Impact du traitement par pompe à apomorphine sur la somnolence
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THÈSE D'EXERCICE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1 sous le sceau de l’Université Bretagne Loire Thèse en vue du DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée par Hélène Le Touzé 9 mai 2016 Impact du traitement par pompe à apomorphine sur la somnolence des patients parkinsoniens Thèse soutenue à Rennes l devant le jury composé de : Guillaume BOURGUIGNON Docteur en Pharmacie Michèle DAVID Enseignant chercheur – Faculté de Pharmacie Sophie DRAPIER PH, Neurologue - CHU de Rennes Florian LEMEE Docteur en Pharmacie Marc VERIN PU-PH, Neurologue - CHU de rennes 1 ANNEE 2015-2016 Listes des enseignants-chercheurs de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologique PROFESSEURS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 BOUSTIE BURGOT DONNIO FAILI FARDEL FELDEN GAMBAROTA GOUGEON LAGENTE LE CORRE LORANT MOREL SERGENT SPARFEL-BERLIVET TOMASI URIAC VAN DE WEGHE VERNHET Joël Gwenola Pierre Yves Ahmad Olivier Brice Giulio Anne Vincent Pascal Elisabeth Isabelle Odile Lydie Sophie Philippe Pierre Laurent HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR HDR Loïc Noëlle HDR Josiane André HDR HDR PROFESSEURS ASSOCIES 1 2 BUREAU DAVOUST PROFESSEURS EMERITES 1 2 CILLARD GUILLOUZO MAITRES DE CONFERENCES 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ABASQ-PAOFAI ANINAT AUGAGNEUR BEGRICHE BOUSARGHIN BRANDHONNEUR BRUYERE BUNETEL CHOLLET-KRUGLER COLLIN CORBEL DAVID DELALANDE DELMAIL DION Marie-Laurence Caroline Yoann Karima Latifa Nolwenn Arnaud Laurence Marylène Xavier Jean-Charles Michèle Olivier David Sarah 16 17 18 DOLLO GILOT GOUAULT Gilles David Nicolas HDR HDR HDR HDR Nouvelle MCF en cours de formation (étudiante 5ème année HU) HDR HDR HDR 2 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 HITTI JEAN LECUREUR LE FERREC LE PABIC LEGOUIN-GARGADENNEC LOHEZIC-LE DEVEHAT MARTIN-CHOULY MINET MOURET-PLEIBER NOURY PINEL-MARIE PODECHARD POTIN RENAULT ROUILLON Eric Mickaël Valérie Eric Hélène Béatrice Françoise Corinne Jacques Liza Fanny Marie-Laure Normand Sophie Jacques Astrid HDR HDR HDR HDR HDR ASSISTANT HOSPITALO-UNIVERSITAIRE (AHU) 1 GICQUEL Thomas ATER 1 2 3 4 SMIDA PASCREAU SAVARY ALHARETH Imen Gaëtan Camille Khairallah 3 Remerciements A Madame le Docteur Michèle David, pour sa disponibilité, ses conseils rassurants, sa bonne humeur et pour avoir accepté de présider ma thèse. A Madame le Docteur Sophie Drapier, pour m’avoir proposé ce sujet, suivie et guidée tout au long de l’écriture de cette thèse, pour ses conseils, son savoir et sa disponibilité. A Monsieur le professeur Marc Vérin, pour avoir accepté de faire partie de mon jury. Je suis très honorée de la considération que vous m’accordez en acceptant de juger ce travail. A Marie et Monsieur Houvenaghel Jean-Francois, pour l’aide apportée lors de l’extraction de données. A Madame le Professeur Arnulf, pour la base de patients témoins et son aide. A Madame Mouret, pour son aide concernant l’analyse statistique. A Monsieur le Docteur Bourguignon Guillaume, pour tout le savoir qu’il m’a apporté durant mon stage de pratique officinal, pour avoir accepté de faire partie de mon jury et pour son soutien et sa disponibilité lors de mes projets professionnels. A Monsieur Lemée Florian, pour tout le savoir qu’il m’a apporté pendant mes études en me permettant de travailler auprès de lui, pour avoir accepté de faire partie de mon jury, pour son soutien lors de mes projets professionnels et pour le futur coin de pêche que j’aurai enfin l’honneur de connaitre. A Marion, pour tout le savoir qu’elle m’a apporté durant le stage de pratique officinal, ses conseils et sa profonde gentillesse. A ma mère, pour l’éducation qu’elle m’a donnée, son soutien et pour m’avoir permis de suivre les études de mon choix, au prix de quelques sacrifices. A mon frère et ma sœur, pour votre soutien et vos précieux conseils. A Alice, que j’ai rencontré au cours de mes études. Merci pour ton amitié. A tous mes amis, pour tous les moments passés ensemble et pour ce super cadeau d’anniversaire (un ordinateur qui m’a permis de finir ma thèse dans les temps). Encore merci. A Coraline, Sarah, Camille, Aurélie, Maïwenn, Valentine, aux étudiants en pharmacie de l’immeuble Saint Jean Baptiste de la Salle, j’ai passé de supers années avec vous. A Anne-Sophie, pour les séances de sport tyranniques. A Aloïs, pour son soutien et sa présence… 4 Table des matières Introduction 12 Partie 1 : maladie de Parkinson et troubles du sommeil 1. La maladie de parkinson 1.1 Épidémiologie 1.2 Symptômes 1.3 Les complications motrices 1.4 Physiopathologie de la maladie de Parkinson 1.5 Traitements 2 Les troubles du sommeil dans la maladie de parkinson 2.1 Le sommeil 2.2 Maladie de parkinson et troubles du sommeil 2.3 Origines des troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson 2.4 Troubles du sommeil et traitement antiparkinsoniens 2.5 Pathologies associées à la maladie de parkinson et troubles du sommeil 2.6 Troubles de la régulation veille/sommeil dans la maladie de Parkinson : hypothèses 13 13 13 13 17 21 25 27 27 34 36 38 38 39 Partie II : la pompe à apomorphine 1 Rappels historiques 2 Données cliniques 2.1 Indications 2.2 Matériel employé 2.3 La pompe à apomorphine en pratique 2.4 Posologie 2.5 Efficacité clinique 2.6 Tolérance et effets secondaires 2.7 Contre-indications 2.8 Interactions médicamenteuses 3 Données pharmacologiques 3.1 Aspect chimique 3.2 Aspect pharmacologique 3.3 Pharmacocinétique 41 41 42 42 43 45 46 48 50 52 53 54 54 55 57 Partie III : étude 1 Objectif 2 Patients 2.1 Critères de sélection 2.2 Population témoin 2.3 Données du traitement par apomorphine 3 Méthode 3.1 Critères d’évaluations 3.2 Méthode statistique 4 Résultats et analyse 4.1 Fréquence de la somnolence 4.2 Etude de corrélations 5 Discussion 5.1Fréquence de la somnolence 5.2 Aspects démographiques 58 58 58 59 59 60 60 60 63 66 66 66 82 82 82 5 5.3 Données du traitement par Apomorphine 5.4 Effets moteurs 5.5 Retentissement cognitif et psychiatrique 5.6 Retentissement sur la qualité de vie 6 Limites de l’étude 6.1 Limites de l’échelle d’Epworth 6.2 Limites de l’étude de la qualité de vie 6.3 Limites de l’évaluation neuropsychologique 6.4 Limites des conditions de l’étude 6.5 Population témoin 83 83 84 84 85 85 85 85 85 86 Conclusion 87 Bibliographie 89 6 LISTE DES ILLUSTRATIONS 7 Liste des figures Figure 1 : Evolution de la maladie de Parkinson…………………………………………….18 Figure 2 : Relation entre les doses de L-dopa et apparition des complications motrices…....18 Figure 3 : Cinétique des fluctuations motrices ……………………………………………....20 Figure 4 : Synapse dopaminergique …………………………………………………………22 Figure 5 : Représentation des structures sous-corticales du cerveau ………………………..24 Figure 6 : les sites d’actions des principaux médicaments antiparkinsoniens……………….25 Figure 7 : Représentation d’un cycle du sommeil………………………………………...….29 Figure 8 et 9 : Représentation de l’amplitude de l’EEG en fonction des différents stades de sommeil chez l’homme……………………………………………………………………….29 Figure 10 : Représentation d’un hypnogramme………………………………………….......30 Figure 11 : Représentation schématique des principaux systèmes favorisant l’éveil et le sommeil et leurs projections…………………………………………………………...……..31 Figure 12 : Représentation schématique du modèle du système de bascule veille/sommeil...32 Figure 13 : illustration du port de la pompe………………………………………………….44 Figure 14 : représentation de la pompe à apomorphine microjet CronoPAR pentaferte et accessoires et démonstration de pompe à APO en place……………………………………..45 Figure 15 : représentation des sites d’injections de la pompe à apomorphine……………….46 Figure 16 : différentes étapes de la mise en place de la pompe………………………..…….46 Figure 17 : synthèse d’apomorphine à partir de la molécule de morphine………………..…54 Figure 18 : analogies structurales entre l’apomorphine…………………………………...