Lire l'article complet

T
H É R A P E U T I Q U E
Thérapie biologique des maladies inflammatoires
chroniques intestinales
Biologic therapies in inflammatory bowel diseases
● A. Bourreille 1, 2, M. Flamant 2
RÉSUMÉ. La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique font partie des maladies inflammatoires chroniques intestinales. Ces atteintes
se caractérisent par l’existence dans la muqueuse du tube digestif d’une intense réaction inflammatoire incontrôlée d’évolution chronique et
récidivante. La physiopathologie est encore incomplètement connue, mais fait intervenir des facteurs environnementaux sur un terrain génétiquement prédisposé. Les progrès réalisés dans la compréhension de la réponse immunitaire digestive et de ses mécanismes de régulation ont
permis de définir de nouvelles cibles thérapeutiques. L’infliximab est le premier agent biologique utilisé pour le traitement des patients atteints
de maladie de Crohn, mais de nombreuses molécules sont actuellement en cours d’évaluation.
Mots-clés : Maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) - Maladie de Crohn (MC) - Rectocolite hémorragique (RCH) Interleukine (IL) - Tumor necrosis factor (TNF) - Traitement.
ABSTRACT. Crohn’s disease and ulcerative colitis are idiopathic inflammatory bowel diseases characterized by a severe, chronic and relapsing mucosal inflammation in the small and large bowel. Physiopathology is incompletely understood, but inflammatory bowel diseases are
thought to result from interactions between environmental factors and a genetically predisposed inheritance. The ongoing research in mucosal immunology allows us to determine new therapeutic targets. Infliximab is the first and only biologic treatment approved for the treatment
of inflammatory bowel disease but new biologic agents are currently evaluated in several clinical trials both in Crohn’s disease and ulcerative colitis.
Keywords: I n fl a m m at o rybowel disease (IBD) - Crohn’s disease (CD) - Ulcerat ive colitis (UC) - Interleukin (IL) - Tumor necrosis factor (TNF) Treatment.
es maladies inflammatoires chroniques intestinales
(MICI) regroupent deux affections principales : la
maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ces maladies touchent le sujet jeune et évoluent
de façon chronique par poussées entrecoupées de rémissions
plus ou moins longues. Les données épidémiologiques en
provenance des pays anglo-saxons ou scandinaves ont montré
une augmentation de l’incidence de la RCH et de la MC dans
la seconde moitié du XXe siècle jusque dans les années 1990.
Les données épidémiologiques françaises proviennent de
deux registres de la région Nord-Ouest (EPIMAD) et des
départements bretons (ABERMAD). Dans notre pays, l’incidence de la RCH, voisine de 3,5 nouveaux cas par an pour
100 000 habitants, est plus faible que celle de la MC, com-
L
1
Hépato-gastroentérologie et assistance nutritionnelle, CHU Hôtel-Dieu, 44093
Nantes Cedex.
2
INSERM U539, CHU Hôtel-Dieu, 44093 Nantes Cedex.
116
prise entre 5 et 6 nouveaux cas par an et pour 100 000 habitants. Ces deux maladies touchent les sujets jeunes des deux
sexes sans réelle prédominance, avec un pic de fréquence aux
alentours de la troisième décennie.
Les MICI sont des maladies évoluant par poussées successives. La physiopathologie est encore mal connue, mais
implique des facteurs environnementaux, bactériens et immunologiques sur un terrain génétique prédisposant.
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE :
RECOMMANDATIONS ACTUELLES
Le traitement médical associe le traitement de la poussée,
dont le but est d’obtenir une disparition des symptômes digestifs, et le traitement d’entre t i e n , visant à prolonger les
périodes de rémission. Le traitement chirurgical est, quant à
lui, réservé aux complications de l’inflammation digestive
(hémorragies, sténoses, perforations, dysplasies) ou en cas
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
T
H É R A P E U T I Q U E
d’échec du traitement médical. Les recommandations
n’impose plus la réalisation d’une biopsie hépatique systémaactuelles préconisent l’utilisation d’anti-inflammatoires
tique. Il n’existe pas suffisamment de données pour préconidigestifs non stéroïdiens (5-aminosalicylates) ou stéroïdiens
ser son utilisation dans la RCH.
(prednisone, budésonide) et d’immunosuppresseurs (azathioLes travaux concernant le système immunitaire du tube digesprine ou 6-mercaptopurine, ciclosporine, méthotrexate). Les
tif chez l’animal et chez l’homme ont permis, ces dernières
indications dépendent de l’étendue, de la sévérité et de la
années, d’identifier de nouvelles voies d’activation lymphoréponse aux traitements de première intention. Les aminosacytaire, de signalisation et des populations lymphocytaires
licylates sont indiqués en première intention pour le traiteimpliquées dans la physiopathologie des MICI. Ces progrès
ment des poussées faibles à modérées de RCH et de MC. Ils
sont à la base du développement de nouvelles molécules dites
sont également indiqués à des doses plus faibles en traitement
biologiques. Les molécules testées dans les MICI correspond’entretien. Si leur efficacité est reconnue et démontrée au
dent à des protéines recombinantes, à des anticorps monoclocours de la RCH tant en poussée qu’en entretien, elle est plus
naux chimériques ou humanisés ou à des oligonucléotides
contestée au cours de la MC, en raison de la très grande variaantisens anti-ARN.
bilité des résultats des essais cliniques.
