Actualités sur les biothérapies du psoriasis : place de l’ustékinumab dans l’arsenal

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010 | 27
Actualités sur les biothérapies
du psoriasis : place de
l’ustékinumab dans l’arsenal
thérapeutique du psoriasis
modéré à sévère
Potential role of ustekinumab in the treatment
of moderate to severe psoriasis
C. Paul*, M. Lahfa*, N. Meyer*
* Service de dermatologie, CHU de
Toulouse et université Paul-Sabatier,
Toulouse.
D
epuis la mise à disposition des premières
biothérapies du psoriasis en 2004, la compré-
hension du psoriasis modéré à sévère et sa
prise en charge ont été profondément modifiées
du fait d’un développement très important de la
recherche tant fondamentale que clinique dans ce
domaine. L’indication des biothérapies concerne les
patients atteints de psoriasis modéré à sévère into-
lérants, résistants, ou ayant une contre- indication
à au moins 2 traitements systémiques du psoriasis,
dont le méthotrexate, la photothérapie, l’acitrétine
ou la ciclosporine. Pour le thérapeute, la place des
biothérapies et le choix de l’agent à utiliser peuvent
s’articuler schématiquement autour de 4 grandes
questions, qui, conditionnant la prise en charge
globale, doivent être abordées au cours de l’entretien
avec le patient afin d’établir ensemble la stratégie
thérapeutique. Ces 4 questions explorent les diffé-
rents champs de la maladie psoriasique et se foca-
lisent sur la personne malade : Quelle est la sévérité
du psoriasis et son retentissement ? Quelles sont les
comorbidités à prendre en compte ? Quels sont les
objectifs thérapeutiques pour le patient ? Quels sont
les risques encourus et comment les minimiser ?
Quelle est la sévérité
du psoriasis et quel est
son retentissement ?
L’appréciation de la sévérité du psoriasis est une
démarche holistique et multidimensionnelle qui
prend en compte des éléments objectifs, comme
le score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ou
le score PGA (Psoriasis Global Assessment). Pour
certains patients handicapés par un psoriasis des
ongles, l’utilisation d’un score spécifique d’at-
teinte des ongles, tel que le NAPSI (Nail Psoriasis
Severity Index), pourra être nécessaire. L’existence
d’une atteinte articulaire axiale ou périphérique du
psoriasis, la présence d’une atteinte des insertions
tendineuses (enthèses) sont à rechercher systémati-
quement car elles interviennent dans le choix théra-
peutique en collaboration avec le rhumatologue.
Figure. Patients atteints de psoriasis modéré à sévère, résistants aux traitements systé-
miques traditionnels et candidats à un traitement par biothérapie.
THÉRAPEUTIQUE

28 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010
Résumé
La mise à disposition des biothérapies dans le psoriasis depuis 2004 a permis de proposer aux patients
atteints de psoriasis modéré à sévère une alternative aux traitements systémiques habituels de cette
maladie (photothérapie, méthotrexate, acitrétine ou ciclosporine). Les biothérapies ciblent les éléments
moléculaires impliqués dans la formation de la plaque de psoriasis. Elles permettent un contrôle au long
cours du psoriasis cutané et des atteintes articulaires chez la majorité des patients résistants ou intolérants
aux traitements habituels, et améliorent significativement la qualité de vie. L’ustékinumab et les anti-TNFα
possèdent des cibles moléculaires différentes et enrichissent l’arsenal thérapeutique développé contre le
psoriasis. La tolérance au long cours des biothérapies dans le psoriasis reste a évaluer mais leurs effets
indésirables peuvent être minimisés par une surveillance standardisée.
Mots-clés
Psoriasis
Ustékinumab
Comorbités
Stratégie de
traitement
Abstract
Since 2004 in Europe, biological
agents have been marketed
for the treatment of moderate
to severe psoriasis allowing
patients to obtain alternative
treatment options. Biological
agents in Europe are approved
for use in patients intolerant or
resistant to traditional systemic
therapies, methotrexate,
phototherapy and ciclosporin.
