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S ingularité
●●E.M. Billaud*
Particularités pharmacologiques des traitements
médicamenteux chez le transplanté
porteur d’une mucoviscidose
L
e transplanté porteur d’une mucoviscidose relève d’une prise en charge
multifactorielle qui combine les
aspects habituels de la transplantation et
de l’immunosuppression, dans un cadre
(organe pulmonaire et/ou hépatique) à
haut risque chirurgical, immunologique
et infectieux, et ceux de la pathologie de
fond, la mucoviscidose, généralement
associée à des difficultés d’absorption, de
biodisponibilité et de variabilité pharmacologique, et encore souvent compliquée
par les aspects pédiatriques.
L’enjeu thérapeutique est important, et une
attention toute particulière doit être portée
à la stratégie médicamenteuse, en termes
de choix et de surveillance.
mucoviscidose
Les conséquences cliniques de la mucoviscidose (1-3) sont multiples. L’appareil
respiratoire est colonisé en particulier
par le bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa), le staphylocoque
doré (Staphylococcus aureus) et l’asper­
gillose (Aspergillus fumigatus). On observe
l’installation d’une maladie pulmonaire
évoluant vers l’insuffisance respiratoire,
parallèlement au développement d’atteintes hépatiques pouvant conduire à
une cirrhose, à des problèmes de motilité
intestinale et à une hypotrophie de malabsorption.
La prise en charge est celle d’une affection
chronique. Elle a pour objectif de contrôler
l’infection pulmonaire, l’hydra­tation et la
prise de poids. Elle repose sur la supplémentation des enzymes pancréatiques
déficients (Créon®), sur la fluidification
des sécrétions bronchiques (par un recours
à la kinésithérapie et aux aérosols d’ami* Laboratoire de pharmacologie-toxicologie,
hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
loride) et sur la prévention des infections
bronchiques.
Le pronostic s’est continûment amélioré
au cours des dernières années, et la
médiane de survie atteint aujourd’hui plus
de 35 ans, d’autant plus que la prise en
charge est précoce, régulière et autorise
la préservation maximale de la fonction
respiratoire. Cependant, les formes les plus
sévères nécessitent le recours à la transplantation pulmonaire et/ou hépatique ;
celle-ci permettra de restaurer les fonctions
correspondantes, sans toutefois entraîner
de guérison, notamment digestive.
Les patients porteurs de mucoviscidose qui
accèdent à la transplantation sont souvent
jeunes (enfants ou jeunes adultes, de 25 ans
en moyenne) et de poids plus faible, bien
qu’ils soient de moins en moins dénutris
(45 kg en moyenne) ; cette population est
équilibrée en termes de répartition par
sexe. La perception de la maladie évolue
dans le temps : elle est passée, au fil des
années et grâce aux progrès de la prise en
charge, du ressort de la pédiatrie pure au
champ de l’adulte.
De manière spécifique, la mucoviscidose
entraîne, au niveau de la pharmacocinétique des médicaments, des modifications
qui peuvent affecter leur biodisponibilité.
Un délai à l’absorption peut survenir, ainsi
qu’une diminution de l’absorption des
substances très dépendantes de la bile,
pouvant bénéficier des apports enzymatiques, parallèlement à une augmentation
de la clairance, hépatique notamment, per
se et/ou en liaison avec l’âge plus jeune. Il
en résulte une augmentation importante de
la variabilité, et, par voie de conséquence,
une augmentation des doses. Ces modifications relèvent finalement surtout de
la répartition ente masse maigre et masse
grasse. Aussi, la différence, rapportée à la
dose totale quotidienne, reste modeste car
contrebalancée par un poids généralement
plus faible (4-6).
135
transplantation pulmonaire
La transplantation pulmonaire est accessible depuis le début des années 1990, et
ses chances de succès sont acceptables (7,
8) depuis les progrès de la chirurgie et des
traitements, notamment immunosuppresseurs. Elle est généralement bipulmonaire
et peut quelquefois provenir de donneurs
vivants apparentés.
À court terme, le suivi est déterminé par la
lourdeur de la chirurgie, la nature pulmonaire et/ou hépatique de la transplantation,
le risque important de rejet associé, les
complications de suture et de cicatrisation et celles qui peuvent toucher le tube
digestif (gastroparésie). Le recours à la
voie parentérale pour l’administration des
médicaments est, à ce stade postopératoire
immédiat, souvent nécessaire.
La transplantation pulmonaire s’assortit
d’un risque de rejet élevé, qui persiste à
long terme, parallèlement à la survenue
de la forme de dysfonctionnement tardif
de ce type de greffon (rejet chronique), ou
bronchiolite oblitérante (BO), à caractère
de fibrose pulmonaire.
L’aspect vital du maintien du greffon
dictera le niveau d’exigence quant à l’effi­
cacité du traitement immunosuppresseur.
Par ailleurs, cette greffe pulmonaire est
à haut risque infectieux, ce risque étant
aggravé par le contexte de la mucoviscidose et les colonisations préexistantes,
notamment fongiques.
L’évolution est conditionnée par la ventilation mécanique, la maîtrise des infections
virales (virus d’Epstein-Barr [EBV], cytomégalovirus [CMV]), parasitaires (toxoplasmose), bactériennes et fongiques, en
particulier aspergillaires. Une vaccination
appropriée et des prophylaxies agressives,
systématiques et individualisées sont
nécessaires.
En termes de survie, les transplantés
pulmonaires atteints de mucoviscidose
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peuvent bénéficier des mêmes taux de
survie que les autres transplantés pulmonaires, à savoir 70 % à 1 an et 50 % à
5 ans. D’importantes complications sont
à prendre en compte, outre le rejet ou
l’infection, parmi lesquelles on recense
un dysfonctionnement de la motilité
du tractus gastro-intestinal (9) avec un
reflux gastro-œsophagien (gastroesophageal reflux disease [GERD]), ou
encore l’ostéoporose, l’hypertension, le
dysfonctionnement rénal (en particulier
par néphrotoxicité des anticalcineurines)
et le diabète. Ces problèmes, qui peuvent
préexister à la greffe, risquent de s’accentuer après celle-ci.
Enfin, le traitement médicamenteux,
à la fois complexe, puisqu’il concerne
l’immunosuppression, les infections, les
complications et le terrain, et nécessaire au
long cours, comporte des coprescriptions
nombreuses qui sont à l’origine d’interactions médicamenteuses (IAM) importantes
et d’un risque de iatrogénie élevé.
La iatrogénie est importante en raison non
seulement des interactions, mais aussi de
l’exposition prolongée à de nombreux
médicaments depuis ­l’enfance. Elle se
manifeste par une toxicité pour les organes
et la fonction ainsi que par l’aggravation
d’un syndrome métabolique ou d’un
diabète après la transplantation du fait du
traitement par tacrolimus et corticoïdes,
par exemple.