Les anti-inflammatoires stéroïdiens sont indiqués dans les
poussées modérées à sévères de RCH ou de MC ou en seconPHYSIOPATHOLOGIE, NOUVELLES CIBLES MOLÉCULAIRES
de intention après l’échec des aminosalicylates. La prednisoET NOUVEAUX TRAITEMENTS (tableau I)
ne à forte dose est efficace dans 50 à 90 % des cas ; cependant, les corticoïdes ne peuvent être utilisés au long cours en
Physiopathologie
raison de leurs nombreux effets indésirables. Par ailleurs,
En fonction de la nature et de la concentration antigénique, la
30 % des patients deviennent corticodépendants, ayant des
réponse immunitaire cellulaire du tube digestif est orientée
rechutes à chaque tentative de sevrage ou lors de la décroissoit vers un profil de type T-helper (Th) 1, caractérisée par la
sance progressive des doses de prednisone. Chez ces patients
production d’interféron (IFN)γ, d’interleukine (IL)-2 et de
comme chez ceux ayant une maladie chronique active avec
tumor necrosis factor (TNF), soit un profil de type Th2 caracdes poussées répétées sans intervalle libre,
les immu n o s u p p resseurs sont indiqués
pour aider au sevrage en corticoïdes et
Tableau I. Molécules utilisées ou en cours d’éva l u ation dans les MICI chez l’homme.
maintenir la maladie quiescente.
Cible thérapeutique
Firme
Indication
L’azathioprine et son métabolite, la 6-merInhibiteur de prolifération des lymphocytes
captopurine, sont efficaces dans la RCH et
Différe n c i ation des ly m p h o cytes CD4+ en ly m p h o cytes de type Th1 ou Th 2
la MC. Leur délai d’action médian est de
Cytokines anti-inflammatoires
6 mois, ce qui empêche leur utilisation en
Anticorps anti-IL-2R (daclizumab)
Zenapax, Roche
RCH
Anticorps anti-IL-2R (basiliximab)
Simulect, Novartis
RCH
t raitement d’at t a q u e. Le délai d’action
Anticorps anti-IL-12
Genetics Institute
MC
n’est pas raccourci par l’utilisation de la
Anticorps anti-IL-18
MC
voie parentérale. À l’inverse, la ciclosporiIL-10 (tenovil)
Schering-Plough
MC, RCH
ne est rapidement efficace, mais ses effets
IL-11
Genetics Institute
MC
indésirables (hypertension art é rielle, néphroCirculation entéro-lymphatique
toxicité, immunosuppression) contre-indiAnticorps anti-α4 (natalizumab)
Elan Pharmaceuticals
MC, RCH
quent son utilisation au long cours en tra i t eAnticorps anti-α4ß7 (MLN-2)
Millenium Pharmaceuticals
MC, RCH
Antisens anti-ICAM-1 ISIS 2302 (alicaforsen)
ISIS Pharmaceuticals
MC, RCH
ment d’entretien. La ciclosporine est indiquée dans les RCH aiguës graves en troisièInhibiteur de TNF
me ligne de traitement après l’échec des
Anticorps anti-TNFα chimérique (infliximab)
Centocor
MC
Anticorps anti-TNFα humanisé (CDP571, 870)
Celltech
MC, RCH
aminosalicylates et des corticoïdes. Plus
Anticorps anti-TNFα humanisé (adalimumab)
Abbott
MC
récemment, le méthotrexate a été utilisé en
Récepteur de TNFα (etanercept)
Immunex
MC
traitement d’entretien de la MC en admiProtéine de fusion au TNFαp55 (onercept)
Serono
MC
Rational Design Peptide 58
SangStat
RCH
nistration hebdomadaire. Son délai d’acInhibiteur de Map-Kinase (BIRB)
Boehringer
MC
tion est de 4 à 8 semaines et son efficacité
Facteurs
de
croissance
est plus importante en administration par
Keratinocyte growth factor (repifermin)
Human Genome Sciences
RCH
voie intramusculaire qu’orale. La tolérance
Epidermal growth factor
Heber Biotec
RCH
est bonne, notamment du fait de la prévenIL : interleukine ; IL-2R : récepteur à l’IL-2 ; MC : maladie de Crohn ; RCH : rectocolite hémorragique ;
tion des effets indésirables par la prise
TNF : tumor necrosis factor.
d’acide folinique. De ce fait, le traitement
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
117
T
H É R A P E U T I Q U E
t é risé la production d’IL-4, d’IL-5, d’IL-10 et d’IL-13.