…55 Figure 19 : stéréoisomère R et S de l’apomorphine………………………………………….55 LISTE DES TABLEAUX : Tableau 1 : Données descriptives de la population témoin et de la population de l’étude…..59 Tableau 2 : Données relative au traitement par apomorphine lors de l’étude…………….…60 Tableau 3 : Résultats sur la fréquence de somnolence………………………..……………..65 8 LISTE DES ABREVIATIONS 9 APO : Perfusion sous-cutanée d’apomorphine en continue SCP : Stimulation Cérébrale Profonde L-DOPA : Lévodopa Etat ON : état moteur satisfaisant, de déblocage Etat OFF : état de blocage 5HT = sérotonine Ach= acétylcholine BF = noyau basal de Meynert DA= dopamine His = histamine LC = locus coeruleus LH= hypothalamus latéral LTD = noyaulatérodorsal du tegmentum MCH = hormone concentrant la mélatonine NA = noradrénaline ORX = orexine PeF = perifornix PPT = noyau pédonculopontin TMN = noyau tubéro-mamillaire VLPO = aire préoptique de l’hypothalamus antérieur ventrolatéral vPAG = substance grise périaqueducale. GABA : Acide Gamma-Amino-Butyrique UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale 10 SF36: Short Form 36 Health Survery Questionnaire PDQ39: Parkinson Disease Questionnaire COMT : Catechol-o-méthyl transferase MAO : Mono-Amine Oxydase HVA : Acide Homovanillique MP : maladie de Parkinson IMAO B : inhibiteur de la monoamine oxydase B EEG : Electroencéphalographie EMG : Electromyogramme EOG : Electro-oculographie VLPO : neurones de l’hypothalamus antérieur ventrolatéral SC : sous cutané 11 INTRODUCTION Les troubles du sommeil sont fréquents dans les pathologies neurodégénératives (Tandberg et al. 1999 ; Martinez-Martin et al. 2007) et en particulier dans la maladie de Parkinson avec une prévalence comprise entre 66 et 96% des patients (Kales et al. 1971 ; Lees et al. 1988 ; Larsen 2003). Ces troubles prennent une part importante dans la dégradation de la qualité de vie du Parkinsonien, notamment par le retentissement des troubles du sommeil sur l’humeur et la vigilance du patient (Scaravilli et al. ; 2003). Il est donc important que des études soient menées sur ce sujet. La cause des troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson semble être multifactorielle. L’âge, les troubles moteurs nocturnes, le traitement dopaminergique, le processus neurodégénératif, l’anxiété, la dépression, les douleurs et les dysautonomies pourraient intervenir dans des proportions variables pour expliquer cette forte prévalence. De plus, certains troubles pourraient constituer des marqueurs précliniques de la maladie et ainsi favoriser un diagnostic plus précoce. La pompe à apomorphine en continue est indiquée dans la maladie de parkinson idiopathique au stade des fluctuations motrices invalidantes, non contrôlées par un traitement oral optimum (Stibe et al. 1998 ; Pollak and Gervason 1991 ; Colosimo et al. 1994). Des effets indésirables tels que la somnolence diurne, la sédation et des bâillements ont été relevés suite à l’instauration de pompe à apomorphine. L’objectif de cette étude est de faire le point sur le lien entre apomorphine et somnolence diurne dans la maladie de Parkinson. Pour cela, il sera étudié dans un premier temps, la fréquence de la somnolence dans une cohorte de patients rennais sous pompe a apomorphine puis dans un second temps d’établir s’il existe ou non des corrélations entre somnolence, caractéristiques cliniques de la maladie et dose de traitement. 12 PARTIE 1 : maladie de parkinson et troubles du sommeil 1. La maladie de parkinson 1.1 Épidémiologie Deux siècles après sa description initiale par James parkinson dans « an essay on the shaking palsy » (Parkinson 1817), la maladie de parkinson représente l’une des affections neurodégénératives humaines les plus fréquentes. La prévalence de cette maladie est effectivement estimée à 1,7% de la population de plus de 65 ans en Europe, 0,6% entre 65 et 69 ans et 2,6% entre 85 et 89 ans (de Rijk et al. 2000). Cette prévalence est distribuée de manière similaire entre hommes et femmes (De Lau et Breteler 2006). Dans la majorité des cas, l’affection est sporadique mais il existe des formes familiales (10 à 15% des cas). L’âge moyen de début est compris entre 58 et 62 ans, 80% des cas débutant entre 40 et 75 ans. La maladie de Parkinson est un facteur de risque important de dépendance avec un impact socioéconomique important (Chen et al. 2006) qui pourrait encore s’accroitre avec l’allongement de la vie (Driver et al.2008). 1.2 Symptômes 1.2.1 Les symptômes moteurs : Les troubles dans la maladie de Parkinson peuvent revêtir différentes formes telles que le tremblement de repos, l’hypertonie, l’akinésie, la bradykinésie et l’hypokinésie, pouvant s’associer à des degrés variables. Le tremblement de repos : Il s’agit du symptôme clé de la maladie de Parkinson. En effet, ce symptôme est retrouvé dans 70 à 80% des cas. Les caractéristiques cliniques du tremblement parkinsonien sont très particulières, il s’agit avant tout d’un tremblement de repos survenant sur un segment de membre dans lequel les muscles sont relâchés. Il consiste en des mouvements d’abduction/adduction du pouce et de pronosupination du poignet donnant les classiques impressions d’émietter du pain ou de rouler une cigarette. Il est au début unilatéral, atteint ensuite l’avant-bras puis habituellement s’étend aux membres inférieurs homo-latéral, avant de gagner le membre supérieur controlatéral. Cependant, il reste presque toujours asymétrique, prédominant en son point initial. 13 Le tremblement est variable, sujet à des accalmies et à des majorations spontanées d’amplitude. Il disparait pendant le sommeil. Le tremblement peut se réactiver et devenir incontrôlable lors d’un stress. S’il atteint parfois la mâchoire inférieure, les lèvres et plus rarement la langue, il ne touche jamais la tête ni le tronc. L’hypertonie : L’hypertonie extra pyramidale encore appelée rigidité est un des éléments fondamentaux de la sémiologie du syndrome parkinsonien. Elle peut être définie par une résistance augmentée des mouvements faisant intervenir les articulations. L’hypertonie requiert alors des mécanismes compensatoires de la part des contrôles moteurs pour surpasser cette contrainte motrice supplémentaire. La rigidité affecte quasiment tous les muscles avec une prédominance pour les muscles fléchisseurs (Delwaide et al., 1986). Elle peut également toucher la musculature bucco pharyngée et est alors responsable d’une dysphonie, dysarthrie ou d’une dysphagie. Ceci induit une incapacité à obtenir un relâchement complet. La rigidité contribue largement au handicap fonctionnel du patient qui ressent une sensation de raideur et d’ankylose. Cette hypertonie peut varier d’intensité et se renforcer par à-coups. Ceci correspond au phénomène de la roue dentée : lors des mouvements passifs de flexion-extensions ou de pronosupination du poignet, mais également de flexion-extension du coude, l’examinateur perçoit une augmentation du tonus musculaire qui cède par à-coups, donnant l’impression de « passer des crans ». L’akinésie : Le terme d’akinésie désigne la réduction de la motricité automatique et volontaire en l’absence de tout déficit moteur. Elle se définit comme une difficulté à initier et à exécuter des mouvements volontaires et automatiques ainsi qu’à passer d’un schéma moteur à un autre et ce en l’absence de paralysie. Il y a une augmentation du temps de réaction. Elle traduit le dysfonctionnement des noyaux gris centraux. Cliniquement, le terme d’akinésie, regroupe l’akinésie à proprement parler qui désigne le défaut d’initiation de mouvement, l’hypokinésie qui reflète la réduction d’amplitude du mouvement et la bradykinésie qui caractérise la lenteur d’exécution du mouvement (Marsden 1989). 