Rôle de la voie de sécrétion régulée dans le contrôle des fonctions

Rôle de la voie de sécrétion régulée dans le contrôle des fonctions analgésiques du récepteur
opioïde delta
Louis Gendron, Etienne St-Louis, Sébastien Grastilleur, Christine Lavoie, et Jean-Luc Parent
Contrairement à la majorité des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), dans les neurones
le récepteur opioïde delta (DOPr) n’est que peu exprimé à la membrane plasmique. En effet, en
condition normale ce récepteur demeure associé avec divers organelles au niveau
intracellulaire. De façon intéressante, nous avons montré que la densité membranaire de DOPr
dans les neurones de la moelle épinière et des ganglions de la racine dorsale (DRG) peut être
augmentée suite à un traitement prolongé avec la morphine ou en condition de douleur
inflammatoire. Cette augmentation des niveaux d’expression de DOPr au niveau de la
membrane plasmique se traduit par une augmentation du potentiel analgésique des agonistes
delta. Les mécanismes qui sous-tendent ces effets sont peu décrits mais semblent impliquer la
voie de sécrétion régulée. Nos récents travaux nous ont permis d’établir que DOPr interagit
directement avec le complexe protéique COPI, impliqué dans la rétention des protéines
résidentes du réticulum endoplasmique (RE). Nous avons trouvé que DOPr pouvait interagir
avec ce complexe protéique via différents motifs di-lysines et lysine-arginine. En particulier,
nous avons trouvé que des mutations au niveau de la deuxième et de la troisième boucle
intracellulaire augmentaient l’expression de DOPr à la surface des cellules. Puisque cette
augmentation s’accompagne d’une diminution de l’interaction entre DOPr et COPB1, une sousunité de COPI, nous soumettons l’hypothèse que les faibles niveaux d’expression de DOPr à la
membrane plasmique sont dus, au moins en partie, à sa rétention au niveau du RE par le
complexe COPI. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la régulation du
trafic intracellulaire de DOPr pourrait nous permettre d’améliorer le potentiel analgésique des
agonistes DOPr en favorisant son transport vers la membrane plasmique.
Ces travaux sont financés par les IIRSC (MOP-123399) ainsi que par le CRSNG (RGPIN-201505213). LG détient une bourse salariale du FRQ-S.