Les complications neurologiques (10)
seront favorisées par les déficits nutritionnels, l’hospitalisation en réanimation
et l’utilisation de la voie parentérale, le
jeune âge et les médicaments (tacrolimus,
voriconazole, aciclovir).
Enfin, l’immunosuppression importante
exposera particulièrement le patient au
risque néoplasique de lymphome et de
cancer.
Chez certains patients, une transplantation multi-organe poumon-foie sera
nécessaire. Lors du suivi, l’attention se
portera en premier lieu sur l’organe le plus
contraignant, soit le poumon. Cependant,
la fonction hépatique assure l’élimination
de nombreux médicaments, dont les principaux immunosuppresseurs.
Les résultats de la retransplantation sont
pour l’instant limités. L’indication en
reste acceptable en cas de dysfonctionnement chronique mais demeure très
discutable en cas de défaillance primaire
du greffon (11).
aspects pédiatriques
Initialement exclusivement pédiatrique,
cette pathologie, du fait de l’amélioration
de son pronostic, concerne désormais
également l’adulte.
Il y a relativement peu de données spécifiques à la pédiatrie dans l’évaluation des
médicaments. Il est cependant connu que
la maturation des fonctions évolue avec
l’âge et est notablement différente dans les
tous premiers âges (12, 13). Le contexte
de transplantation limite ici notre propos à
l’enfant et à l’adolescent. La conjonction
de la mucoviscidose et du jeune âge rend
l’analyse difficile. Une étude réalisée avec
l’itraconazole dans la mucoviscidose sur
deux groupes d’âge différents confirme,
pour une gravité de la pathologie équivalente, la contribution de l’âge à l’augmentation de la clairance, indépendamment de
la mucoviscidose (14).
immunosuppression
La transplantation pulmonaire a également
pu se développer grâce à la disponibilité
de nouveaux médicaments immunosuppresseurs puissants. Seuls les inhibiteurs
de la calcineurine (ICN) pourraient revendiquer une AMM en greffe pulmonaire, la
ciclosporine (CsA) ayant bénéficié, selon
le libellé initial, d’une indication dans le
traitement et la prévention du rejet aigu,
sans spécification de l’organe, et le tacrolimus (FK) d’une indication dans le traitement du rejet rebelle corticorésistant. Aux
classes thérapeutiques usuelles, à savoir
les ICN, les corticoïdes et les inhibiteurs
de la synthèse des bases – tels que l’azathioprine (AZA) et, depuis 1995, l’acide
mycophénolique (MPA) libéré à partir du
mycophénolate mofétil (MMF) –, s’ajoutent, depuis le début des années 2000, les
inhibiteurs du signal de prolifération (ISP),
encore appelés rapamycine ou inhibiteurs
de la mTOR, c’est-à-dire le sirolimus
136
(SRL) et l’évérolimus (RAD). Le recours
à une induction est fréquent en Europe ;
celle-ci repose sur l’utilisation d’un anticorps polyclonal de type thymoglobuline
ou sur celle, plus récente, des anticorps
monoclonaux inhibiteurs des récepteurs de
l’IL-2, dacliximab ou basiliximab. L’alemtuzumab n’est utilisé pour l’instant que de
manière exceptionnelle (15). Anticorps
monoclonal qui déplète les CD4, il serait
utile dans le rejet aigu réfractaire mais aussi
dans la prise en charge du syndrome de
bronchiolite oblitérante (SBO).
L’association ICN-corticoïdes-MPA reste
le traitement de choix dans cette indication.
Il n’est pas nécessaire de revenir sur les
limites des corticoïdes, ni sur celles des
ICN, dont la néphrotoxicité, inéluctable à
long terme, est le principal écueil. Le profil
de sécurité de ces médicaments à marge
thérapeutique étroite, notamment les ICN
et les ISP, est aujourd’hui bien décrit.
L’immunosuppression reposant sur une
polythérapie, l’enjeu est de limiter la iatrogénie en diminuant les doses de chaque
molécule tout en panachant les mécanismes
d’action pour assurer une efficacité antirejet maximale. Les ISP pourraient de plus
contribuer à la maîtrise du rejet chronique
ou du SBO grâce à leur propriété spécifique antiproliférative vasculaire, ainsi qu’à
celle du développement de lymphomes et
cancers. Cette propriété antiproliférative
est d’ailleurs exploitée dans le cadre de
développements spécifiques en cancérologie. Le choix d’une association combine
donc les cibles d’efficacité et les profils
de sécurité.
Comme dans le cas des autres organes
transplantés, le FK est préféré par certaines
équipes en raison de sa puissance immunosuppressive. Cependant, le recours à la
voie intraveineuse, immédiatement après
transplantation ou encore en cas d’événement rendant momentanément impossible
l’administration orale ou naso-gastrique,
est difficile à mettre en œuvre dans la
pratique avec le FK et peut nécessiter un
recours transitoire à la CsA i.v. (en perfusion continue) dans l’attente d’un relais
oral par le FK.
La principale complication induite par
le FK est le diabète, notamment en cas
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d’asso­ciation avec les corticoïdes. La
réduction de dose des corticoïdes qu’il
autorise en améliore cependant le contrôle.
Au long cours, il est associé à une néphro­
toxicité pouvant conduire à distance à une
insuffisance rénale terminale et à une transplantation rénale. Comme pour l’­ensemble
de la transplantation, les stratégies
(trithérapie après induction) des années
1990 à 2000 ont permis de contenir le rejet
aigu, mais restent de peu d’impact sur le
dysfonctionnement tardif du greffon.
L’association FK-MMF est à comprendre
sur le plan pharmacocinétique comme une
absence d’interaction sur le MMF par
rapport à la CsA (qui exerce une diminution de 20 à 25 % sur la biodisponibilité
du MPA) ; par ailleurs, sur le plan pharmacodynamique, cette association est plus
puissante que FK-AZA ou CsA-MPA. Les
posologies doivent donc être ajustées à
la baisse sur ces deux considérations, en
tenant compte toutefois de l’impact usuel
de la mucoviscidose sur le besoin de doses
pondérales plus élevées.
La puissance de l’association immunosuppressive s’assortit d’un risque accru
de lymphome et de cancer. Dans ce
contexte, le recours aux ISP permet, en
relais à distance de la greffe, de diminuer
les besoins en ICN et donc de limiter l’impact sur le rein, mais aussi peut-être de tirer
bénéfice des propriétés antiprolifératives
de cette nouvelle classe, propres à limiter
le risque de rejet chronique et le risque
néoplasique. Aujourd’hui, pour les patients
les plus récents, leur introduction doit être
envisagée assez précocement, en excluant
cependant la période de post-transplantation immédiate en raison des risques de
lymphocèle ou de déhiscence et de retard
à la cicatrisation.
Le risque neurologique est majoré par
le contexte pédiatrique, la lourdeur de
la réanimation mais aussi le nombre
de prescriptions à risque (ICN, azolés,
aciclovir).