14 Dans le syndrome parkinsonien, les trois sont souvent conjugués pour donner cette lenteur motrice. Cette atteinte de la motricité automatique se traduit par une réduction asymétrique du ballant des bras lors de la marche, par une diminution de l’expression des émotions sur le visage, avec une hypomimie et une rareté de clignement palpébral. La réduction des mouvements volontaires concerne les gestes alternatifs rapides, les mouvements fins et complexes ou encore l’écriture, entrainant une gêne à la réalisation des actes moteurs du quotidien. Pour cette raison, l’akinésie est l’un des symptômes moteurs les plus invalidants de la maladie de parkinson (Schrag Jahanshahi, et Quinn 2000). L’installation de l’akinésie est le plus souvent insidieuse et va s’intensifier au cours de l’évolution de la maladie. L’instabilité posturale : Il s’agit d’une manifestation plus tardive. Elle se réfère au développement d’un déséquilibre, menant à une augmentation du nombre de chutes. Elle est généralement associée à une anomalie de démarche, ainsi ce trouble constitue également un symptôme très handicapant (Bloem, 1992). 1.2.2 Les symptômes non moteurs : Longtemps considérée comme une affection touchant essentiellement la motricité, la maladie de parkinson est apparue ces dernières années comme une maladie caractérisée également par des déficits non-moteurs (Chauhuri et Shapira 2009). Elle est maintenant considérée comme une maladie neuropsychiatrique et la qualité de vie des patients dépend non seulement de l’état moteur et de l’état cognitif mais aussi de l’état psychique. En effet, même si son diagnostic clinique et sa définition sont basés sur les symptômes moteurs, les signes non moteurs peuvent être l’unique manifestation initiale de la maladie et/ou dominer le tableau clinique. Parmi les symptômes dits « pré-moteurs », l’apparition d’une dépression, d’un tremblement orthostatique primaire, et surtout d’une anosmie (trouble de l’odorat) ou de troubles du comportement en sommeil paradoxal confère un risque important de développer ultérieurement une maladie de Parkinson (Doty 2012 ; Boeve 2007 ; Trocello et al. 2008 ; Haehner et al. 2009 ; Stern Mayeux, et Coté 1984). Une étude a montré que sur une cohorte de 174 patients avec un âge médian au diagnostic de 69 ans et un trouble du comportement en sommeil paradoxal, le risque de présenter une 15 maladie dégénérative à 14 ans était de 90,9%. La plupart de ces pathologies se sont avérées être des synucléinopathie et notamment des démences à corps de Lewy et des maladies de Parkinson (Iranzo et al. 2014). Les autres troubles non-moteurs concernent essentiellement le champ neuropsychique : déclin cognitif, anxiété, apathie, hypomanie, syndrome de dysrégulation dopaminergique et bradypsychie (Caballol, Marti, et Tolosa 2007 ; Jankovic 2008 ; Knie et al. 2011). Enfin, une constipation opiniâtre, une asthénie, un syndrome douloureux ou encore une dysautonomie ont aussi été décrits (Lebouvier et al. 2009 ; Jankovic 2008). 1.2.2.1 les troubles de l’humeur : Ces troubles peuvent être divisés en deux catégories principales : les troubles dépressifs et les troubles bipolaires. Les troubles dépressifs se distinguent des troubles bipolaires par l’absence d’antécédents d’épisodes maniaques, mixtes ou hypomaniaques. Ils peuvent s’exprimer sous formes d’épisodes ponctuels de courte durée variant de façon cyclique ou s’étendre sur une longue période. Au niveau de la symptomatologie se retrouvent des manifestations d’euphorie, d’hypomanie, d’enthousiasme, d’activité excessive, de prise de risque inappropriée, d’invulnérabilité. Ces symptômes sont surtout présents durant les périodes où le patient est en bonne situation motrice, souvent sous l’effet d’une prise médicamenteuse à action rapide. A l’opposé, en période dite off, le patient est dysphorique et présente des symptômes tels que l’apathie, dépression, isolement social et fatigue. Les patients parkinsoniens se déclarent davantage sujets aux crises de larmes qu’avant leur maladie. Il s’agit le plus souvent d’hyperémotivité avec une intensification excessive mais involontaire des réactions émotionnelles qui deviennent inappropriées. Les troubles psychotiques constituent l’un des principaux motifs d’institutionnalisation du patient. Idées délirantes, agitation, états confusionnels et hallucinations sont les manifestations psychotiques associés à la maladie de Parkinson. 1.2.2.2 les troubles anxieux La prévalence des troubles anxieux serait de l’ordre de 25 à 50% dans la maladie de Parkinson alors qu’elle varie de 5 à 15% dans la population générale. Les patients décrivent des sentiments excessifs ou inappropriés d’appréhension, de nervosité, d’agitation ou de 16 tension qui persistent ou sont récurrents. Cette anxiété s’accompagne de perturbations du système nerveux végétatif sous la forme d’une hyper vigilance, de troubles du sommeil, de perte d’énergie et de troubles de la concentration. Ces troubles peuvent apparaitre de façon isolée, précéder ou accompagner un syndrome dépressif, mais peuvent persister malgré le traitement des troubles dépressifs. L’anxiété comme la dépression, peut être un symptôme inaugural de la maladie de parkinson. Trouble panique, le syndrome d’anxiété généralisé et les phobies sont les trois types de syndromes anxieux associés à cette maladie. 1.2.2.3 l’apathie Ceci correspond à l’expression d’un sentiment de fatigue intellectuelle ou mentale. Cette « fatigue » se décrit comme un manque de désirs, d’idées, d’envies et une difficulté à concrétiser un projet. Ce déficit de motivation s’accompagne d’une perte des variations émotionnelles et d’une atténuation des capacités de réponse affective. Cette apathie parait liée à l’altération du système mésocorticolimbique. Le traitement par agonistes dopaminergiques semble être efficace dans cette indication. 1.2.2.4 Les troubles cognitifs Ils peuvent apparaitre assez précocement au cours de la maladie. Ils sont dans la plupart des cas modérés et se traduisent par des troubles de la mémoire, une diminution de la capacité d’apprentissage, une lenteur d’idéation. Ces troubles sont liés à la pathologie mais également aux effets secondaires des médicaments (anticholinergiques, benzodiazépines) et à la dépression. 1.3 Les complications motrices Selon Quinn, lors de l’instauration du traitement substitutif classique qu’est la lévodopa (LDOPA), le patient parkinsonien entame une phase de « lune de miel » avec cette thérapeutique (Quinn 1995, stade I et II de Hoehn et yahr). Après quelques années d’un résultat très satisfaisant, des difficultés apparaissent. 17 Figure 1 : évolution de la maladie de Parkinson Figure 2 : relation entre les doses de L-Dopa et apparition des complications motrices Dans un état non parkinsonien, la stimulation dopaminergique des noyaux gris centraux est caractérisée comme étant une stimulation tonique continue. Dans un état parkinsonien cette stimulation est définie comme étant phasique. Comme le montre cette figure, au début de la maladie, des mécanismes adaptatifs des neurones permettraient un relargage progressif de la dopamine stockée et compenseraient cette stimulation phasique. Avec la progression de la maladie, ces mécanismes compensatoires s’épuiseraient. Les pics de dopamine intrasynaptique seraient consécutifs à une prise médicamenteuse dopaminergique. La stimulation périodique qui en résulte serait à l’origine des complications motrices de la maladie de Parkinson évoluée (Verhagen Metman et al., 2004). Ceci se traduit cliniquement par un raccourcissement progressif de la réponse thérapeutique ce qui nécessite des prises de médicaments dopaminergiques rapprochées. 18 Ces complications regroupent les fluctuations motrices ainsi que les dyskinésies. Leur physiopathologie est encore imparfaitement connue. Les fluctuations motrices dépendent principalement de la sévérité de la maladie et de la déplétion dopaminergique qui s’en suit alors que les dyskinésies ne sont pas la conséquence directe de cette déplétion, mais sont le résultat de la stimulation pulsatile des récepteurs dopaminergiques induites par les traitements. Etant directement responsables d’une altération de la qualité de vie des patients, ces complications représentent les principaux problèmes thérapeutiques de la maladie au stade évolué. 1.3.1 Les fluctuations motrices Ces fluctuations pourraient apparaitre après 18 mois de traitement. 