Biological agents target the
molecular mechanisms asso-
ciated with the production of
the psoriasis plaque. The possi-
bility of a long term control of
moderate to severe psoriasis
is becoming more realistic.
Agents inhibiting TNF-alpha
and ustekinumab have different
molecular targets and complete
the therapeutic armentarium in
a degree that no patient with
moderate to severe psoriasis
should be left untreated. The
risk of infections can be mini-
mized by careful screening and
follow-up of patients for latent
tuberculosis.
Keywords
Psoriasis
Ustekinumab
Comorbidities
Treatment strategy
À côté des scores de sévérité, qui sont utiles pour
documenter la sévérité et la réponse clinique par
le thérapeute, il est fondamental de prendre en
compte l’intensité et la pénibilité des symptômes
pour le patient, comme le prurit, l’importance des
squames. Les symptômes peuvent en effet consti-
tuer une nuisance importante pour les patients ou
pour l’entourage, qui les ressentent comme des
“souillures”, ainsi que les saignements et les exsu-
dats qui tachent le linge (figure,◆p.◆27). Enfin, le
retentissement du psoriasis sur la vie quotidienne,
la vie affective, le travail et les loisirs est important
à envisager lors de l’entretien. Le psoriasis est une
maladie qui peut altérer de manière profonde la
qualité de vie des patients, entraînant repli sur soi,
tristesse de l’humeur, isolement social et conduites
addictives. L’évaluation du retentissement psycho-
logique et social du psoriasis fait appel à des échelles
de qualité de vie, comme le DLQI (Dermatology
Life Quality Index), facilement utilisées en pratique
quotidienne.
Quelles sont les comorbidités à
prendre en compte ?
Les études épidémiologiques réalisées en majorité
dans des bases de données de santé publique ont
montré une association significative entre le psoriasis
et un risque cardiovasculaire accru, particulièrement
un risque de maladie coronarienne. Les patients
atteints de psoriasis sévère ont un risque relatif d’in-
farctus myocardique multiplié par 3 à 4 par rapport à
la population générale (1). Ce risque cardiovasculaire
majoré rend probablement compte du risque de
mortalité accru au cours du psoriasis sévère (2). La
raison de cette association entre psoriasis et mala-
dies cardiovasculaires n’est pas totalement élucidée.
Les rôles respectifs de l’inflammation chronique et
des comorbidités associées au psoriasis, comme le
syndrome métabolique, l’obésité, la consomma-
tion de tabac et d’alcool, ont été suspectés. La prise
en compte des comorbidités du psoriasis dans le
choix du traitement permet d’optimiser le rapport
bénéfice-risque (3). Par exemple, le méthotrexate
chez un patient obèse et ayant une consommation
d’alcool importante n’est pas un choix thérapeutique
pertinent, car il l’expose à un risque plus important
de toxicité hépatique (4). De même, en cas de pres-
cription d’un traitement anti-TNFα chez un patient
obèse, il est licite d’associer une prise en charge
diététique, ce traitement étant lié à un risque de
prise de poids associé (5).
Quels sont les objectifs
thérapeutiques avec les
traitements par biothérapies
et comment les atteindre ?
Le psoriasis modéré à sévère est une maladie chro-
nique dont l’évolution est continue chez la majorité
des patients. Les objectifs thérapeutiques peuvent
être divisés de manière schématique, en objectifs
thérapeutiques à court terme et objectifs thérapeu-
tiques à long terme.
Objectifs thérapeutiques à court terme
À court terme, après 10 à 16 semaines de traitement,
l’objectif thérapeutique est d’obtenir une réduc-
tion majeure de la sévérité des lésions chiffrée à
au moins 75 % d’amélioration du score de sévérité
PASI. On attend également une disparition du prurit,
des squames, des douleurs, et une amélioration
des éventuelles lésions unguéales. Une réduction
significative du DLQI doit être obtenue, attestant
de la normalisation des différentes dimensions de
la qualité de vie des patients.