Physiologiquement, la réponse immunitaire Th1 ou Th2 est
contrôlée par différents signaux provenant des cellules présentatrices de l’antigène ou de lymphocytes régulateurs. Les
MICI n’échappent pas à cette dichotomie et représentent un
exemple de déséquilibre de la réponse immune aboutissant à
un emballement de l’inflammation (figure 1). Les facteurs
responsables du déclenchement de la réponse immunitaire et
de sa chronicité ne sont pas connus, mais de nombreux arguments sont en faveur du rôle essentiel de la flore digestive. En
effet, il existe chez les patients atteints de MICI :
✓ une augmentation de la perméabilité intestinale favorisant
le passage d’antigènes bactériens luminaux dans la lamina
propria ;
1
2
CPA
IBD1/NOD2
IL-10
Th2
IL-12
3
IL-4
IFNγ
TNF
4
Treg
IL-10
TGFß
Th1
INFLAMMATION
TNF, IL-1ß, IL-6
5
Figure 1. P hy s i o p at h o l ogie des maladies infl a m m at o i res chroniques
intestinales.
La modification de la flore digestive ou l’existence d’un pathogène
associés à l’augmentation de perméabilité de la barrière épithéliale
digestive permettent le passage d’antigènes bactériens ou non intraluminaux dans la lamina propria (1). Les antigènes bactériens interagissent avec les monocytes/macro p h ages par l’interm é d i a i re d’un
récepteur de surface (toll like receptor) ou par des sensors intracellulaires (NOD2/CARD15) ( 2 ). L’ existence de mu t ations de NOD2/
CARD15 dans la maladie de Crohn induit une diminution de l’activation du facteur de transcription NF-κB et une diminution de l’immunité innée favo risant l’immunité antigène-dépendante acquise. Les
antigènes sont internalisés, modifiés puis présentés aux lymphocytes T.
L’activation et la différenciation des lymphocytes dépendent de l’antigène présenté, des molécules associées à la présentation antigénique
et de l’environnement cytokinique. La production d’IL-12, d’IL-23 et
d’IL-18 oriente la différenciation ve rs un phénotype Th1 dans la maladie de Crohn, et la production d’IL-10 vers un phénotype de type Th2
dans la rectocolite hémorragique (3). Un défaut d’activité des lymphocytes régulateurs participe à la chronicité de la réponse inflammatoire (4) caractérisée par une augmentation de la production de
cytokines pro-inflammatoires (5).
118
✓ une rupture de tolérance du système immunitaire vis-à-vis
de la flore digestive autologue ;
✓ chez des patients atteints de MC et ayant une mutation du
gène Nod-2/Card15, une insuffisance de la réponse immunitaire innée vis-à-vis de la flore digestive favorisant la réponse
acquise antigène-dépendante (1).
Dans la MC, il existe de nombreux arguments en faveur d’une
réponse de type Th1 secondaire à la production excessive
d’IL-12 et d’IL-18 par les macrophages activés présents dans
la lamina propria. Les lymphocytes produisent en réponse de
grandes quantités d’IFNγ et d’IL-2. Inversement, dans la
RCH, la réponse immune est plutôt de type Th2. Cependant,
le phénotype des lymphocytes isolés de patients atteints de
RCH a un profil atypique avec une production accrue d’IL-5,
mais pas d’IL-4 (2).
La réponse immunitaire de type Th1 dans la MC ou de type
Th2 dans la RCH aboutit à l’activation de cellules effectrices
et à la production de cytokines pro-inflammatoires comme
l’IL-1ß, l’IL-6 ou le TNF, cytokines responsables de l’inflammation chronique digestive et favorisant le recrutement
de cellules effectrices au site de l’inflammation. Parmi ces
cytokines, le TNF joue un rôle central et de nombreuses
études ont confirmé une augmentation de sa concentration
dans la muqueuse intestinale, les selles, le sérum, les cellules
mononucléées de la lamina propria ou du sang périphérique
des patients atteints de MC ou de RCH (3).
L’identification des mécanismes de régulation, de différenciation et d’activation des lymphocytes naïfs en lymphocytes de
type Th1, Th2 ou régulateurs a permis de définir de nouvelles
cibles thérapeutiques. De plus, l’identification des intégrines
à la surface des lymphocytes et de leur ligand permet de
moduler le recrutement des cellules effectrices au site de l’inflammation.
Molécules anti-TNFα
De nombreuses stratégies anti-TNF ont été développées ou
sont en cours de développement dans les MICI. Les molécules agissent sur des phases tardives de la production cellulaire en utilisant des anticorps monoclonaux (infliximab,
CDP571, CDP870, adalimumab) ou des récepteurs solubles
p75 (étanercept) ou p55 (onercept) qui empêchent l’interaction du TNF mature circulant sur son récepteur. D’autres
molécules ont été développées pour inhiber la production plus
en amont dans la cellule, comme le Rational Design
Peptide 58 (RDP58).