60 à 80% des patients sont touchés par ces fluctuations après 3 à 5 ans de traitement dopaminergique (Jankovic 2005 ; Defebvre and Verin). Il existe deux types de fluctuations motrices : • Les fluctuations motrices prévisibles : elles surviennent à heures fixes à la fin de la durée d’efficacité du traitement. Ces fluctuations regroupent l’akinésie de fin de dose ainsi que les phénomènes dystoniques « OFF ». L’akinésie de fin de dose est une majoration de la symptomatologie parkinsonienne classique (tremblement, akinésie, hypertonie), mais il peut également s’agir d’un enrayage cinétique ou « freezing ». Lors du « freezing », le patient reste les pieds collés au sol au démarrage et piétine sur place devant un obstacle. Cette akinésie peut être nocturne ou se manifester au réveil (akinésie matinale), ceci traduit le sevrage médicamenteux. Les phénomènes dystoniques « OFF » sont souvent matinaux et touchent préférentiellement les membres inférieurs (dystonie du gros orteil). • Les fluctuations motrices imprévisibles : elles surviennent plus tardivement et sont indépendantes des prises médicamenteuses. Ces fluctuations regroupent l’akinésie nycthémérale, l’akinésie paradoxale, les phénomènes « ON-OFF » voire de véritables « freezing » survenant en période ON. L’akinésie nycthémérale est le plus souvent présente en début ou fin d’après-midi. L’akinésie paradoxale fait suite à une prise médicamenteuse. 19 Figure 3 : Cinétique des fluctuations motrice 1.3.2 Les Dyskinésies Les dyskinésies résultent en des mouvements involontaires. Il existe plusieurs types de dyskinésies (Defebvre and Verin) : • Les dyskinésies de début et fin de dose (dyskinésies biphasiques) • Les dyskinésies de milieu de doses • Autres : elles regroupent d’autres formes de dyskinésies plus rares comme les myoclonies (contractions musculaires rapides et involontaires) ou des dyskinésies diaphragmatiques. L’âge de début précoce de la maladie, l’intensité de la dénervation dopaminergique, la durée et la dose cumulée de L-DOPA interviennent dans la genèse des dyskinésies. Des facteurs génétiques, cellulaires (plasticité synaptique, surexpression de récepteurs au niveau du striatum) et moléculaires sont également impliqués à différents niveaux (Windell 2005 ; Defebvre and Verin ; 2006). Les mécanismes physiopathologiques propres à chaque type de dyskinésies ne sont pas encore élucidés. 20 1.4 Physiopathologie de la maladie de Parkinson Comme pour la plupart des maladies neurodégénératives, le diagnostic de certitude repose sur l’identification de lésions anatomopathologiques et histologiques typiques. La principale caractéristique histologique de la maladie de Parkinson est la destruction du système dopaminergique nigrostriatal associée à la présence de corps de Lewy dans le cytoplasme des cellules. Pour autant, cette pathologie ne se résume pas exclusivement à une atteinte dopaminergique. D’autres systèmes peuvent être affectés, expliquant la présence de signes résistants au traitement dopaminergique. 1.4.1 La dopamine : La dopamine est un neurotransmetteur appartenant au groupe des monoamines et plus particulièrement à la classe des catécholamines. La dopamine provient d’un acide aminé d’origine alimentaire : la tyrosine. La tyrosine est hydroxylée en L-dopa via un enzyme nommée la tyrosine décarboxylase. Un défaut d’apport ou d’absorption de tyrosine ou une inhibition de la tyrosine décarboxylase diminue la quantité de L-dopa synthétisée. Dans le sang périphérique, cette L-dopa est en partie dégradée en dopamine via la dopadécarboxylase et une autre partie est dégradée en 3-O-méthyl-dopa via la catéchol-O-méthyl-transférase. Ainsi une faible part de la L-dopa circulante passe la barrière hématoencéphalique. Une fois dans le système nerveux central, la L-dopa est transformée en dopamine par la dopadécarboxylase intracérébrale. Cette enzyme fonctionnant en dessous de ses capacités est capable de faire face à un apport exogène de L-dopa et ainsi de transformer cet apport exogène en dopamine. La dopadécarboxylase se trouve dans les boutons synaptiques des neurones. La dopamine est synthétisée dans les neurones et stockée dans des vésicules synaptiques. Lors de l’arrivée d’un potentiel d’action, la dopamine sera libérée dans la fente synaptique. Une partie de la dopamine libérée se fixe sur les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques et permet la transmission de l’influx nerveux d’un neurone à un autre. Une autre partie se fixe sur des récepteurs dopaminergiques présynaptiques spécifiques. Ceux-ci sont des auto-régulateurs. Ils modulent l’activité des neurones et leur capacité à synthétiser le neurotransmetteur. Une troisième partie est dégradée en acide homovanillique dans la fente synaptique par la COMT présente sur la membrane des neurones du striatum. Enfin, une dernière partie de la dopamine libérée est recaptée par la terminaison neuronale présynaptique. 21 Elle est alors soit recyclée et restockée dans les vésicules, soit dégradée par une mono-amine oxydase (MAO) et éliminée sous forme d’HVA. L’action excitatrice ou inhibitrice de la dopamine est fonction du récepteur dopaminergique spécifique porté par le neurone postsynaptique. Figure 4 : synapse dopaminergique 1.4.2 Les noyaux gris centraux Les noyaux gris centraux sont situés à la base du cerveau. Il s’agit de structures cérébrales impliquées dans les fonctions motrices, cognitives et comportementales. Le contrôle de ces fonctions repose sur un équilibre entre trois neurotransmetteurs : la dopamine, l’acétylcholine et le glutamate. 1.4.3 Les lésions neuronales dans la maladie de Parkinson 1.4.3.1 Dégénérescence des neurones dopaminergiques Dans la maladie de Parkinson, comme dans la plupart des maladies neurodégénératives, il existe un dépôt d’agrégats protéiques dans certaines cellules neuronales. Ces agrégats sont appelés les corps de Lewy. Ils sont essentiellement présents dans les neurones dopaminergiques de la substance noire et provoquent progressivement leur mort. Cette dégénérescence neuronale va donc rompre l’équilibre physiologique entre les différents neurones. Les neurones cholinergiques et glutamatergiques deviennent alors prédominants. 22 1.4.3.2 Autres lésions neuronales Bien que les corps de Lewy soient typiquement présents dans le cytoplasme des neurones dopaminergiques, leur présence a été retrouvée dans un grand nombre de structures cérébrales, dévoilant l’implication d’autres systèmes neuronaux dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson. Ont ainsi été mises en évidence des lésions noradrénergiques, des lésions adrénergiques, des lésions sérotoninergiques, mais aussi des lésions cholinergiques (Agid 1991). Ainsi, la dégénérescence des systèmes monoaminergiques pourrait survenir dès les premiers stades de la MP. La noradrénaline semble affectée de manière très importante. La dégénérescence des neurones du locus coeruleus peut atteindre 80% (Ehringer and Hornykiewicz, 1960; Zarow et al., 2003). Dans les stades avancés de la maladie, la perte neuronale dans le locus coeruleus est, de ce fait, aussi importante que celle observée dans la substance noire compacte. La sérotonine est également touchée. La perte cellulaire au niveau du noyau du raphé peut atteindre jusqu’à 40% (Halliday et al., 1990; Jellinger, 1991). Ensemble, les déplétions noradrénergiques et sérotoninergiques sont suspectées de sous-tendre les troubles affectifs de la maladie de Parkinson comme la dépression (Agid et al., 1990). L’acétylcholine diminue également. La perte neuronale au sein du noyau basal de Meynert et dans le noyau pédonculopontin atteint environ 50%, et semble engendrer les troubles axiaux et posturaux (Halliday et al., 1990; Jellinger, 1991). Les implications cliniques de l’atteinte de ce réseau au cours de la maladie de Parkinson sont imparfaitement connues. Certaines études suggèrent que la perte des neurones noradrénergiques augmente la vulnérabilité des neurones dopaminergiques (Rommelfranger et Weinshenker 2007 ; Srinivasanet Schmidt 2003). D’autres auteurs suggèrent un rôle du système noradrenergique dans les mécanismes compensateurs mis en jeu au début de la pathologie (Jenner, Sheehy, et Marsden 1983 ;Mavridis et al. 1991 ; Fornai et al. 1996). D’autre part, la déplétion