 2e degré présentant un cancer du spectre
HNPCC élargi*, sans limitation d’âge
* Cancer colo-rectal, de l’estomac, du pancréas, de l’intestin grêle, des voies
hépatobiliaires, de l’endomètre, de l’ovaire, des bassinets rénaux ou des uretères,
du système nerveux central (glioblastome dans le syndrome de Turcot), adénome
ou carcinome des glandes sébacées (dans le syndrome de Muir-Torre).
** Tumeur avec soit : une infiltration lymphocytaire, une réaction inflammatoire
de type Crohn, une différenciation mucineuse ou en cellules de type “bague à
chaton”, un aspect de croissance médullaire.
Adapté de Umar et al. (13).
BRAF : UN COMPLÉMENT À L’ANALYSE
DES MICROSATELLITES ?
Après identification d’une instabilité des microsatellites (MSI-H)
dans la tumeur d’un patient, un screening des gènes MMR est
réalisé. Cependant, en présence d’une extinction à l’immuno-histochimie du gène MLH1, dans près de 80 % des cas, l’instabilité
des microsatellites n’est pas due à une mutation germinale de
MLH1, mais à une hyperméthylation du promoteur de MLH1.
Ces cas seront donc analysés inutilement à la recherche d’une
mutation germinale de MLH1. Un nouveau marqueur a été identifié récemment et va probablement permettre de résoudre ce problème de faux positifs (tumeur MSI-H, patient MMR-).
BRAF est un gène qui code pour une protéine kinase dans la voie
de signalisation RAS/RAF/MAPK. Les cancers colo-rectaux
MSI-H d’apparence sporadique, dont l’instabilité des microsatellites est probablement due à une hyperméthylation de MLH1,
présentent fréquemment une mutation V600E sur le gène BRAF.
Une équipe internationale a recherché cette mutation dans le
matériel tumoral de 206 cas de cancers colo-rectaux sporadiques
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MSI-H et dans 111 cas de cancers colo-rectaux de patients porteurs d’une mutation de MLH1 ou MSH2 (14). Pour les cas sporadiques, la mutation V600E du gène BRAF a été identifiée dans
40 % des cas. En revanche, elle n’a jamais été isolée dans les
111 cas de cancers colo-rectaux de patients porteurs d’une mutation de MLH1 ou MSH2. Une analyse de BRAF pourrait donc
permettre d’identifier 40 % des cas MSI-H chez qui un screening
des gènes MMR pourrait être évité.
CONCLUSION
Le syndrome HNPCC reste une pathologie largement sousdiagnostiquée. L’adoption en pratique clinique des critères de
Bethesda révisés devrait permettre d’identifier un nombre accru
de porteurs d’une mutation d’un gène MMR. Il faudra probablement attendre la publication d’études validant ces nouveaux critères avant de les voir définitivement adoptés par les différentes
sociétés d’oncogénétique. En complément de la recherche de
l’instabilité des microsatellites, l’analyse de la mutation V600E
du gène BRAF dans le matériel tumoral permettra de mieux sélectionner les patients chez qui une recherche de mutation d’un gène
■
MMR s’avère nécessaire.
Informations disponibles sur Internet
Numéros d’accès et liens contenus dans cet article :
HNPCC France, www.hnpcc.france.free.fr/
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), www.ncbi.nlm.nih.gov/
entrez/query.fcgi?db=OMIM
– BRAF : (#164757 V-RAF MURINE SARCOMA VIRAL
ONCOGENE HOMOLOG B1; BRAF)
– HNPCC : (#114500 COLORECTAL CANCER, HEREDITARY
NONPOLYPOSIS; HNPCC)
– MLH1 : (#120436 COLON CANCER, FAMILIAL
NONPOLYPOSIS, TYPE 2, MLH1)
– MSH2 : (#120435 COLON CANCER, FAMILIAL
NONPOLYPOSIS, TYPE 1, MSH2)
– MSH6 : (#600678 COLORECTAL CANCER, HEREDITARY
NONPOLYPOSIS, TYPE 5, MSH6)
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