L’infliximab est le seul anticorps anti-TNFα disposant d’une
autorisation de mise sur le marché dans la MC. Il s’agit d’un
anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 se fixant spécifiquement sur le TNFα circulant et transmembranaire. Il
fi xe le complément, entraîne une cy t o t oxicité anticorpsdépendante et induit l’apoptose de lymphocytes activés dans
la lamina propria. Il est utilisé pour le traitement de la MC fis-
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
T
tulisante ou non, sévère et réfractaire aux traitements usuels
(4, 5). Depuis 2003, l’infliximab est également indiqué en
traitement d’entretien par perfusions répétées toutes les huit
semaines ou à la demande en fonction des rechutes symptomatiques des patients (6). Il permet d’obtenir une rémission
de la maladie ou une fermeture des fistules dans deux tiers des
cas pour une durée limitée dans le temps. Sa tolérance est
bonne avec, toutefois, une augmentation du risque d’infection
opportuniste, et notamment de tuberculose. L’existence ou la
suspicion d’une tuberculose doivent faire différer le traitement par infliximab après confirmation et traitement éventuel
antituberculeux. Par ailleurs, il existe un risque d’immunisation anti-infliximab majoré par l’absence de prise concomitante d’immunosuppresseurs classiques. Cette immunisation
est à l’origine d’une diminution progressive de l’efficacité de
l’anticorps, d’un raccourcissement de sa durée d’action,
d’une augmentation de ses effets indésirables et d’une moins
bonne tolérance. Pour ces raisons, de nouveaux anticorps
humanisés ont été développés, comme le CDP571, le
CDP870 et l’adalimumab.
Le CDP571 est un anticorps monoclonal anti-TNFα humanisé à 95 % permettant de diminuer le risque théorique d’immunisation. En revanche, il s’agit d’un anticorps de type IgG4
n’entraînant pas de cytotoxicité anticorps-dépendante, et probablement pas d’apoptose des lymphocytes activés de type
Th1. L’efficacité du CDP571 a été évaluée dans quatre essais
contrôlés chez des patients atteints de MC légère à modérée,
modérée à sévère et cortico-dépendants. Globalement, le
CDP571 permettait d’obtenir une réponse objective avec une
diminution de l’activité de la maladie, mais sans plus de
rémission que le placebo. Le CDP571 était bien toléré, y
compris chez les patients ayant eu des effets indésirables ou
une réaction d’hypersensibilité retardée à l’infliximab (7).
L’efficacité insuffisante du CDP571 a motivé l’arrêt du développement de cette molécule par Celltech (Slough, GrandeBretagne) dans les MICI. Le même laboratoire s’est concentré sur un second anticorps anti-TNF : le CDP870, qui correspond à un fragment Fab d’un anticorps monoclonal antiTNFα humanisé lié à une molécule de polyéthylène glycol,
ce qui permet d’augmenter sa biodisponibilité et sa durée de
demi-vie. Un essai contrôlé contre placebo de phase II a montré une efficacité du CDP870 par voie sous-cutanée pour l’induction d’une réponse et d’une rémission chez des patients
atteints de MC active et ayant une protéine C réactive supérieure à la normale (8). Plusieurs essais de phase III sont
actuellement en cours pour évaluer l’efficacité du CDP870 en
traitement d’induction et d’entretien chez des patients atteints
de MC modérée à sévère.
L’adalimumab est un anticorps monoclonal totalement humanisé éliminant ainsi le risque d’immu n i s ation. Il s’agi t ,
comme l’infliximab, d’une IgG1se fixant sur le TNFα circulant ou transmembranaire, fixant le complément et capable
H É R A P E U T I Q U E
d’induire une cytotoxicité anticorps-dépendante. Il induit, par
ailleurs l’apoptose des lymphocytes T CD4+ activés (9). Les
premiers résultats des essais de l’adalimumab dans la MC ont
montré qu’il était bien toléré et efficace chez les patients intolérants à l’infliximab ou ayant développé une résistance
secondaire (10).
Le TNFα se fixe sur deux récepteurs transmembranaires p55
et p75. La fraction soluble des protéines, en liant le TNFα circulant, permet de diminuer l’effet du TNFα via son interaction avec ses récepteurs. L’étanercept est un anticorps liant
deux protéines p75 et l’onercept correspond à la fraction
soluble de p55. Contrairement à la polyarthrite rhumatoïde,
l’étanercept n’était pas plus efficace qu’un placebo dans la
MC active, ni pour induire une rémission clinique des poussées, ni pour diminuer l’activité de la maladie (11).
Cependant, les résultats de cet essai sont difficiles à interpréter en raison de l’effet considérable du placebo. L’onercept a
fait l’objet d’un essai ouvert chez seulement 12 patients
atteints de MC. Dans cette étude, la tolérance était bonne, et
l’onercept induisait une réponse objective avec une diminution de l’intensité des poussées chez 7 patients (12). Les données sont insuffisantes pour conclure à un effet de cette molécule dans la MC.