noradrénergique pourrait être impliquée dans la survenue de dyskinésies à la lévodopa ( Fornaiet al.2007). Enfin, l’atteinte du système noradrénergique pourrait rendre compte, au moins en partie de certains symptômes moteurs et non moteurs, peu ou non dopa sensibles tels que : freezing, fluctuations, instabilité posturale, tremblements, anxiété, vigilance et démence (Tohgi et al. 1990 ; Mizuno, Kondo, et Mori 1994 ; Sandyk 1996 ; Ringendahl et Sierla 1997 ; Hill et Brotchie 1999 ; Grimbergen et 23 al.2009 ; Colpaert 1987 : Wilbur et Kulik 1988 ; Yamazaki, Tanaka et Takaori 1979 ; Lauterbach, Freeman et Vogel 2003 ; Stern, Mayeux et Coté 1984 ; Mayeux et al. 1987 ; Bédard et al. 1998, Riekkinen et al. 1998 ; Mann et Yates 1983 ; Cash et al. 1987 ; Chan-Palay et Asan 1989 ; Mayeux et al. 1986 : Dooneief et al. 1992 ; Bader et Hell 1998 ; Kasper, el Giamal et Hilger 2000 ; Oertel et al.2001 ; Schrag, Jahanshahi et Quinn 2000 ; Lemke 2002 ; Lemke et al. 2004 ; Selikhova et al. 2002 ; YAMAMOTO,Ogawa et Ujike 1986 ; Remy et al. 2005). La progression des lésions noradrénergiques pourrait participer à la diminution progressive de l’efficacité de la lévodopa et de la durée d’action des traitements (Jenner, Sheehy, et Marsden 1983). En effet, s’il existe une diminution de l’activité de la dopadécarboxylase au cours de la maladie, son activité demeure suffisante pour permettre une synthèse de dopamine à partir de dopamine endogène ou exogène. La capacité des neurones sérotoninergiques à transformer la dopa en dopamine participe à ce phénomène compensateur. En revanche en ce qui concerne la synthèse noradrénergique, l’enzyme permettant la conversion de dopamine en noradrénaline (la dopamine 3-hydroxylase) n’est contenue qu’au sein des neurones noradrénergiques. En début de maladie, la lévodopa exogène sert donc à synthétiser de la dopamine mais également de la noradrénaline. Au fur et à mesure de la perte neuronale au sein du locus coeruleus, on suppose une difficulté croissante à la synthèse de noradrénaline à partir de la dopamine exogène (perte progressive de dopamine 3-hydroxylase). Ce phénomène participerait à la diminution progressive de l’efficacité de la lévodopa et de la durée d’action des traitements (Jenner, Sheehy, et Marsden 1983). Figure 5 : représentation des structures sous-corticales du cerveau 24 1.5 Traitements Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif ni préventif pour la maladie de Parkinson (Goetz et al., 2005). La stratégie consiste à compenser le déficit dopaminergique en administrant soit un précurseur de la dopamine, soit un agoniste dopaminergique ou en inhibant le métabolisme de la dopamine par la voie de la monoamine-oxydase B (MAO-B) ou par la voie de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). La stratégie thérapeutique sera envisagée en fonction de la forme clinique et du stade évolutif de la maladie. Figure 6 : les sites d’actions des principaux médicaments antiparkinsoniens 1.5.1. Traitement lors d’une gêne fonctionnelle absente ou minime Lors d’une absence de gêne fonctionnelle de la pathologie, l’abstention thérapeutique est proposée en association à une surveillance régulière. Devant une gêne minime, un inhibiteur de la monoamine oxydase B ou IMAO B (rasagiline, sélégiline) est indiqué afin d’augmenter la concentration de dopamine, notamment chez un sujet jeune. L’amantadine ou les anticholinergiques sont proposés lors de formes à tremblement prédominant. Des antidépresseurs, anxiolytiques ou encore antalgiques peuvent être également prescrits en cas de troubles associés. 25 1.5.2 Gêne fonctionnelle marquée A ce stade, un traitement dopaminergique est instauré soit par la lévodopa soit par un agoniste dopaminergique. Le traitement est toujours débuté à faible dose, puis la dose est progressivement augmentée afin de trouver le seuil minimal efficace. Ces traitements seront prescrits en association transitoire avec de la dompéridone afin de limiter les nausées et vomissements induits par ces classes thérapeutiques. • Chez les patients âgés (> 70 ans): le traitement de choix et de référence est la lévodopa en monothérapie • Chez le sujet < 60 ans : l’objectif du traitement va être d’améliorer les symptômes moteurs tout en retardant l’instauration de la lévodopa en raison du risque de dyskinésies. Il est donc prescrit des agonistes dopaminergiques en première intention, avec une surveillance des effets indésirables, notamment psychiques (troubles du contrôle des impulsions). En cas d’intolérance, une bithérapie lévodopa à dose modérée/ agoniste dopaminergique est proposée, voire une monothérapie par lévodopa en cas d’effets indésirables importants sous agonistes dopaminergiques. • Entre 60 et 70 ans : le choix de l’une ou l’autre des thérapeutiques sera choisie selon le profil du patient. 1.5.3 Traitement au stade des fluctuations et complications motrices A ce stade, la stimulation dopaminergique doit être la plus régulière possible en gardant la dose minimale efficace à chaque prise. • Traitement par agoniste dopaminergique : les doses peuvent être fractionnées. La rotigotine, agoniste dopaminergique transdermique, permet une stimulation dopaminergique continue ou on peut également ajouter de la lévodopa. • Traitement par lévodopa : plusieurs stratégies existent pour que la stimulation dopaminergique soit régulière, notamment fractionner les doses, recourir à une forme dispersible d’action rapide en cas de blocage important, adapter les horaires de prise (une prise de lévodopa avant le repas est plus efficace), ajouter un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (ICOMT) ou un IMOA B qui vont permettre d’inhiber la dégradation de la dopamine, associer à un agoniste dopaminergique ou encore 26 recourir à une forme à libération prolongée, notamment en cas d’akinésie nocturne ou matinale. 1.5.4 Traitement en situation d’échappement thérapeutique 1.5.4.1 Apomorphine Il s’agit d’un agoniste dopaminergique injectable par voie sous-cutanée. Il permet de lever un blocage sévère en quelques minutes. Dans les formes les plus aiguës, l’apomorphine est utilisée en perfusion sous-cutanée continue par pompe. 1.5.4.2 Duodopa Ce gel, constitué de lévodopa et carbidopa, est administré par une sonde digestive. Ce traitement est proposé en cas d’échec, de contre-indications ou d’intolérance à un traitement par pompe à apomorphine ou à la stimulation cérébrale profonde. 1.5.5 Place de la chirurgie La neurostimulation cérébrale profonde consiste à implanter des électrodes au niveau de structures cérébrales très précises du cerveau, les noyaux sous-thalamiques ou les globus pallidus internes, structures impliquées dans la régulation des mouvements et de la fonction musculaire. Ces zones sont hyperactives chez les patients parkinsoniens. Le fait de les stimuler à haute fréquence en continu va permettre d’inhiber ces structures et donc de corriger les troubles moteurs. La neurostimulation est indiquée chez les patients dont la maladie évolue depuis au moins cinq ans, ayant une bonne sensibilité à la lévodopa mais qui conservent des dyskinésies importantes et gênantes. Cette technique est contre-indiquée en cas de troubles cognitifs et/ou de troubles psychiatriques non contrôlés. 2 Les troubles du sommeil dans la maladie de parkinson 2.1 Le sommeil 2.1.1 Définition Le sommeil s’oppose à l’éveil. Il fait intervenir différents mécanismes cérébraux qui régulent le rythme jour/nuit, la durée quotidienne de sommeil et sa qualité. Il existe plusieurs stades qui se caractérisent chacun par un niveau d’activité cérébrale et musculaire. 