◆◆Efficacité◆des◆agents◆ciblant◆le◆TNFα◆
Trois agents anti-TNFα sont disponibles en 2010
pour le traitement du psoriasis. Ils possèdent une
efficacité sur les atteintes cutanées et articulaires du
psoriasis. Ces agents sont utilisés suivant la procé-
dure du médicament d’exception, et leur prescription
est réservée au spécialiste. Deux de ces agents sont
des anticorps monoclonaux : l’infliximab et l’adali-
mumab. L’infliximab est un anticorps chimérique
produit par une fusion de segments d’anticorps
humains et murins, comme en témoigne le suffixe
“ximab”. Les segments anticorps murins peuvent

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010 | 29
générer la production d’anticorps anti-infliximab
susceptibles de réduire l’efficacité thérapeutique
au cours du temps en accélérant la clairance de
l’infliximab chez certains patients. L’administration
de l’infliximab se fait par perfusion intraveineuse
à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis
toutes les 8 semaines. L’efficacité thérapeutique à
court terme est brillante, puisque environ 8 patients
sur 10 vont présenter, en 10 à 12 semaines, une
amélioration de plus de 75 % du score PASI, ce qui
est considéré comme un très bon résultat. Une
efficacité sur l’atteinte articulaire et sur l’atteinte
unguéale a également été démontrée. L’adalimumab
est un anticorps anti-TNFα humain, ce qui permet de
réduire son immunogénicité par rapport à un anti-
corps chimérique. L’administration de l’adalimumab
se fait par voie sous-cutanée à la dose de 80 mg
lors de la première injection, de 40 mg au bout de
1 semaine, puis de 40 mg toutes les 2 semaines. L’ef-
ficacité de l’adalimumab est également très bonne,
environ 7 patients sur 10 présentant une améliora-
tion de plus de 75 % du score PASI à 16 semaines.
Une efficacité de l’adalimumab sur l’atteinte arti-
culaire et sur l’atteinte unguéale a également été
démontrée. L’adalimumab et l’infliximab peuvent
être utilisés en traitement continu. L’arrêt du trai-
tement s’accompagne chez la majorité des patients
d’une rechute du psoriasis, sans phénomène de
rebond dans les mois suivant l’arrêt. Un nouveau
recours au traitement est possible et s’accompagne
habituellement d’une réponse clinique préservée. Le
troisième agent biologique ciblant le TNFα est une
protéine de fusion dimérique recombinante humaine,
l’étanercept. Il reproduit le récepteur soluble du
TNFα et agit comme un leurre inhibant de manière
compétitive la fixation du TNFα sur son récepteur
transmembranaire. L’étanercept est administré par
voie sous-cutanée. La posologie dans le psoriasis est
de 50 mg × 1 ou 2/semaine pendant les 3 premiers
mois, puis de 50 mg × 1 fois/semaine pendant les
3 mois suivants. La durée totale d’un cycle de trai-
tement dans le psoriasis en plaques sans atteinte
articulaire est de 6 mois, mais les renouvellements
du traitement sont possibles. En effet, environ 50 %
des patients rechutent 12 semaines après l’arrêt du
traitement. L’efficacité thérapeutique de l’étaner-
cept sur le psoriasis cutané est un peu inférieure à
celle des anticorps monoclonaux, puisque environ
3 patients sur 10 obtiennent une amélioration de
plus de 75 % du PASI à 12 semaines à la dose de
50 mg/semaine et 5 patients sur 10 obtiennent une
telle amélioration à la dose de 50 mg × 2/semaine.