En termes de biodisponibilité, les patients
porteurs de mucoviscidose sont connus
pour présenter de plus faibles niveaux de
concentrations des médicaments. Cette
plus faible biodisponibilité est due d’une
part à un défaut d’absorption, notamment
pour les substances bile-dépendantes, et
d’autre part à l’augmentation des volumes
de distribution et des clairances d’élimination, cela de manière inhérente à la
pathologie de fond mais aussi en raison
du plus jeune âge de cette population.
De ce fait, si de la formulation initiale
de la CsA (SIM) résultent des besoins
de doses élevées (x 3 à x 5 par rapport à
l’adulte non porteur de mucoviscidose,
jusqu’à 1,5 g/j), la forme micro-émulsion
(ME-CsA, ou NEO) est relativement peu
affectée (16-18). De même, le FK, dont
l’absorption dépend plus de la nourriture
que de la bile (19), permet une administration relativement standard aux patients
porteurs de mucoviscidose, une fois pris
en compte le poids (20).
Le MMF nécessite des doses pondérales
plus élevées d’environ 35 % (21). Cependant, en raison du plus faible poids de ces
patients, la dose totale quotidienne reste
de l’ordre de 2 à 3 g/j en cas d’association
au FK.
Les ISP (SRL, RAD) sont affectés, les
concentrations de RAD, notamment, étant
limitées à 2-4 ng/ml pour la posologie standard de 1,5 mg/j, en partie en cas d’absence
de coprescription de CsA qui exerce une
inhibition métabolique sur cette classe,
que les recommandations poso­logiques
prennent en compte. Une posologie de
l’ordre de 3 mg/­j , voire plus, peut se
révéler nécessaire pour atteindre le niveau
des concentrations détectables (3-8 ng/­ml)
thérapeutiques dans ce cadre.
L’impact pharmacocinétique le plus important est l’augmentation de la variabilité et
la prise en compte du poids corporel.
Les problèmes digestifs, liés à la pathologie sous-jacente et parfois aggravés par
la chirurgie de la transplantation, entraînent
des gastroparésies, ainsi qu’une réduction
de la motilité digestive à l’origine d’occlusions intestinales et de GERD nécessitant parfois une rupture de la continuité
digestive (gastrectomie). L’utilisation de
sondes naso-gastriques permet de suppléer
dans certains cas la voie orale en évitant le
recours à la voie i.v. L’administration du
FK par voie sublinguale, en vue de pallier
les difficultés rencontrées avec la voie i.v.,
a fait la preuve de sa faisabilité et a été
utilisée sur des périodes assez longues dans
certaines équipes.
137
Enfin, une immunosuppression plus puissante s’accompagne de besoins accrus de
prophylaxie des infections opportunistes,
notamment de celles à risque de réactivation, comme les infections fongiques
aspergillaires. La combinaison FK-MMF
est réputée particulièrement à risque vis-àvis du CMV, et la durée de la prophylaxie
est constamment allongée, favorisée en
cela par l’apparition d’une forme orale
performante du ganciclovir, le valganciclovir.
Le risque infectieux, notamment pulmonaire, domine et se trouve majoré par
le double contexte de la transplantation
pulmonaire et de la mucoviscidose. Les
enjeux infectieux concernent également
les infections émergentes et la gestion des
résistances.
Sur ce terrain, aucun signe n’est anodin,
l’amélioration n’est jamais spontanée.
Il ne faut négliger aucun signe clinique,
notamment infectieux, et la prise en charge
médicamenteuse doit être à la fois précoce
et suffisamment intensive en termes de
nature, de dose et de durée. Cela vaut
également pour la surveillance du malade
et de ses traitements.
En tant que médicaments à marge thérapeutique étroite, les ICN, les ISP et, à un
moindre degré, le MMF doivent bénéficier d’un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) consacré à l’adaptation de
leur posologie.
suivi thérapeutique
pharmacologique
Le STP est destiné à l’adaptation individualisée, par dosage sanguin, de la posologie
des médicaments à marge thérapeutique
étroite (22).
Le recours au STP est une recommandation figurant dans le RCP (résumé des
caractéristiques du produit) des ICN et des
ISP. Il a un double objectif : le maintien du
rapport bénéfice/risque en termes d’efficacité et toxicité, mais surtout la gestion
des nombreuses IAM, notamment pharmacocinétiques, dont ces médicaments
font l’objet (17).
Par ailleurs, les retombées des effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
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sont à prendre en compte. En effet, s’agissant d’immunosuppresseurs, l’augmentation des concentrations lors d’un surdosage
entraîne, outre un risque d’exacerbation
des toxicités, une exagération de l’effet
thérapeutique et de ses conséquences, en
l’occurrence des risques néoplasiques mais
surtout infectieux. De tels surdosages sont
très fréquemment consécutifs à une interaction d’inhibition métabolique, singulièrement en présence d’anti-infectieux.
Le risque de sous-dosage est généralement plus délicat à détecter et à évaluer,
en l’absence d’un marqueur d’efficacité
spécifique facile à mettre en œuvre. En
outre, il est moins aisé de détecter un signal
plus faible. Ce risque, en partie maîtrisé
par la polythérapie dans l’indi­cation immunosuppressive, reste un enjeu important
dans la mucoviscidose.
Dans la pratique courante, c’est la concentration résiduelle minimale avant la prise
suivante (C0) qui reste le paramètre de
choix du STP. D’autres mesures des
concentrations (autour du pic le plus
souvent), voire une aire sous la courbe
(ASC) simplifiée, peuvent être utilisées
dans les phases difficiles d’adaptation
pour évaluer la réalité de l’exposition
au médicament au cours d’une prise. On
dispose à présent de valeurs de référence
pour certains médicaments clés, y compris
dans la transplantation pulmonaire pour
mucoviscidose.
Il est aujourd’hui assez facile de réaliser
des dosages sanguins ou plasmatiques de la
plupart des médicaments soit par immunoanalyse, soit par chromatographie ; il
sera possible à l’avenir de les effectuer
de manière généralisée, en couplant ces
techniques à la détection par spectrométrie
de masse en tandem, qui confère spécificité
et précision pourvu que les calibrations
soient standardisées. La plage analytique
de ces techniques est souple et étendue, et
permet une bonne adaptation aux concentrations cibles variables de ces nouvelles
associations.
En présence d’une mucoviscidose, les
concentrations cibles des médicaments
d’enjeu vital peuvent être plus élevées
que dans les autres terrains et indications,
comme le cœur et le rein dans le cas des
immunosuppresseurs.
On observe naturellement une diminution
des concentrations cibles au cours du temps
en post-transplantation, mais aussi dans les
années qui suivent, en partie du fait de
l’augmentation du nombre des associations
prescrites et de leur nature.
Les cibles de FK et de CsA sont fonction
de l’association immunosuppressive et
suivent les contraintes de l’organe transplanté le plus exigeant (poumon).