27 2.1.2 Rappels historiques En 1929, Hans Berger fut le premier à enregistrer une activité générée par le cerveau humain grâce à un outil indispensable, l’électroencéphalogramme (EEG) (Berger, 1929). Cette étude montra déjà une différence claire d’activité EEG entre l’état de veille et de sommeil. Plus tard, en 1953, des travaux permirent de montrer que l’activité EEG durant le sommeil pouvait être divisé en deux catégories : émergence des rêves et absence de rêves (Aerinsky and Kleitman, 1953). Par la suite, Dement et Kleitman ont élaboré une classification regroupant quatre stades de sommeil sans mouvements oculaires et un stade avec mouvements oculaires (Dement and Kleitman 1957b, 1957a). En 1965, le terme de « sommeil paradoxal » ou « rapid eye movement sleep (REM) » apparurent. Jouvet les définit comme une atonie musculaire pendant certaines phases de sommeil associée à des mouvements oculaires (Jouvet, 1965). L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier 5 stades de sommeil. La reconnaissance de l’ensemble de ces stades de sommeil est basée sur l’analyse des grapho-éléments de trois paramètres : l’activité électroencéphalographique (EEG), électrooculographique (EOG) et électromyographique (EMG). 2.1.3 Les différents stades du sommeil Le sommeil comprend cinq stades différents, chaque stade pouvant remplir des fonctions spécifiques. Les périodes de sommeil à ondes lentes laissent place de manière périodique au sommeil paradoxal. Les stades 1 et 2 du sommeil sont assimilés au sommeil lent léger et les stades 3 et 4 au sommeil lent profond. Le sommeil se découpe selon les stades de sommeil lent léger, de sommeil lent profond et de sommeil paradoxal. Chez l’homme, il y a environ 4 à 5 cycles par nuit. Ces cycles durent de 90 à 120 minutes. Ils se déroulent toujours de la même façon avec la survenue du sommeil lent léger, de sommeil lent profond puis de sommeil paradoxal. La durée des phases de sommeil paradoxal s’allonge au cours des cycles successifs alors que la durée des phases de sommeil lent profond diminue et disparait même en fin de nuit. Ainsi, les stades de sommeil lent profond sont prépondérants durant la première partie de la nuit et celui de sommeil paradoxal est prépondérant dans la seconde moitié (Siegel, 2004). 28 Figure 7: représentation d’un cycle du sommeil. Figure 8 et 9 : représentation de l’amplitude de l’EEG en fonction des différents stades de sommeil chez l’homme. La représentation graphique de l’enchainement des différents stades de vigilance au cours d’une nuit est appelée « hypnogramme » et permet d’établir la succession des cycles de sommeil au cours d’une nuit. 29 Figure 10 : représentation d’un hypnogramme. 2.1.4 Connaissances sur la régulation des états de vigilance Le baron Von Economo, neurologue viennois, montra en 1926 que les patients léthargiques, passant plus de 20 heures à dormir par jour, présentaient des lésions au niveau de la jonction entre le tronc cérébral et le diencéphale. Il proposa donc, l’existence d’une « voie d’éveil ascendante » provenant du tronc cérébral et innervant l’ensemble du cortex. Des études dans les années 1980 ont montré que ce « système d’éveil » avait pour origine une série de groupes neuronaux particuliers divisés en 2 principales voies (Edley and Graybiel,1983 ; Vanni-Mercier et al., 1984 : Rye et al., 1987) : • La première est une voie cholinergique ascendante issue du noyau pédonculopontin et du noyau latérodorsal du tegmentum et projetant vers le thalamus. Ces projections permettent l’activation des neurones relais du thalamus dont l’activité est cruciale pour la transmission des informations sensori-motrices au cortex cérébral (Saper et al.,2005). Une diminution de leur activité a d’ailleurs été observée durant le sommeil lent profond engendrant une diminution des relations thalamo-corticales (McCormick, 1989 ; Stecker et al.,2000). • La seconde voie d’éveil ascendante innerve l’ensemble du cortex cérébral sans relais thalamique. Cette voie est principalement issue de neurones du tronc cérébral incluant les noyaux noradrénergiques, sérotoninergiques, dopaminergique, cholinergique et histaminergique. Leur afférence au niveau cortical sont alors amplifiées par des 30 neurones hypothalamiques peptidergiques c’est-à-dire des neurones à hormones concentrant la mélatonine et orexine. Des lésions le long de cette seconde voie ascendante provoque les formes les plus profondes de somnolence (Gerashchenko et al., 2003). D’un point de vue fonctionnel, les neurones de chaque groupe monoaminergique contribuant à cette voie ont une activité importante durant l’éveil. Cette activité diminue durant le sommeil paradoxal et lent (Aston-Jones and Bloom, 1981 ; Fornal et al.,1985 ; Streininger et al. 1999). Les neurones orexinergiques de l’hypothalamus latéral sont plus actifs durant l’éveil alors que les neurones à hormone concentrant la mélatonine sont actifs durant le sommeil paradoxal (Verret et al ., 2003 ; Lee et al., 2005 ; Mileykovskiy et al. 2005). Durant les années 1980-1990, de nombreuses études ont cherché à identifier le groupe neuronal projetant vers l’ensemble des régions impliquées dans le système d’éveil. Ces études permirent l’identification des neurones de l’hypothalamus antérieur ventrolatéral (VLPO) et leur description en tant que principal « système de sommeil ». Ce groupe neuronal se projette sur l’ensemble du système d’éveil de l’hypothalamus et du tronc cérébral (Sherin et al., 1996) et reçoit les afférences de chaque système monoaminergique (Chou et al., 2002). Les neurones du VLPO ont une activité plus importante durant le sommeil et contiennent des neurotransmetteurs réputés inhibiteurs tels que la galanine et l’acide γ-aminobutyrique (GABA) (Sherin et al., 1998 ; Gaus et al., 2002). Des approches lésionnelles plus récentes ont montré que des lésions du VLPO chez l’animal réduisaient de plus de 50% le temps de sommeil lent et paradoxal (Lu et al., 2000a). A. B. 31 Figure 11 : représentation schématique des principaux systèmes favorisant l’éveil (A) et le sommeil (B) et leurs principales projections (Saper et al., 2005). Abréviations : 5HT = sérotonine ; Ach= acétylcholine ; BF = noyau basal de Meynert ; DA= dopamine ; His = histamine ; LC = locus coeruleus ; LH= hypothalamus latéral ; LTD = noyaulatérodorsal du tegmentum ; MCH = hormone concentrant la mélatonine ; NA = noradrénaline ; ORX = orexine ; PeF = perifornix ; PPT = noyau pédonculopontin ; TMN = noyau tubéro-mamillaire ; VLPO = aire préoptique de l’hypothalamus antérieur ventrolatéral ; vPAG = substance grise périaqueducale. La régulation des états de vigilance résulterait de l’interaction complexe entre les différents systèmes d’éveil et de sommeil. Clifford Saper a proposé en 2005 un modèle de « bascule veille/ sommeil » décrivant l’alternance entre ces deux systèmes. Cette bascule serait gouvernée principalement par le système orexinergique (Saper et al., 2005). L’ensemble serait probablement sous l’influence d’une régulation homéostasique circadienne, notamment via une accumulation d’adénosine dans l’espace extracellulaire qui, à terme, déclencherait le besoin de sommeil (Basheer et al., 2004). Figure 12 : représentation schématique du modèle du système de « bascule veille/sommeil » (Saper et al.2005). 32 2.1.5 Régulation du sommeil paradoxal Les travaux de Luppi en 2004 ont montré l’existence d’une population neuronale appelée « SPON ». L’activation de ceux-ci faciliterait l’émergence et le maintien du sommeil paradoxal. Cette population neuronale est essentiellement glutamatergique et est située au niveau du noyau subcoeruleus (Boissard et al., 2002 ; Boissard et al. 2003 ; Luppi et al., 2004). Lors de l’éveil et du sommeil lent, le noyau SP-ON serait soumis à une inhibition directe par des noyaux monoaminergiques. Ces noyaux seraient essentiellement noradrénergiques du locus coeruleus et sérotoninergiques du raphé dorsal. Lors du sommeil paradoxal, l’inhibition serait levée par afférence GABAergiques au niveau des noyaux monoaminergiques. En 2006, Saper mis en évidence l’existence d’un deuxième système appelé SP-OFF, ce qui complexifia le modèle proposé par Luppi. Les neurones SP-OFF sont actifs pendant l’éveil. Ils font partie du réseau neuronal permissif ou inhibiteur du sommeil paradoxal. Ils reçoivent des afférences inhibitrices GABAergiques et galaninergique ainsi que des afférences excitatrices noradrénergique, sérotoninergique et orexinergique. 