Un intérêt particulier de l’étanercept est la possibilité
de le prescrire chez l’enfant de plus de 8 ans en cas
de psoriasis sévère et de résistance à la photothé-
rapie ou aux autres traitements systémiques. La dose
utilisée chez l’enfant est de 0,8 mg/kg × 1/semaine
avec un maximum de 50 mg par injection. La réponse
clinique chez l’enfant semble légèrement supérieure
à celle de l’adulte avec plus de 5 patients sur 10 qui
obtiennent plus de 75 % d’amélioration du score
PASI à 12 semaines. Il a été récemment montré que
les patients obèses, et particulièrement les patients
pesant plus de 100 kg, répondent moins bien aux
agents biologiques du psoriasis, principalement du
fait d’une pharmacocinétique moins favorable chez
eux (6).
◆◆Efficacité◆de◆l’ustékinumab
Comme l’a démontré l’article de P. Joly (à paraître
dans le prochain numéro de La Lettre du Pharma-
cologue), l’efficacité dans le psoriasis de l’ustéki-
numab à court terme est comparable à celle des
anticorps monoclonaux anti-TNFα, environ 67 %
des patients obtenant 75 % d’amélioration du score
PASI à 12 semaines. Une étude comparative a évalué
l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab versus
l’étanercept et a montré une supériorité de l’usté-
kinumab concernant le pourcentage de patients
avec PASI 75 à 12 semaines de traitement (68 % des
patients ayant reçu de l’ustékinumab 45 mg versus
57 % de ceux ayant été traités avec de l’étanercept
50 mg × 2/semaine). En ce qui concerne l’atteinte
articulaire, les données sont encore limitées mais
une étude préliminaire de phase II a montré une effi-
cacité significative de l’ustékinumab : environ 42 %
des patients ont obtenu 20 % d’amélioration de leur
score de sévérité articulaire après 12 semaines de
traitement versus 14 % des patients dans le groupe
placebo (7).
Objectifs thérapeutiques à long terme
Pour les patients atteints de psoriasis modéré à
sévère et traités par biothérapies, les objectifs
thérapeutiques à long terme sont le maintien de
l’effet thérapeutique au cours du temps, celui-ci
permettant une vie normale. Pour la majorité des
patients atteints de formes sévères de psoriasis et
qui ont une évolution continue de leur maladie, un
traitement au long cours par biothérapie est néces-
saire afin de maintenir l’efficacité thérapeutique.
Chez certains patients dont le psoriasis évolue de
manière intermittente, des traitements discontinus
par biothérapie sont possibles. Dans les études
THÉRAPEUTIQUE

30 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010
cliniques menées sur les biothérapies, le délai médian
de rechute après arrêt du traitement par biothé-
rapie variait de quelques semaines à quelques mois.
Hormis pour l’éfalizumab, qui n’est plus commer-
cialisé, il n’y a pas de rebond à l’arrêt du traitement
par biothérapie, tant pour les anti-TNFα que pour
l’ustékinumab. La rechute du psoriasis à l’arrêt du
traitement se manifeste de manière progressive,
et les lésions sont sensibles à la réintroduction du
traitement.
Le problème de l’échappement thérapeutique sous
traitement est un élément important à considérer
dans la prise en charge du patient. Cet échappement
semble plus fréquent avec l’infliximab qu’avec les
autres biothérapies, bien qu’il puisse être observé
avec tous les traitements. Avec l’infliximab, les
études montrent qu’environ 20 % des patients vont
présenter un épuisement de la réponse clinique, le
plus souvent dans la première année suivant l’ins-
tauration du traitement. Pour l’infliximab, le rôle
des anticorps anti-infliximab qui sont associés à une
clairance accrue de la molécule et à une réduction
de l’exposition systémique a été suggéré. Plusieurs
options ont été proposées pour faire face à cet
épuisement de l’effet thérapeutique sans changer
de biothérapie : association à de petites doses de
méthotrexate, augmentation des doses, réduction de
l’intervalle entre les administrations. Les stratégies à
adopter chez les patients présentant un épuisement
de l’effet thérapeutique sous anti-TNFα doivent être
validées par des études bien conduites à venir.