La mise en œuvre d’un relais entre le CsA
i.v. et le FK oral doit ménager une fenêtre
thérapeutique de 12 à 24 h pour éviter le
recouvrement entre CsA et FK, à l’origine
d’un risque de surdosage pharmacocinétique et pharmacodynamique.
Lors d’un changement de voie, il est
particulièrement important de prendre en
compte la différence de biodisponibilité de
la voie orale, biodisponibilité qui peut être
particulièrement faible dans le cas de la
mucoviscidose, et aussi, lorsque c’est pertinent, la mise en œuvre de la composante
intestinale d’une interaction métabolique
médiée par le CYP3A4 ou la Pgp, qui ne
s’exprime que peu ou pas par voie i.v.
Le MMF ne dispose pas d’une recommandation de STP de même niveau de justification. Y recourir peut être nécessaire
ponctuellement, notamment pour écarter
l’implication d’un surdosage en cas de
neutropénie ou d’une autre modification
hématologique. Cette surveillance devient
importante quand l’accès aux autres traitements immunosuppresseurs est restreint.
Les cibles de MMF sont finalement peu
différentes, l’augmentation de sa posologie
étant compensée par le plus faible poids
(50 mg/kg/j versus 35 mg/­kg/j). Comme
dans le cadre des autres transplantations,
la coprescription avec le FK doit prendre
en compte les aspects pharmacocinétiques (pas d’interaction avec la CsA) et
pharmaco­dynamiques (puissance immunosuppressive de l’association).
On dispose de peu de données dans le cadre
des ISP, lesquels n’ont pas d’indication en
transplantation pulmonaire.
Cependant, leur utilité potentielle est la
même que dans les autres transplantations d’organe solide et ils se trouvent
donc évalués et/ou prescrits en recours.
Le SRL est peu utilisé, à court terme en
raison du risque chirurgical (lymphocèle,
138
suture, déhiscence), secondairement parce
qu’il est difficile à manier (longue demivie, IAM, effets indésirables nombreux,
notamment cutanéo-muqueux).
Le RAD est a priori plus accessible. Sa
biodisponibilité orale est plus faible que
dans les autres utilisations, ce phénomène étant en outre majoré par l’absence
d’inhi­bition métabolique exercée par la
CsA. Dans notre expérience, les posologies
doivent donc être majorées de l’ordre de
2,5 mg/­j, soit 0,05 à 0,06 mg/­kg/­j, pour
atteindre la partie basse de la zone thérapeutique (3-8 ng/­ml). Le RAD s’avère facile à
manipuler et à adapter, notamment en cas
d’interaction pharmacocinétique. Les IAM
avec le RAD ont un profil superposable à
celui qui est expérimenté et décrit avec le
SRL, mais leur intensité est moins sévère
et elles sont plus faciles à corriger. Cela
autorise le maintien, dans l’arsenal thérapeutique, de coprescriptions qui pourraient
relever de la contre-indication, comme celle
de voriconazole et de SRL.
Le léflunomide a reçu une AMM dans le
cadre de la polyarthrite rhumatoïde, maladie
auto-immune, mais il peut être prescrit –
et l’est de plus en plus souvent –, comme
alternative aux ICN, qui peuvent induire
une néphrotoxicité importante, ou être
discuté devant une infection à virus BK.
Le STP doit intervenir devant tout problème
clinique ou biologique touchant le foie,
organe d’élimination, et le rein, cible de
toxicité, en particulier dans le cadre d’une
hospitalisation en soins intensifs ou en
réanimation, ou encore en cas de geste
chirurgical, digestif notamment. Il doit
porter de préférence conjointement sur
l’inhibiteur et l’inducteur du CYP3A4 qui
sont coprescrits. Il doit enfin être réinitié
lors de tout changement : changement de
voie, de cotraitement, y compris immunosuppresseur, ou modification de dose.
Le coût du STP (prix de revient de
5 à 15 euros et facturation moyenne entre
B70 et B120, soit 25 à 35 euros par prélèvement) est très faible comparativement à
celui d’une journée d’hospitalisation pour
aggravation de l’état du patient ou à celui
des doses journalières de la plupart de ces
traitements.
Le risque le plus important à éviter est de
laisser s’installer un surdosage prolongé,
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de FK notamment. L’indicateur le plus
fiable et le plus précoce d’un surdosage
de FK est sa concentration sanguine. À
la différence de ce qui est observé avec la
CsA, il n’existe pas de composante aiguë
de néphrotoxicité d’apparition immédiate
en cas de surdosage du FK, et les autres
signes, neurologiques (céphalées, paresthésies, convulsions) doivent être prévenus
dans la mesure du possible.
interactions médicamenteuses
Nous avons déjà décrit le principe de classification et de stratégie d’utilisation qui régit
les IAM. Il importe d’identifier le niveau
de preuve et de documentation scientifique
de l’interaction, son mécanisme d’action
(pharmacocinétique, médié par une modification de la concentration et donc accessible à la modification de posologie, ou
bien pharmacodynamique, lié aux cibles
d’effet) ainsi que son caractère de gravité
et, par conséquent sa pertinence clinique.
Les interactions reconnues comme ayant
des conséquences cliniques potentiellement
graves doivent faire l’objet de mesures
correctives précoces, voire préventives.
Dans le cas d’une interaction pharmacocinétique, il convient de modifier la dose,
et, dans celui d’une interaction pharmacodynamique, de réévaluer le choix de la
coprescription. Dans tous les autres cas,
lorsque le niveau de preuve est insuffisant
ou que la conséquence clinique est faible,
la surveillance doit être renforcée (17).
Cet aspect est particulièrement important dans le contexte de la transplantation pulmonaire, et plus encore dans le
cadre d’une mucoviscidose. Le volume
des prescriptions et l’enjeu thérapeutique
favorisent le développement d’interactions
nombreuses et cliniquement significatives,
dominées par l’inhibition ou l’induction
métabolique du CYP3A4.
Le rôle des corticoïdes dans ces interactions, que nous n’avons pas encore évoqué
et qui est ambivalent, est aussi à prendre
en compte (effet inhibiteur en aigu à forte
dose et inducteur en chronique à dose plus
faible).
Le tableau donne un éventail des inter­
actions pouvant survenir avec les immuno-
Tableau. Interactions médicamenteuses établies des médicaments immunosuppresseurs
de la classe des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et de celle des inhibiteurs du signal de
prolifération (ISP), de mécanisme pharmacocinétique (PK), par inhibition ou induction
métabolique au niveau du CYP3A4, et de mécanisme pharmacodynamique (PD), par
majoration des risques toxiques.
Interactions établies
PK
➚ [MEDT]
Métabolisé fortement par CYP3A4
Macrolides
Érythromycine
Clarithromycine
Josamycine, etc.
Antifongiques azolés
Kétoconazole (KTZ)
Itraconazole
Vorinazole (VRZ)
Posaconazole
Fluconazole
Antiprotéases
Antirétroviraux
Ritonavir, etc.