Les strat é gies anti-TNF dans les essais cliniques ont été essentiellement développées dans la MC, alors que l’inflammation
ch ronique entraîne également une production accrue de TNF
dans la muqueuse colique des patients atteints de RCH. En ra ison de l’efficacité de l’infl i x i m ab dans la MC, de nombre u x
groupes ont publié les résultats d’essais non contrôlés chez des
p atients atteints de RCH sévères corticorésistantes ou non. Les
r é s u l t ats contra d i c t o i res ne permettent pas de dégager d’indic ation précise de l’infl i x i m ab dans la RCH, d’autant que le
seul essai contrôlé publié n’a pas montré de bénéfice chez les
p atients atteints de RCH corticorésistante (13).
Ces dern i è res années, plusieurs équipes ont étudié les
séquences peptidiques des molécules du HLA de classe I
impliquées dans la liaison et dans la présentation des antigènes à des lymphocytes T cytotoxiques. Il a été démontré
que les peptides dérivés de la région conservée et fonctionnelle située entre les acides aminés 75-84 de la chaîne α1 de
la molécule HLA de classe I possédaient des propriétés
immunomodulatrices. Le peptide RDP58 dérive lui-même de
ces peptides par la substitution d’acides aminés en fonction
d’une stratégie de recherche assistée par ordinateur (Rational
Design) (14). Il ne semble pas être immunogène, et n’est pas
dégradé après administration par voie orale. Les mécanismes
d’action du RDP58 ne sont pas complètement élucidés, mais
peuvent être séparés en deux catégories, d’une part l’inhibition de synthèse du TNF et, d’autre part, l’augmentation de
l’activité enzymatique de l’hème oxygénase de type 1 (HO-1)
(15). Le RDP58 a été évalué chez des patients atteints de
RCH. L’administration orale de 200 et 300 mg de RDP58
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
119
T
H É R A P E U T I Q U E
était efficace comparativement au placebo pour induire une
rémission clinique et une amélioration des lésions ulcéreuses
coliques constatées en endoscopie (16).
Cytokines anti-inflammatoires : IL-10 et IL-11
L’IL-10 est une cytokine produite majoritairement par les
lymphocytes de type Th2 et les lymphocytes régulateurs.
L’IL-10 inhibe la production d’IFNγ par les lymphocytes de
type Th1 et diminue la production d’IL-12 par les macrophages. Les propriétés de l’IL-10 ont conduit à la réalisation
de différents essais thérapeutiques chez l’homme au cours de
la MC (17, 18). Après des premiers résultats encourageants
dans un essai ouvert chez des patients atteints de MC, les
essais contrôlés effectués chez des patients ayant des formes
corticodépendantes ou non, en poussées mineures ou modérées, ou en prévention de récidives postopératoires ont été
décevants et n’ont pas confirmé les résultats initiaux. Une
nouvelle voie d’utilisation de l’IL-10 au cours des MICI a été
explorée chez l’animal par le transfert de lymphocytes transfectés de façon stable par des rétrovirus produisant de l’IL-10.
Les lymphocytes transfectés par le rétrovirus étaient efficaces
en traitement curatif et préventif de colite induite par le transfert de lymphocytes CD45RBhigh chez la souris SCID et
n’étaient détectés que dans le tube digestif et les organes lymphoïdes de drainage. La production directement in situ par les
ly m p h o cytes tra n s fectés perm e t t rait d’obtenir de fo rt e s
concentrations d’IL-10 et d’induire la différenciation de lymphocytes T naïfs en lymphocytes T régulateurs, sans avoir les
effets indésirables systémiques décrits avec les plus hautes
doses d’IL-10 recombinante humaine administrée par voie
générale (19).
L’IL-11 est une cytokine ayant de multiples propriétés dont
des effets anti-inflammatoires et protecteurs muqueux. Elle
inhibe le facteur de transcription NF-κB et induit une diminution de la production de plusieurs cytokines et chemokines,
dont le TNFα et l’IL-1ß. La tolérance de l’IL-11 recombinante humaine a été évaluée chez des patients atteints de MC
dans deux essais contrôlés (20). L’analyse des objectifs d’efficacité montrait un taux de rémission plus élevé dans le sousgroupe de patients ne recevant pas de corticoïdes et traités par
15 mg/kg x 1/sem. (36,7 % versus 16,3 %) comparativement
au placebo. Les résultats d’autres essais sont cependant
nécessaires pour conclure à une efficacité certaine de l’IL-11
dans les MICI, définir sa place dans les stratégies thérapeutiques et évaluer sa tolérance, d’autant qu’il existait une fréquence plus élevée de thrombocytose chez les patients ayant
reçu l’IL-11.