2.1.6 Rôle de la dopamine dans la régulation des cycles veilles/sommeil Dans les modèles cités précédemment, la dopamine n’est pas considérée comme un acteur majeur de la régulation des cycles veille/sommeil. Pourtant, certains arguments expérimentaux chez le rongeur suggèrent un dans la physiologie de la régulation veille/sommeil : • Une activité accrue des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale durant le sommeil paradoxal (Dahan et al., 2007) • Une diminution du sommeil paradoxal après déplétion dopaminergique ou blocage des sous-types de récepteurs D2 (Dzirasa et al., 2006 ; Lima et al., 2007 ; Lima et al., 2008). • Une diminution du sommeil paradoxal et une augmentation de l’éveil chez des rats sous agonistes des récepteurs D1 (Trampus et al., 1993). 33 • Une augmentation d’un facteur de transcription (c-fos), utilisé comme marqueur d’activité neuronale, a été observé au niveau des neurones dopaminergiques pendant un rebond de sommeil paradoxal après privation (Maloney et al., 2002). • Une augmentation des concentrations de dopamine au niveau du cortex préfrontal et du noyau accumbens durant le sommeil paradoxal (Lena et al., 2005). • Des intrusions de sommeil paradoxal durant l’éveil chez des souris hyperdopaminergiques ont été supprimés par des agonistes D2 (Dzirasa et al., 2006). La pertinence de ces données expérimentales est renforcée par des observations cliniques. Des études ont montré, chez des patients sains, que des injections de dopamimétiques modulaient les états de veille/sommeil selon une courbe dose-réponse biphasique. Des doses faibles d’agonistes des récepteurs de type D2-D3 (ropinirole) (Ferreira et al., 2002) ou de LDopa (Andreu et al., 1999) augmentent la proportion de sommeil lent. De plus, les nombreuses descriptions de troubles du sommeil chez des patients atteints de pathologie impliquant les systèmes dopaminergiques (maladie de Parkinson, schizophrénie, troubles attentionnels) ont renforcé l’hypothèse d’une implication dopaminergique dans le processus de régulation des états de vigilance (Rye, 2004a). 2.2 Maladie de parkinson et troubles du sommeil Il n’existe pas de troubles du sommeil spécifiques de la maladie. Ceux-ci se manifestent sous différentes formes, à la fois la nuit et la journée. C’est pourquoi les plaintes émises par les patients se combinent de manière variable et associent : une insomnie d’endormissement et/ou une fragmentation du sommeil et/ou un réveil matinal précoce et/ou une somnolence diurne excessive. 2.2.1 Manifestations nocturnes Le trouble du sommeil le plus signalé chez les patients souffrant de la maladie de parkinson est l’insomnie, caractérisée par une fragmentation de l’architecture du sommeil avec de nombreux réveils soudains (Factor et al. 1990 : Tandberg et al. 1998). Ainsi, l’insomnie se définit comme une quantité insuffisante de sommeil ou un sentiment de sommeil non réparateur. L’insomnie peut concerner l’initiation de sommeil lorsque celle-ci est induite par l’anxiété liée à certains traitements comme la sélégiline, les agonistes dopaminergiques, l’amantadine et la L-DOPA. Les difficultés du maintien du sommeil sont les plus fréquentes et concernent 34 environ 75% des cas. Ces réveils nocturnes peuvent être prolongés et conduisent alors à une réduction significative du temps de sommeil total entrainant fatigue et somnolence. Plusieurs études ont révélé que ces interruptions de la continuité du sommeil étaient plus fréquentes chez des sujets parkinsoniens que chez une population témoin (Factor et al. 1990 ; Olanow et al. 2000 ; Comella 2007). La fragmentation du sommeil peut survenir durant tous les stades du sommeil, mais celle-ci reste plus importante pendant les stades de sommeil léger (Askenasy and Yahr, 1985). De nombreuses parasomnies, tels que les cauchemars, les vocalisations, hallucinations nocturnes ou encore les attaques paniques, ont également été rapportées (Van Hilten et al. 1993). L’une des parasomnies les plus fréquentes est le trouble du comportement en sommeil paradoxal (« REM behavior disorder ») qui peut même précéder la survenue de troubles moteurs et semble y prédisposer. En effet, une étude sur le sujet menée en 1996 a révélé que 38% des personnes présentant un trouble du comportement en sommeil paradoxal idiopathique ont développé un syndrome parkinsonien (Schenck et al.). Le trouble du comportement en sommeil paradoxal se manifeste par un comportement auto- et/ou hétéro-agressif exprimant le vécu d’un rêve en l’absence d’atonie musculaire. Le patient en général n’en garde pas le souvenir, contrairement au conjoint. Enfin, les patients affectés par la maladie de Parkinson présentent également un risque important de développer des désordres respiratoires nocturnes de type syndrome d’apnée obstructive du sommeil (Chotinaiwattarakul et al., 2010). Il concerne 50% des patients parkinsoniens. Ces troubles peuvent être modérés à sévères et sont plus fréquents en fin d’évolution de la maladie. Il résulte d’un tonus anormal des muscles des voies aériennes supérieures et du thorax et d’une incoordination motrice de ces muscles. Une origine centrale est également possible. Une prise en charge spécifique peut être mise en place en fonction de l’intensité et du nombre d’apnées par heure de sommeil. Celle-ci résulte en de la ventilation en pression positive continue. Par conséquent, l’ensemble de ces troubles conduit à une réduction du temps total de sommeil et donc de son efficacité. Ils contribuent également au développement d’insomnies psychophysiologiques conditionnées par une anxiété anticipatoire. 35 2.2.2 Manifestations diurnes Selon une enquête nationale (Ghorayeb et al. 2007), la somnolence diurne excessive est une plainte récurrente chez plus de 29% des patients parkinsoniens. La somnolence se définie comme un état subjectif de besoin de sommeil. Elle est anormale quand elle se manifeste par des endormissements involontaires plus ou moins contrôlables au cours de la journée ou quand la sieste devient anormalement prolongée. Elle génère une sensation subjective de mauvaise vigilance et nécessite de lutter pour résister à l’envie de dormir et pour maintenir un niveau d’éveil suffisant à l’exécution des activités quotidiennes. Un des problèmes majeurs de la somnolence diurne est celui des « attaques de sommeil » caractérisées par des accès soudains et irrépressibles de sommeil, notamment paradoxal, durant l’éveil (Askenasy, 2003). Cette somnolence n’est pas sans conséquence puisque 16% des patients interrogés ont reconnu avoir somnolé au volant et 11% ont reconnu avoir eu des épisodes brutaux d’endormissement lors de la conduite automobile (Frucht et al. 1999). Cette somnolence a longtemps été négligée par les patients et les médecins du fait que la majorité des patients ne se rendaient pas compte de leur état somnolent en raison de son développement insidieux et progressif (Brodsky et al. 2003). En 2005, il a été suggéré que l’état de somnolence excessive pouvait précéder la survenue de la maladie de Parkinson suite à une étude montrant que des sujets somnolents étaient 3,3 fois plus susceptibles de développer une maladie de Parkinson (Abbot et al. 2005). 2.3 Origines des troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson La cause des troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson semble être multifactorielle. L’âge, les troubles moteurs nocturnes, le traitement dopaminergique, le processus neurodégénératif, l’anxiété, la dépression, les douleurs et les dysautonomies pourraient intervenir dans des proportions variables pour expliquer cette forte prévalence. 2.3.1 Troubles moteurs nocturnes Les symptômes moteurs cardinaux de la maladie participent à l‘émergence des troubles du sommeil. 