Concernant l’ustékinumab, il n’existe aujourdhui que
peu de données au long cours pour déterminer avec
précision le risque d’échappement thérapeutique
chez les patients répondeurs. Les données de l’étude
PHOENIX 1 chez les patients répondeurs ont montré
un maintien de la réponse clinique à 52 semaines
de traitement chez 87 % des patients répondeurs à
S28 et S40, et traités à la dose de 45 mg toutes les
12 semaines (8).
Quels sont les risques associés
aux biothérapies du psoriasis
et comment les minimiser ?
L’analyse des essais cliniques et l’expérience
accumu lée depuis plus de 10 ans ont confirmé un
rapport bénéfice-risque favorable des biothérapies
anti-TNFα dans leurs différentes indications. Les
effets indésirables les plus fréquents sont la prise de
poids, les réactions inflammatoires au point d’injec-
tion (adalimumab, étanercept), les réactions aller-
giques lors de la perfusion (infliximab), un syndrome
pseudogrippal, une élévation des transaminases,
des manifestations cutanées diverses (pustuloses
palmoplantaires, réactions lichénoïdes, vasculites,
réactions eczématiformes) et le développement
d’auto-anticorps. Les effets indésirables rares et
sérieux associés aux anti-TNFα sont les infections
et les cancers (9). Les agents anti-TNFα sont associés
à un risque augmenté d’infections, particulièrement
les infections granulomateuses, comme les infections
à mycobactéries. Le risque est plus important chez
les patients traités par anticorps anti-TNFα (adali-
mumab et infliximab) par rapport aux patients traités
par récepteur soluble (étanercept). L’incidence de
tuberculose sous anti-TNFα a été estimée entre 30
et 100 pour 100 000 chez les patients traités (10). La
majorité des cas de tuberculose surviennent dans les
6 premiers mois de traitement. Les mesures prophy-
lactiques recommandées par l’Afssaps ont permis
de diminuer la fréquence des tuberculoses sous
anti-TNFα. L’actualité récente sur les biothérapies
a mis en évidence un risque de leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) avec l’éfalizumab,
motivant une suspension de l’autorisation de mise
sur le marché. Ce risque semble lié au mécanisme
d’action de l’éfalizumab, qui interfère avec la circula-
tion des lymphocytes T responsables de l’immuno-
surveillance, de manière analogue au natalizumab,
qui a également été associé à un risque accru de
LEMP (11). Ce risque n’a pas été retrouvé avec les
anti-TNFα. Les études épidémiologiques ont montré
un risque modérément augmenté de cancer sous
anti-TNFα, principalement de lymphomes. Il est
très difficile de savoir si ce sur-risque est en rapport
avec le traitement ou avec la sévérité de la maladie.
En effet, les maladies inflammatoires chroniques,
comme la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis,
sont associées, particulièrement pour les formes
sévères, à un risque accru de lymphome. Dans le
psoriasis, il n’existe encore que peu de données
concernant le risque néoplasique associé aux
biothérapies. Bien que quelques cas de survenance
de cancers cutanés aient été rapportés dans la litté-
rature, il n’existe pas d’étude épidémiologique bien
conduite avec un recul suffisant permettant d’ap-
précier le risque. Un suivi régulier des patients est
nécessaire, surtout en cas d’exposition importante
préalable à la photothérapie.
Pour l’ustékinumab, les études de phase III ont
montré un profil de tolérance particulièrement
favorable, sans augmentation du risque d’infection
chez les patients traités, par rapport aux patients
recevant le placebo. De même, à court terme,
Actualités sur les biothérapies du psoriasis :
place de l’ustékinumab dans l’arsenal thérapeutique
du psoriasis modéré à sévère
THÉRAPEUTIQUE

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010 | 31
l’incidence des effets indésirables graves en rapport
avec le produit était similaire à celle du groupe de
patients recevant le placebo. Un suivi à plus long
terme ainsi que des données de sécurité dans des
populations de patients non sélectionnés par les
études cliniques sont nécessaires pour confirmer
cette impression favorable initiale.