Inhibition de la réponse immunitaire de type Th-1 :
neutralisation de l’IL-12 et de l’IL-18
L’IL-12 sécrétée par les cellules présentatrices de l’antigène
activées entraîne une différenciation des lymphocytes CD4+
120
en phénotype de type Th1. Les données chez l’animal et chez
l’homme ont démontré le rôle essentiel de ce phénotype lymphocytaire dans la MC. Les premiers résultats d’une étude
multicentrique évaluant l’efficacité d’un anticorps monoclonal anti IL-12 ont été présentés en 2004 (21). Soixante-dixneuf patients ont reçu un placebo ou l’anticorps anti-IL-12.
L’anticorps anti-IL-12 à la dose de 3 mg/kg était significativement plus efficace que le placebo pour induire une réponse
clinique (70 % versus 13 %) et une rémission de la poussée
(50 % versus 0 %) à la douzième semaine. Il n’y avait pas de
différence concernant la tolérance entre les groupes, à l’exception d’une fréquence plus élevée de réaction au point de
perfusion.
L’IL-18 est une cytokine produite par les monocytes/macrophages activés. Il a été également démontré qu’elle était produite en grande quantité dans la muqueuse digestive au cours
de la MC. La stimulation par l’IL-18 des lymphocytes
muqueux spécifiquement au cours de la MC entraîne une augmentation de la production de cytokine Th1 (interféron IFNγ)
et une diminution de la production d’IL-10. Il a été démontré
que la neutralisation de l’IL-18 par une protéine de fusion
était efficace dans un modèle d’inflammation colique chez
l’animal (22). Il n’y a pas de donnée actuellement disponible
chez l’homme.
Inhibition du cycle entéro-lymphatique :
anticorps anti-α4 et α4ß7, antisens anti-ICAM-1
Il existe de façon physiologique une circulation permanente
des lymphocytes entre le compartiment muqueux digestif et
la circulation générale grâce au cycle entéro-lymphatique.
Une fois sensibilisés par les antigènes intraluminaux digestifs, les lymphocytes regagnent la circulation générale via les
ganglions mésentériques et le canal thoracique. Une partie de
ces lymphocytes matures retourne dans la muqueuse intestinale et participe à la réponse immunitaire. L’adressage des
lymphocytes vers la muqueuse nécessite l’interaction entre
des intégrines exprimées par les lymphocytes (α4ß7) avec des
adressines (MadCAM) exprimées par les cellules endothéliales de la muqueuse. Les cytokines pro-inflammatoires
sécrétées au cours des MICI augmentent l’expression membranaire des intégrines et favorisent le recrutement au lieu de
l’inflammation d’une quantité importante de cellules effectrices de la réponse immunitaire. Les stratégies utilisant des
anticorps monoclonaux dirigés contre ces intégrines (natalizumab, MLN-02, alicaforsen) ont pour but d’interrompre le
recrutement des cellules dans la muqueuse digestive.
Le nat a l i z u m ab est un anticorps monoclonal anti-α4. Son
efficacité dans les MICI a été évaluée chez des patients
atteints de MC modérée à sévère dans un essai mu l t i c e ntrique contrôlé contre placebo en traitement de la poussée et
en traitement d’entretien (23, 24). Les patients re c evaient une
ou deux perfusions de nat a l i z u m ab à deux doses différentes
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
T
(3 et 6 mg/kg) espacées de quat re semaines ou un placeb o .
Les patients traités par natalizumab avaient un taux de réponse
et de rémission plus élevé que ceux ayant reçu un placebo,
une meilleure qualité de vie et une diminution des param è t res de l’infl a m m ation. Les meilleurs résultats ont été
c o n s t atés avec deux perfusions de 3 m g / k g, avec 44 % de
rémission et 71 % de diminution de l’intensité de la poussée
à la sixième semaine.
MLN-02 est un anticorps de type IgG1 anti-α4ß7 empêchant
l’interaction de cette intégrine avec son ligand MadCAM-1 et
diminuant le homing lymphocytaire dans la muqueuse digestive. Les résultats préliminaires d’un essai ayant comparé
deux doses d’anticorps (0,5 et 2 mg/kg) à un placebo chez
185 patients ont été publiés sous la forme d’abstract et montraient un bénéfice modéré pour la dose la plus élevée (25).
Des essais supplémentaires sont nécessaires pour déterminer
la dose optimale et la réelle efficacité de cet anticorps.
ISIS 2302 (alicaforsen) est un désoxynucléotide antisens se
fixant de façon spécifique sur la région 3’ UTR de l’ARNm
codant pour la protéine Inter Cellular Adhesion Molecule
(ICAM)-1. ICAM-1 est exprimée à la surface des cellules
endothéliales et interagit avec son ligand Leukocyte Function
Antigen (LFA)-1, exprimé sur les leucocytes. Il joue un rôle
important dans le recrutement des lymphocytes circulant au
site de l’inflammation dans le tube digestif. Depuis 1998, plusieurs essais ont été conduits chez les patients atteints de MC.
Récemment, il a été démontré que l’alicaforsen à la dose de
300 et 350 mg x 3/sem. pendant 4 semaines permettait d’obtenir une réponse objective chez des patients en poussée sévère de MC, alors que les doses plus faibles utilisées dans les
essais précédents n’avaient pas montré d’efficacité (26).