Inhibiteurs calciques
Pamplemousse
PD
➘ [MEDT]
Métabolisé fortement par CYP3A4
y compris contraceptifs oraux
Rifampicine
Phénobarbital
Phénytoïne
Millepertuis
(St John’s Wort)
Néphrotoxicité
Amphotéricine B
Aminosides
Melphalan
Cotrimoxazole v.o.
Hépatotoxicité
Azolés (KTZ, VRZ)
Risque infectieux
Vaccins vivants atténués
Hématotoxicité
Ganciclovir
Neurotoxicité
Didanosine
Aciclovir
PK : pharmacocinétique ; PD : pharmacodynamique ; [MEDT] concentration du médicament cible de l’interaction.
suppresseurs de type ICN et ISP. Certaines
d’entre elles peuvent être réciproques, et
certaines des molécules citées dans le
tableau peuvent elles-mêmes faire l’objet
d’interactions de ce type (comme le voriconazole).
À la connaissance qualitative de ces inter­
actions, bien décrites aujourd’hui, doit
s’ajouter une perception quantitative. Outre
la nature de l’inhibiteur ou de l’inducteur,
la dose et la voie ont un rôle à jouer.
Aux conséquences d’une modification
pharmacocinétique doit s’ajouter la prise
en compte pharmacodynamique de sa
répercussion. Par exemple, l’intensité
des interactions affectant le métabolisme des ISP apparaît plus élevée que
celle des interactions affectant les ICN.
Cependant, avec le FK en particulier, la
conséquence clinique la plus dramatique
est celle de la puissance immunosuppressive (encadré).
Le STP conjoint de la cible et de l’inhibiteur permet une meilleure maîtrise de
la gestion d’une interaction pharmacocinétique. L’équilibration de l’adaptation
139
Encadré. Conséquences d’une interaction
médicamenteuse impliquant un médicament immunosuppresseur.
Médicaments à marge thérapeutique étroite
fortement métabolisés
Modifications de la concentration circulante
Inhibition : augmentation de la forme inchangée
➞ surdosage, exacerbation des toxicités propres
et des effets thérapeutiques (IS)
Induction : diminution de la forme inchangée
➞ sous-dosage, risque d’inefficacité
Vaut pour l’introduction de la coprescription
mais aussi pour son arrêt
Prend son plein effet à l’équilibre
(influence des demi-vies)
Dépend des doses utilisées
Est influencé par les variations des concentrations
de l’inhibiteur
dépend de l’achèvement de celle de chacun
des éléments du couple concerné. Le STP
permet également de piloter un relais entre
des inhibiteurs de puissances différentes
et d’anticiper toutes les modifications de
Le Courrier de la Transplantation - Volume VIII - n o 3 - juillet-août-septembre 2008
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la coprescription.
Sur le plan pharmacodynamique, le risque
dominant est le risque néphrotoxique dans
un contexte de fonction rénale déjà pénalisée par les ICN. La prescription de tout
médicament néphrotoxique demande une
évaluation particulière et une surveillance.
L’amphotéricine B et les aminosides en
sont les éléments majeurs. Par ailleurs, si
les principaux immunosuppresseurs ne sont
pas affectés par la fonction rénale en termes
pharmacocinétiques, car éliminés par le
foie, de nombreux autres le sont. Leur toxicité propre, comme l’ototoxicité (aminosides), l’hématotoxicité (ganciclovir) ou la
neurotoxicité (aciclovir), voire la néphrotoxicité (aminosides, vancomycine), doit
être contrôlée par une adaptation à la fonction rénale sous le pilotage d’un STP.
Les statines, presque toujours présentes
en tant qu’hypolipémiants (correction des
effets des ISP et des troubles métaboliques des ICN), doivent être sélectionnées
parmi les moins métabolisées (pravastatine, atorvastatine). Cependant le risque
de rhabdomyolyse, en association avec
les ICN, doit être contrôlé.
exemple des antifongiques
Les antifongiques (AF) représentent un
élément important de la prise en charge
de ces patients (23). Le risque lié à l’aspergillose invasive est majeur, favorisé
par la colonisation prétransplantation,
par le caractère opportuniste de l’infection sur le terrain immunodéprimé en posttransplantation et par la nature même de
l’organe transplanté, le poumon. À cela
s’ajoutent le mauvais pronostic et la difficulté de poser un diagnostic de certitude
précoce. Le développement de critères de
prophylaxie (secondaire, essentiellement)
et la mise en perspective de traitements
pré-emptifs ou curatifs, parallèlement à
une offre thérapeutique médicamenteuse
récente et innovante, ont favorisé cette
prise en charge.
Trois classes thérapeutiques sont essentiellement concernées.
✓✓ L’amphotéricine B, antifongique
systémique de référence, encore utile
dans certains cas en raison de son spectre
d’activité, mais évitable aujourd’hui en
première intention, même sous sa forme
liposomale, en raison de sa mauvaise
tolérance et de la néphrotoxicité chez des
patients déjà exposés à des ICN et à de
nombreux autres néphrotoxiques, comme
les aminosides.
✓✓ Les échinocandines regroupent à
l’heure actuelle la caspofongine (premier
représentant de cette classe) et la micafongine, auxquelles s’adjoindra bientôt l’anidulafongine. Ces antifongiques présentent
un mécanisme d’action original et sont
assez bien tolérés, mais ils sont disponibles
uniquement pour une administration par
voie intra­veineuse.
✓✓ Plusieurs azolés ont été mis sur le
marché : l’itraconazole (ITZ) en 1992, le
voriconazole (VRZ) en 2002, et le posaconazole (PSZ) en 2006. Le fluconazole
(FCZ) est le traitement de choix des infections à candida. Le kétoconazole (KTZ)
n’a pas d’indication dans ce registre et
relève même de la quasi-contre-indication
en raison de sa mauvaise tolérance hépatique et de son fort pouvoir inhibiteur.
La très grande variabilité pharmacocinétique de cette classe, en partie liée à
l’aspect métabolique, à la structure, aux
propriétés plus au moins lipophiles, ainsi
que le pouvoir d’inhibition métabolique
pharmacocinétique du CYP3A4, justifie
un STP, cela à des degrés divers (24). Il est
préconisé d’emblée pour l’ITZ, notamment
en raison de sa longue demi-vie (35 h) et de
la variabilité de son absorption (alimentation, graisse et pH dépendante). Sa nécessité reste à déterminer pour le PSZ, mais
s’affirme de plus en plus pour le VRZ,
malgré une pharmacocinétique initialement
décrite comme favorable (demi-vie courte
de 6 h, biodisponibilité orale de 95 %).