Conclusion : place des
biothérapies dans la prise en
charge globale du psoriasis
La mise à disposition des biothérapies a permis de
proposer aux patients atteints de psoriasis modéré à
sévère une alternative aux traitements systémiques
habituels du psoriasis que sont la photothérapie,
le méthotrexate, l’acitrétine ou la ciclosporine, qui
ont des limites importantes du fait de leur toxicité
spécifique d’organe. La stratégie thérapeutique du
psoriasis à l’ère prébiothérapie reposait sur le prin-
cipe d’une stratégie rotationnelle entre les différents
agents afin de limiter leur toxicité respective. De
même, les traitements intermittents étaient privilé-
giés. Ce paradigme de prise en charge est à revisiter
complètement avec l’avènement des biothérapies.
Les biothérapies permettent un contrôle au long
cours du psoriasis cutané et des atteintes arti-
culaires chez la majorité des patients, et amélio-
rent significativement la qualité de vie. Plusieurs
milliers de patients atteints de psoriasis modéré
à sévère sont traités par biothérapie en France, la
majorité d’entre eux recevant un traitement anti-
TNFα. Dépourvues de toxicité spécifique d’organe,
les biothérapies laissent entrevoir la possibilité de
contrôler à long terme le psoriasis. L’ustékinumab
et les anti-TNFα possèdent des cibles moléculaires
différentes et enrichissent l’arsenal thérapeutique du
psoriasis. Le projet thérapeutique doit être élaboré
conjointement avec le patient, en fonction des
objectifs thérapeutiques individuels, du rythme et
des modalités d’administration des produits et de
l’histoire médicale. Le traitement doit s’intégrer dans
une prise en charge globale et multidisciplinaire du
patient comportant éducation thérapeutique, prise
en charge des comorbidités et écoute du patient. ■
1.◆Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB et al. Risk of myocar-
dial infarction in patients with psoriasis. JAMA 2006;296:
1735-41.
2.◆Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD et al. The risk of mortality
in patients with psoriasis: results from a population based
study. Arch Dermatol 2007;143:1493-9.
3.◆Meyer N, Viraben R, Paul C. Addictions and psoriasis:
an example of the dermatologist’s implication in
preventive medicine? Ann Dermatol Venereol 2008;135
(Suppl.4):S259-62.
4.◆Rosenberg P, Urwitz H, Johannesson A et al. Psoriasis
patients with diabetes type 2 are at high risk of developing
liver fibrosis during methotrexate treatment. J Hepatol
2007;46:1111-8.
5.◆Gisondi P, Cotena C, Tessari G, Girolomoni G. Anti-tumor
necrosis factor-alpha therapy increases body weight in
patients with chronic plaque psoriasis: a retrospective cohort
study. J Eur Acad Dermatol 2008;22:341-4.
6.◆Naldi L, Addis A, Chimenti S, Giannetti A et al. Impact of
body mass index and obesity on clinical response to systemic
treatment for psoriasis: evidence from the Psocare project.
Dermatology 2008;217:365-73.
7.◆Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A et al. Ustekinumab,
a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for
psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo
controlled, crossover trial. Lancet 2009;373:633-40.
8.◆Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and
safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 mono-
clonal antibody in patients with psoriasis: 76-week results
from a randomized, double-blind, placebo controlled trial
(PHOENIX 1). Lancet 2008;371:1665-74.
9.◆Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson
EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid
arthritis and the risk of serious infections and malignancies:
systemic review and meta-analysis are harmful effects in
randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85.
10.◆Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Been-
houwer DO. Granulomatous infectious diseases asso-
ciated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect
Dis 2004;38:1261-5.
11.◆Aubin F, Bachelez H, Beani JC et al. Les biothérapies du
psoriasis : quelle attitude après la suspension de commer-
cialisation du RAPTIVA® ? Ann Dermatol Venereol 2009 ;
136:399-401.
Références bibliographiques
THÉRAPEUTIQUE