L’alicaforsen a été également testé par voie locale en lavement chez des patients souffrant d’inflammation chronique
du néorectum après coloprotectomie totale pour RCH et anastomose iléo-anale (pochite). Douze patients ont été traités
pendant 6 semaines. Il existait une diminution des symptômes
cliniques et des lésions endoscopiques. ISIS 2302 pourrait
devenir une alternative thérapeutique pour les patients souffrant d’une forme chronique et réfractaire de pochite (27).
H É R A P E U T I Q U E
ticulièrement indiquée chez les patients ayant des poussées
corticorésistantes.
Le daclizumab est un anticorps monoclonal de type IgG1 dirigé contre la sous-unité α (CD25) du récepteur à l’IL-2. Il a été
évalué dans un essai ouvert chez 10 patients atteints de RCH
chronique active. Les patients ont eu deux perfusions de
1 mg/kg à quatre semaines d’intervalle. À la huitième semaine, l’anticorps anti-IL-2R avait entraîné une amélioration clinique et endoscopique significative et une amélioration du
score de qualité de vie. Le daclizumab était par ailleurs bien
toléré (28).
Le basiliximab est également un anticorps monoclonal antiCD25 qui a été testé chez des patients atteints de RCH corticorésistante en association aux corticoïdes (29, 30). Chez les
patients atteints de poussée modérée, une perfusion unique de
basiliximab permettait d’obtenir, huit semaines après, une
rémission chez 14 patients sur 20 et une réponse significative
sans rémission complète chez 5 patients supplémentaires.
L’amélioration était précoce dès la première semaine. Chez
10 patients atteints de poussée sévère corticorésistante, la perfusion de basiliximab associée aux corticoïdes permettait
d’éviter une colectomie totale chez 5 patients.
Facteurs de croissance
Parmi les facteurs de croissance, l’epidermal growth factor
(EGF) a été évalué pour le traitement des RCH (31). Il s’agit
d’un peptide sécrété par les glandes salivaires et les glandes
de Brunner activant la prolifération cellulaire et favorisant la
réparation de la barrière intestinale. Pour éviter le clivage lié
à l’acidité gastrique et la digestion enzymatique du peptide,
l’EGF a été administré par lavement quotidien pendant deux
semaines chez 12 patients en poussée de RCH légère à modérée. L’effet de l’EGF a été comparé à un placebo. Après les
deux semaines de traitement, 10 patients sur 12 ayant reçu
l’EGF étaient en rémission comparativement à un patient
ayant reçu le placebo. Le bénéfice était maintenu après
12 semaines.
CONCLUSION
Inhibition de la prolifération lymphocytaire :
anticorps antirécepteur à l’IL-2 (IL-2R)
L’IL-2 produite par les lymphocytes activés interagit avec son
récepteur exprimé à la surface des lymphocytes et entraîne
une expansion clonale des cellules. Le récepteur à l’IL-2 est
un complexe formé de trois sous-unités, α, ß et γ.
L’importance de l’IL-2 a été suggérée dans la RCH par l’efficacité de la ciclosporine qui, parmi ses propriétés, inhibe la
production d’IL-2 via la formation d’un complexe protéique
avec la calcineurine. Par ailleurs, il a été suggéré que l’IL-2
pouvait avoir un rôle dans la survenue de résistance aux corticoïdes des lymphocytes T. L’inhibition de l’IL-2 serait par-
Les progrès considérables qui ont été f aits ces dernières
années dans la compréhension de la réponse immunitaire du
tube digestif ont permis d’identifier dans les laboratoires de
recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. L’efficacité
remarquable de l’infliximab pour le traitement des formes
sévères de MC et sa facilité d’utilisation ont ouvert un nouvel
espace thérapautique et renforcé les liens existants entre la
recherche préclinique et les cliniciens. Un nombre considérable de nouvelles molécules sont en cours d’évaluation dans
la MC et la RCH. Les cliniciens devront définir leur place
dans les stratégies thérapeutiques futures avec toute la rigueur
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
121
T
H É R A P E U T I Q U E
nécessaire. Les échanges répétés entre les laboratoires de
recherche et la pratique clinique permettront à coup sûr de
développer encore cette approche thérapeutique biologique
des MICI.
■
15. Bourreille A, Doubremelle M, Raingeard de la Bletière D et al. RDP58, a
novel immunomodulatory peptide with anti-inflammatory effects. A pharmacological study in trinitrobenzene sulphonic acid colitis. Scand J Gastroenterol 2003;
38:526-32.
16. Travis S, Yap L, Hawkey CJ et al. RDP-58: novel and effective therapy for
ulcerative colitis: results of parallel, prospective, placebo-controlled trials. Am J
Gastroenterol 2003;98:S239.
17. Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH et al. Safety and efficacy of human
R
recombinant interleukin 10 in active Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;
119:1461-72.