Il se confirme progressivement que les
concentrations résiduelles de ces molécules
doivent atteindre au minimum l’ordre du
milligramme par litre (1 à 2 mg/l) pour être
compatible avec une efficacité thérapeutique. La limite maximale en apparaît plus
restreinte, en particulier pour le VRZ, en
raison des problèmes de tolérance hépatique mais aussi, plus particulièrement dans
cette population, du fait de la survenue
140
de neuropathies, parfois très invalidantes
mais réversibles, en cas de transplantation
pulmonaire sous l’association tacrolimuscorticoïdes.
Toutes les molécules, y compris le PSZ –
malgré son schéma métabolique différent qui implique la gluronidation par
l’UGTA1 transférase plus que le métabolisme oxydatif par CYP3A4 –, exercent
une inhibition de ce dernier et exposent
donc à d’importantes interactions médicamenteuses. Certaines d’entre elles peuvent
elles-mêmes en être l’objet (VRZ). L’intensité relative de ces interactions peut
être déclinée par cible et par inhibiteur,
ce qui permet d’affiner l’adaptation des
posologies (schéma) [25].
Le STP joue un rôle important dans la
documentation de l’obtention de concentrations détectables, mieux encore,
compatibles avec un effet thérapeutique
en référence à la concentration minimale
inhibitrice (CMI) et aux concentrations
enregistrées lors des études pharmaco­
cinétiques réalisées, au décours des essais
pivots, aux doses retenues dans les recommandations cliniques. Cette approche doit
prendre en compte le fait que les critères
pharmacocinétiques constituent une condition nécessaire, mais non suffisante, au
développement d’une activité. Pour se
développer, les critères pharmacodynamiques de susceptibilité doivent ensuite être
pris en compte. La nécessité de renseigner
la détection de concentrations circulantes
est particulièrement importante, dans le
cadre d’un relais entre un traitement i.v.
par l’amphotéricine ou la caspofongine
et un traitement p.o. par un azolé, pour
ces produits à longue demi-vie (ITZ, PSZ)
et à biodisponibilité variable, y compris
avec le VRZ. De même, la couverture
d’un risque de sous-exposition, de nature
à engager le pronostic vital en cas de traitement curatif, fait appel de plus en plus
souvent dans la pratique à une association
d’antifongiques comprenant l’ambisome
ou la caspofongine. Ce recours aux associations antifongiques reste discuté, mais il
gagne du terrain dans la pratique : outre son
bénéfice pharmacocinétique, il présente
une efficacité mycologique, notamment
en cas d’infections sévères par des germes
résistants et/ou émergents.
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Intensité de l’interaction en fonction de la cible et de l’inhibiteur
Intensité relative selon la cible
ISP > ICN
SRL, RAD > FK > CsA
FCZ
PSZ
CsA
SRL
RAD
FK
VRZ
ITZ
KTZ
Intensité relative de l’azolé
sur l’inhibition du CYP3A4
KTZ > ITZ > VRZ, PSZ > FCZ
FCZ : fluconazole ; PSZ : posaconazole ; VRZ : voriconazole ; ITZ : itraconazole ; FTZ : kétoconazole ;
ISP : inhibiteur du signal de prolifération ; ICN : inhibiteur de la calcineurine ; SRL : sérolimus ;
RAD : évérolimus ; FK : tacrolimus ; CsA : ciclosporine.
Schéma. Aspects quantitatifs de l’inter­action des antifongiques azolés avec les immunosuppresseurs (ICN, ISP). La puissance de l’interaction des antifongiques est modulée
au sein de la classe en fonction de la substance et se décline également en fonction de
l’immunosuppresseur cible.
Le VTZ est par ailleurs caractérisé par une
pharmacocinétique non linéaire aux doses
faibles, et sa forme i.v. fait l’objet d’une
grande variabilité et de sous-dosages
inattendus. Il est responsable de troubles
visuels importants, dose-dépendants
mais réversibles, notamment au décours
de la dose de charge, et d’un risque de
photosensibilisation classique dans cette
classe.
Le STP est également nécessaire au pilotage des interactions de l’antifongique
azolé, notamment pour gérer l’équilibration de la coprescription, les variations de
concentration de l’inhibiteur participant à
celles de sa cible et rendant donc nécessaires des adaptations (25).
Le STP de la caspofongine est encore peu
développé, mais mérite de l’être afin que
les échecs thérapeutiques puissent être
documentés.
L’utilisation des antifongiques est caractérisée par la longue durée du traitement
d’entretien, d’ailleurs mal évaluée. L’exposition longue favorise la iatrogénie, en
relation également avec le risque d’inter­
action, qui persiste au long cours. Une
attention particulière doit être portée
aux changements intervenant en cours
de suivi, au relais entre des traitements
de puissance inhibitrice différente, aux
variations de dose, aux concentrations et,
surtout, à l’arrêt à long terme du traitement
par azolé.
Dans le cadre de la mucoviscidose,
­l’emploi des antifongiques s’assortit en
outre de la nécessité d’augmenter les doses
pour atteindre les cibles thérapeutiques ou
jugées telles, et d’une variabilité accrue
(14), y compris dans le cas du VRZ i.v.
Exemple des antiviraux
Dominée par le caractère immunodéprimé
en termes de puissance (FK) mais aussi en
termes de nature (MMF) chez ce type de
patients, l’affection à CMV nécessite, en
dehors des situations de statut sérologique
R–/D–, une prophylaxie systématique dont
l’intérêt est aujourd’hui bien démontré, de
même que l’allongement de sa durée, qui
141
est portée à 12 mois post-transplantation
pour les transplantés pulmonaires, notamment dans la mucoviscidose.
Le ganciclovir, traitement antiviral de
choix, est essentiellement éliminé par le
rein et présente un risque hématotoxique.
La longue durée de la prophylaxie impose
la voie d’administration orale ; celle-ci
a été problématique, en raison de la
faible biodisponibilité de la formulation
orale initiale, jusqu’à la mise à disposition d’une prodrogue (valganciclovir
[vGCV]). La variabilité et une plus faible
disponibilité restent cependant de règle
dans cette population. L’adaptation à la
fonction rénale est obligatoire en termes
de prévention de la toxicité. Le STP est
recommandé dans le cadre de cette adaptation, et lors de l’utilisation de la voie
i.v. en traitement d’attaque curatif. En
prophylaxie, ce suivi peut être allégé, de
même que la mise en route d’une antigénémie systématique, d’autant que la
demi-vie intracellulaire, compartiment
d’intérêt de l’activité thérapeutique, est
très supérieure à la demi-vie plasmatique
et que, par conséquent, la signification
de concentrations plasmatiques résiduelles faibles présente une pertinence
limitée (22).
Pour une fonction rénale à 85 µm/l de créatinine en moyenne, la dose de 900 mg x 1/j
permet d’atteindre sans difficulté 1 mg/l
en termes de concentration plasmatique
résiduelle de ganciclovir.
L’aciclovir (ACV) est administré systématiquement pour la couverture du risque
de réactivation herpétique. Le recours au
STP est nécessaire pour la prévention du
surdosage et du risque neurologique, dont
le caractère de gravité est important.
La cinétique de l’ACV est gouvernée, de la
même façon que celle du ganciclovir, par
l’élimination rénale et l’existence d’une
prodrogue pour l’utilisation orale, le valaciclovir (vACV).
Comme tous les médicaments à marge
thérapeutique étroite éliminés par le rein,
leur susceptibilité à être affectés par toute
coprescription de néphrotoxique ou par les
fluctuations de la fonction rénale (réanimation, volémie) est importante et doit
être prise en compte et surveillée attentivement.
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Applications particulières
Antibiotiques
Cette classe thérapeutique joue un rôle
majeur de la prise en charge dans patients
porteurs de mucoviscidose, transplantés ou
non, tout au long de leur vie. L’utilisation
des antibiotiques concerne particulièrement
les infections à Pseudomonas aeruginosa
et le staphylocoque doré.
Les revues générales sur le sujet confirment, dès les années 1980-1990, des
particularités pharmacocinétiques avancées (26, 27) : augmentation du volume
de distribution, par augmentation de la
masse corporelle maigre par kilogramme
de poids corporel et/ou par augmentation des liaisons tissulaires, surtout pour
les substances hydrophiles, et élévation
de la clairance totale par augmentation
des capacités d’élimination rénale et
extrarénale. L’existence d’un retard à
l’absorption est là encore fréquemment
rapportée.
Validées en général, devant logiquement
aboutir à une augmentation des doses
exprimées pondéralement, ces caractéristiques ne se vérifient pas toujours dans
la pratique pour toutes les molécules.
La connaissance du rôle de la pathologie
sous-jacente dans ces modifications peut
contribuer à les comprendre et mieux les
anticiper : elles induisent des anomalies
à la fois qualitatives et quantitatives des
sécrétions et des fonctions impliquées dans
la pharmacocinétique des médicaments.
De même, l’existence d’un statut infectieux actif, inflammatoire, peut modifier
transitoirement la disponibilité de l’antibiotique.
Malgré le faible nombre d’études contrôlées, le rôle des antibiotiques dans l’amélioration du pronostic et dans la survie
des patients atteints de mucoviscidose ne
fait guère de doute. Au fil des années se
confirme le fait que la différence pharmaco­
cinétique de l’exposition est surtout liée
au plus faible poids et à la malnutrition,
notamment à la répartition entre masses
maigre et grasse (28). Cependant, les
aspects pharmacocinétiques et pharmaco­
dynamiques jouent un rôle important dans
l’efficacité des antibiotiques et ne doivent
pas être négligés.
Un consensus européen sur la thérapeutique antibactérienne du Pseudomonas
dans la mucoviscidose a été conduit
en 2000 (29).
Quelques antibiotiques occupent une place
de choix : la tobramycine, dont les modalités de surveillance sont particulièrement
étudiées (30) ; la colistine, qui dispose
d’un spectre intéressant mais est réputée
néphro­toxique, ce qui en a limité l’utilisation, et qui peut bénéficier d’une prescription bien encadrée, avec une surveillance
rigoureuse ; les aminosides.
Des travaux très récents fournissant des
données pharmacocinétiques dans la mucoviscidose soulignent l’intérêt potentiel
d’utiliser d’autres molécules efficaces :
linézolide, lévofloxacine, pipéracilline,
aztréonam. Sauf dans le cas de la pipéracilline, on retrouve la nécessité d’augmenter les doses par augmentation de la
clairance totale pour obtenir une probabilité satisfaisante d’atteindre les cibles
établies, par exemple sur la base des CMI.
Leur variabilité accrue est une constante
qui justifie de manière plus marquée, dans
cette population de patients, une adaptation
individualisée de la posologie, associée à
une surveillance renforcée, notamment
par un STP.
Rôle de l’azithromycine
Les macrolides, en dehors de leur activité antibiotique, jouent dans ce contexte
un rôle propre dans la prise en charge
du SBO, avec des résultats encourageants, dans le cas de l’azithromycine,
sur l’amélioration de la fonction respiratoire, même en cas de syndrome déjà
installé. Bien qu’encore incomplètement
élucidé, cet effet procèderait d’un mécanisme anti-inflammatoire, immunomodulateur (31), mettant en jeu l’inhibition de
IL-17 produite par l’IL-8, mais pourrait
également bénéficier de l’amélioration du
reflux gastro-œsophagien par une action
prokinétique. Sur le plan pharmacodynamique, le développement de concentrations intracellulaires importantes, assorti
d’une possible modulation du métabolisme cellulaire, est évoqué pour être à
l’origine de l’effet immunomodulateur sur
le territoire pulmonaire. Un lien possible
entre le système de transport transmem-
142
branaire et la famille Pgp, à laquelle
appartiennent le système MDR et celui
de la CFTR, pourrait contribuer à cette
activité.
L’azithromycine occupe dans cette classe
une place à part en raison de sa pharmacocinétique originale (32), qui n’entraîne pas
d’inhibition métabolique du CYP3A4, à la
différence de celle de la plupart des autres
macrolides, et en particulier de l’érythromycine. Elle est en outre caractérisée par
une forte incorporation tissulaire et intracellulaire, notamment pulmonaire, avec
une très longue demi-vie, de 2 à 4 jours.
Elle est majoritairement éliminée sous
forme inchangée dans la bile et les
urines. En dehors de l’effet “poids”, peu
de différences pharmacocinétiques ont été
observées entre patients porteurs de mucoviscidose et volontaires sains.
Enfin, son spectre antibactérien peut faire
de l’azithromycine un agent intéressant
en cas de Pseudomonas ainsi qu’en cas
de mycobactéries atypiques.
Relativement bien supporté, ce traitement
peut être administré en cures assez longues,
dont la durée ainsi que la posologie restent
néanmoins à préciser (1 g/­sem. versus
500 mg/j). Le risque de développement
d’une résistance est à prendre en considération, et la surveillance microbiologique
doit être renforcée.
Une étude récente (33) confirme l’effet
potentiel de l’azithromycine sur le SBO.
Elle définit en outre l’existence de facteurs
prédictifs du déclin rapide de la fonction
respiratoire ; ces facteurs prédictifs étant
positifs avant traitement ainsi qu’en cas
d’utilisation d’un ISP, et négatifs en cas
d’utilisation d’un inhibiteur de pompe
à protons et d’une réponse à 3 mois. Le
rôle d’une participation à l’amélioration
du reflux gastro-œsophagien par l’action
prokinétique est là encore évoqué.
Voies d’administration
L’utilisation de la voie inhalée est large
dans la mucoviscidose. Elle concerne les
corticoïdes, les bronchodilatateurs, les
mucolytiques et les anti-inflammatoires
mais aussi, et depuis longtemps, les
antibiotiques. Administrés par nébulisation, ceux-ci représentent un traitement
complémentaire local au niveau des voies
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aériennes, particulièrement intéressant
en raison de la nature pulmonaire du site
infectieux.