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
18. Colombel JF, Rutgeerts P, Malchow H et al. Interleukin 10 (tenovil) in the
prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease. Gut 2001;49:42-6.
1.
Bonen DK, Cho JH. The genetics of inflammatory bowel disease.
Gastroenterology 2003;124:521-36.
2. Bouma G, Strober W. The immunological and genetic basis of inflammatory
bowel disease. Nat Rev Immunol 2003;3:521-33.
3. Segain JP, Raingeard de la Blétière D, Bourreille A et al. Butyrate inhibits
inflammatory responses through NF-κB inhibition: implications for Crohn’s
disease. Gut 2000;47:397-403.
4. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJH et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. N Engl J Med 1997;337:1029-35.
5. Present DH, Rutgeerts P, Targan SR et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.
6. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for
Crohn’s disease: the ACCENT 1 randomised trial. Lancet 2002;359:1541-9.
7. Sandborn W, Feagan BG, Hanauer SB et al. An engineered human antibody to
19. van Montfrans C, Rodriguez P, Pronk I et al. Prevention of colitis by interleukin-10-transduced T lymphocytes in the transfer model. Gastroenterology
2002;123:1865-76.
20. Sands BE, Bank S, Sninsky CA et al. Preliminary evaluation of safety and
activity of recombinant human interleukin 11 in patients with active Crohn’s
disease. Gastroenterology 1999;117:58-64.
21. Mannon P, Fuss I, Mayer L et al. Anti-interleukin-12 antibody treats active
Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;126:A162.
22. Maerten P, Shen C, Colpaert S et al. Involvement of IL-18 in Crohn’s disease: evidence from in vitro analysis of human gut inflammatory cells and from
experimental colitis models. Clin Exp Immunol 2004;135:310-7.
23. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH et al. Natalizumab for Crohn’s disease. N
Engl J Med 2003;348:24-32.
24. Sandborn W, Colombel JF, Enns R et al. A phase III, double-blind, placebo-
TNF (CDP571) for active Crohn’s disease: a randomised double-blind placebocontrolled trial. Gastroenterology 2001;120:1330-8.
controlled study of the efficacity, safety and tolerability of antegren (natalizumab)
in maintaining clinical response and remission in Crohn’s disease (ENACT-2).
Gastroenterology 2004;127:332.
8. Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak R et al. CDP870, a humanized anti-TNF
25. Feagan BG, Greenberg G, Wild G et al. Efficacy and safety of a humanized
antibody fragment, induces clinical response with remission in patients with active Crohn’s disease. Gastroenterology 2003;124:A61.
alpha4beta7 antibody in active Crohn’s disease. Gastroenterology 2003;124:
A25.
9. Shen C, Maerten P, van Assche G et al. A fully humanized anti-TNF antibody
26. Yacyshyn BR, Barish C, Goff J et al. Dose ranging pharmacokinetic trial of
adalimumab (d2E7) induces caspase-dependent apoptosis of human peripheral
blood monocytes and T cells. Gastroenterology 2004;126:S1047.
high-dose alicaforsen (intercellular adhesion molecule-1 antisense oligodeoxynucleotide) (ISIS 2302) in active Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16:1761-70.
10. Sandborn W, Hanauer SB, Loftus EV et al. An open-label study of anti-TNF
antibody adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to
infliximab for Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;126:A435.
11. Sandborn W, Hanauer SB, Katz S et al. Etanercept for active Crohn’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001;
121:1088-94.
12. Rutgeerts P, Lemmens L, van Assche G et al. Treatment of active Crohn’s
27. Miner PB, Bane B, Bradley JD et al. ICAM-1 antisense inhibition by enema
improves pouchitis and suggests long-term mucosal healing in patients with chronic unremitting disease. Am J Gastroenterol 2003;98:S246.
28. van Assche G, Dalle I, Noman M et al. A pilot study on the use of the humanized anti-interleukin-2 receptor antibody daclizumab in active ulcerative colitis.
Am J Gastroenterol 2003;98:369-76.
disease with onercept (recombinant human soluble p55 tumor necrosis factor
receptor): results of a randomized open-label pilot study. Aliment Pharmacol
Ther 2003;17:185-92.
29. Creed TJ, Norman MR, Probert CS et al. Basiliximab (anti-CD25) in combi-
13. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S et al. Infliximab in moderately severe
30. Creed TJ, Probert CS, Dayan C et al. Basiliximab (anti-CD25) for the treat-
glucorticoid resistant ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gut 2003;
52:998-1002.
14. Iyer S, Lahana R, Buelow R. Rational design and development of RDP58.
Curr Pharm Des 2002;8:2217-29.
122
nation with steroids may be an effective new treatment for steroid-resistant ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:65-75.
ment of steroid resistant ulcerative colitis. Gastroenterology 2004;126:A581.
31. Sinha A, Nightingale J, West KP et al. Epidermal growth factor enemas with
oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N
Engl J Med 2003;349:395-7.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004