Sont à considérer la formulation, l’éventuel passage systémique et l’impact
clinique (34). Le rôle de l’état pulmonaire
(en termes d’infection, d’inflammation,
etc.) sur le niveau d’exposition à l’antibiotique délivré n’est pas négligeable. La
possibilité de quantifier l’importance du
dépôt est nécessaire pour l’évaluation de
l’effet thérapeutique aussi bien que celle de
la formulation et des dispositifs aérosols.
Le rationnel du recours à cette voie est
particulièrement adapté à la mucoviscidose, notamment au vu de la faible efficacité enregistrée avec l’antibiothérapie
orale sur le Pseudomonas, qui nécessite un
traitement curatif i.v. par des aminosides en
association avec des β-lactamines ou des
quinolones. La spécificité chimique et les
propriétés physiques des sécrétions requièrent une concentration sérique de l’antibiotique très élevée dont le relais local permet
de limiter la toxicité potentielle.
Le développement de formulations
adéquates par des professionnels est à
préférer à l’utilisation de préparations
empiriques, notamment pour assurer la
maîtrise tant de la délivrance d’une dose
homogène au site pulmonaire que de la
durée de contact, pour éviter les nébulisations inefficaces et pour favoriser
l’observance thérapeutique. Les enjeux
concernent la taille des particules du nébulisat qui doivent permettre d’atteindre le
site de l’infection, parallèlement à la prise
en compte du rôle interactif des composés
des sécrétions. Cela nécessite de disposer
de moyens d’évaluation des systèmes de
délivrance aérosols (35).
De fait, les limitations qui touchent ces
procédés ont débouché sur un encadrement réglementaire de l’accès à cette voie
d’administration. Les applications les plus
courantes concernent la tobramycine, la
colistine et l’amikacine, pour lesquelles
des systèmes ayant démontré leur efficacité existent.
L’intérêt de cette voie, qui permet en
théorie d’atteindre des concentrations
élevées au site pulmonaire de l’infection
pour une exposition et donc une toxicité
systémique réduites, dépend de différentes
variables : le nébulisateur, la technique du
patient, l’anatomie et des facteurs spécifiques liés à la pathologie (36). L’utilisation
observée dans la pratique dépasse largement le champ de la démonstration, mais
l’un des domaines les mieux argumentés
est la prise en charge du traitement antibiotique du Pseudomonas dans la mucoviscidose.
Sur le plan pratique, certaines équipes
proposent maintenant une poudre sèche
pour inhalation (colistine) au lieu de l’actuelle solution pour nébulisation qui est
apparue, lors de premiers tests, poudre
apte à délivrer les concentrations souhaitées, bien tolérée et appréciée des patients.
Une forme liposomale d’amikacine pour
inhalation est également aujourd’hui testée
chez l’animal.
En termes d’immunosuppression, la ciclosporine est utilisée par voie inhalée en
pratique courante dans la transplantation
pulmonaire (37), même si cette utilisation
mériterait d’être mieux encadrée (38).
Le recours à des aérosols d’amphotéricine
est également fréquent, ce qui témoigne
de l’intérêt de cette voie d’abord dans ce
contexte particulier de la transplantation
pulmonaire, site infectieux particulièrement ciblé.
La voie sublinguale a été proposée pour
le tacrolimus comme alternative à la voie
parentérale (39). En effet, la voie i.v. est
délicate en raison de la faible biodisponibilité orale (10 à 20 %), qui, combinée à la
puissance de la molécule, dont les doses
thérapeutiques sont de l’ordre de 10 mg/j,
conduit à une dose très faible (< 1 mg/24 h)
en perfusion continue. Cela expose à des
risques importants de surdosage soit par
oubli de la correction de biodisponibilité, soit par erreur de dilution à partir du
soluté injectable à 5 mg/ml. De plus, le
FK est incompatible avec les tubulures
en PVC qui équipent habituellement les
seringues électriques (risque de relargage
de phtalates), un certain niveau de perte
par adsorption (– 15 % par 24 h) et dégradation pouvant se produire. Il faut donc
des tubulures adaptées. Ces difficultés ont
conduit à l’essai d’administration sublinguale quand la voie digestive, y compris
par sonde naso-gastrique, n’est plus
accessible. L’obtention de concentrations
143
thérapeutiques se révèle tout à fait possible
par cette voie en ouvrant une gélule et en
effectuant un dépôt sous la langue – le
seul inconvénient rapporté étant le goût. La
participation d’une déglutition à ce passage
systémique ne peut être exclue. Cependant,
nous avons expérimenté cette voie chez un
patient dont la continuité digestive était
interrompue par gastrectomie, et observé
des concentrations circulantes satisfaisantes également. En dehors d’épisodes
ponctuels, des STP de plusieurs semaines
ont pu être expérimentés avec succès chez
plusieurs patients.
Le rôle des supplémentations, élément
classique de l’aide à l’absorption, n’est pas
à négliger et concerne également les médicaments, en particulier ceux qui sont très
dépendants de la bile et dont la formulation
ne permet pas, à elle seule, de suppléer au
déficit enzymatique et sécrétoire.
Conclusion et perspectives
De la combinaison de la transplantation
pulmonaire, du contexte pédiatrique et du
terrain sous-jacent de la mucoviscidose
résultent, sur le plan pharmacologique,
différentes modifications pharmacocinétiques, globalement marquées par l’existence d’un délai à l’absorption orale, par
une augmentation du volume de distribution et de la clairance totale, mais, surtout,
par une variabilité très importante.
L’augmentation des doses pondérales est
le plus souvent (mais pas toujours), nécessaire pour atteindre un niveau d’exposition
comparable, en termes de concentration,
aux cibles de référence thérapeutiques.
Cette catégorie de patients est caractérisée
par le nombre et la durée des traitements
reçus, lesquels doivent couvrir des besoins
exigeants en immunosuppression, ainsi
que par la prévention et le traitement du
risque infectieux, particulièrement élevé
(bactérien, viral et fongique) – en plus
des supplémentations nécessitées par la
pathologie de fond, qui persiste après la
transplantation, et de la prise en charge
des autres comorbidités, métaboliques
notamment.
Cela expose tout particulièrement à une
iatrogénie importante et à un risque élevé
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d’interactions médicamenteuses aux
conséquences cliniques potentiellement
graves.
Le STP joue un rôle important dans la
maîtrise individualisée du rapport bénéfice-risque et la gestion des interactions.
Il est particulièrement nécessaire, dans un
tel contexte, d’intensifier la surveillance du
patient et de ses traitements, en adoptant
une attitude réactive et en axant la prise
en charge sur la durée et l’intensité de la
prévention ainsi que sur la couverture des
risques.
À ce prix, la transplantation pulmonaire
pour mucoviscidose a toute sa place dans
l’amélioration de la survie et de la qualité
de vie de ces patients.
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Le Courrier de la Transplantation - Volume VIII - n o 3 - juillet-août-septembre 2008