36 Les tremblements de repos En effet, si les tremblements de repos s’estompent habituellement avec le début du sommeil, ils peuvent reprendre en cas d’éveils ou micro-éveils nocturnes, empêchant le patient de se rendormir (Stern et al. 1968). De plus, ils peuvent s’associer aux mouvements du corps et aux changements des stades de sommeil et se transformer au cours du sommeil lent en contractions musculaires répétitives qui ont un effet délétère sur le sommeil en le fragmentant. La rigidité La rigidité peut persister au cours du sommeil, surtout chez les patients avec des fluctuations motrices. Cette rigidité est surtout axiale et contribue largement aux douleurs nocturnes des patients. Akinésie/bradykinésie Elle empêche la mobilité nocturne et les ajustements posturaux (Van Hilten et al. 1993). Mouvements périodiques du sommeil Ils touchent environ un tiers des patients (Happe et al. 2003). Souvent associés au syndrome des jambes sans repos, ils se traduisent dans leur forme la plus élémentaire par une extension rythmique du gros orteil et une dorsiflexion du pied survenant à des intervalles plus ou moins réguliers qui fragmentent le sommeil des patients. Syndrome de jambes sans repos Ce syndrome a une prévalence plus importante chez les patients parkinsoniens. Il touche préférentiellement les membres inférieurs et se manifeste par des symptômes sensori-moteurs parfois douloureux qui surviennent au repos. Ils sont temporairement soulagés par le mouvement et sont majorés la nuit, perturbant ainsi considérablement le sommeil des patients (Rye, 2004). Akathisies nocturnes Ces troubles ont également été mentionnés. Ils surviennent plus volontiers chez les patients bradykinétique et rigides (Lang and Johnson, 1987). Il s’agit d’une sensation subjective d’impatience qui empêche le patient de rester immobile. Sa caractéristique principale est que, 37 contrairement au syndrome des jambes sans repos, elle n’est pas soulagée par le mouvement ou l’activité. 2.4 Troubles du sommeil et traitement antiparkinsoniens D’autres troubles moteurs peuvent se manifester. Ils sont liés aux complications motrices conséquentes à un traitement dopaminergique. Ceux-ci regroupent des dystonies douloureuses en rapport avec la réduction du tonus dopaminergique nocturne, très fréquentes en fin de nuit, des myoclonies nocturnes fragmentaires des extrémités pouvant survenir pendant le sommeil lent (Klawans et al. 1975) et des dyskinésies, en rapport avec l’effet cumulatif des doses de la dopathérapie qui peuvent être plus marquées le soir et retarder ainsi l’endormissement. Certaines études cliniques ont montré que l’efficacité du traitement dopaminergique sur les symptomes de la maladie pouvait logiquement améliorer la qualité du sommeil des patients (Askenasy and Yahr, 1985). De plus, une amélioration du sommeil des patients sous stimulation cérébrale profonde a été démontrée (Antonini et al. 2004). En revanche, d’autres études ont rapporté une altération de la qualité du sommeil sous traitement dopaminergique, notamment à cause des cauchemars et des hallucinations qu’il produirait (Sharf et al. 1978 ; Van hilten et al. 1994) et montré que la durée du traitement dopaminergique corrélait avec les troubles du sommeil (Sweet and MacDowell, 1975 ; Lesser et al. 1979). Enfin, certains travaux suggèrent que les traitements dopaminergiques pourraient être impliqués dans les attaques de sommeil et la somnolence diurne en montrant notamment un effet sédatif dose dépendant des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa (Andreu et al. 1999 ; Ferreira et al. 2000). Ainsi, dans une enquête épidémiologique française sur la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson, le traitement dopaminergique apparait comme l’un des principaux facteurs de risques (Ghorayeb et al. 2007). 2.5 Pathologies associées à la maladie de parkinson et troubles du sommeil Les patients parkinsoniens sont de plus en plus exposés aux pathologies liées à l’âge susceptibles d’altérer leur sommeil (Pal et al. 1999). L’anxiété et la dépression associées à la maladie de Parkinson peuvent également participer à l’installation d’insomnie, la fragmentation du sommeil et des réveils précoces (Menza and Rosen, 1995). De plus, les 38 dysautonomies seraient un facteur dans l’émergence de la somnolence diurne excessive mais leur rôle reste très peu étudié (Montastruc et al. 2001). 2.6 Troubles de la régulation veille/sommeil dans la maladie de Parkinson : hypothèses 2.6.1 Rôle du système dopaminergique Des données issues de l’expérimentation animale chez des modèles rongeurs ont suggéré que les lésions des systèmes dopaminergiques observés dans la maladie pouvaient être à l’origine de troubles du sommeil. En effet, en 2007 une étude sur le rat a montré qu’une lésion de 50 % des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte était suffisante pour induire des perturbations significatives des paramètres du sommeil avec, notamment une diminution du sommeil paradoxal au début de l’intoxication suivi d’un léger rebond (Lima et al. 2007). Chez les souris traitées à la roténone (pesticide augmentant le risque de maladie de parkinson), une diminution du sommeil paradoxal et du sommeil lent profond a été rapportée (Garcia-Garcia et al. 2005). D’autres études ont trouvé une corrélation entre les stades avancés de la maladie et la sévérité de la somnolence diurne (Tandberg et al. 1999 ; Ondo et al. 2001 ; Pla et al. 2001). Des observations cliniques chez de jeunes patients parkinsoniens non traités présentant des troubles importants du sommeil ont également contribué à faire émerger l’hypothèse d’une implication des systèmes dopaminergiques dans la physiopathologie de ces troubles (Rye et al. 2009 ; Rye and Jankovic 2002 ; Rye 2004a). Cependant, l’implication des systèmes dopaminergiques dans les troubles du sommeil observés dans la maladie de Parkinson est encore débattue et il reste à déterminer si ces perturbations des rythmes veille/ sommeil sont liées directement à la perte des neurones dopaminergiques ou à une pathologie extra nigrale et si elles sont aggravées ou améliorées par un traitement dopaminergique. 2.6.2 Rôle du système cholinergique La stimulation de l’activité du noyau cholinergique pédonculopontin s’est avérée bénéfique pour le traitement de certains symptômes moteurs de la maladie comme les troubles posturaux ou l’akinésie (Stefan et al. 2007). Le rôle important de ce noyau dans la régulation des cycles veille/sommeil et du sommeil paradoxal suggère que des modifications précoces de l’activité 39 du noyau pédonculopontin pourraient être impliquées dans la genèse de troubles de la régulation veille/ sommeil de la maladie de Parkinson (Rye 1997 ; Gomez-gallego et al. 2007). Ainsi, deux travaux ont étudié les effets de la stimulation de ce noyau sur les cycles veille/ sommeil de plusieurs patients parkinsoniens. Ceci a montré qu’une stimulation à basse fréquence a conduit à une augmentation de l’éveil tandis qu’une stimulation à haute fréquence a augmenté le sommeil lent (Arnulf et al. 2010) et le sommeil paradoxal (Romigi et al. 2008). 2.6.3 Système orexinergique Les orexines A et B, également appelées hypocrétines 1 et 2, sont une paire de neuropeptides impliqués dans la stimulation de l’appétit et dans la régulation des cycles veille/sommeil (Sakurai et al., 1998). Les neurones à orexines sont exclusivement situés dans l’hypothalamus latéral et projettent quasiment dans toutes les régions cérébrales. (Peyron et al., 1998). Des études sur l’implication des orexines dans les troubles du sommeil de la maladie de Parkinson ont mesuré les niveaux d’orexine dans le liquide céphalo-rachidien des patients parkinsoniens. Ces études ont conduit à des résultats contradictoires : certaines ont relevé une diminution significative chez les patients Parkinsoniens (Mignot et al., 2002 ; Drouot et al., 2003) tandis que d’autres n’ont pas relevé de différences significatives (Overeem et al., 2002 ; Yasui et al., 2006 ; Compta et al., 2009). Deux études anatomopathologiques ont pourtant rapporté une perte significative des neurones à orexine chez des patients parkinsoniens (Fronczek et al., 2007 ; Thannickal et al.,2007). L’étude de Thannickal a même montré une corrélation entre la perte neuronale et la sévérité de la maladie (Thannickal et al., 2007). Néanmoins cette perte neuronale n’excédait pas 60 % dans les cas les plus sévères. De plus, des études fonctionnelles ont montré une forte régulation de l’activité des neurones à orexine par la dopamine (Bubser et al., 2005 ; Alberto et al., 2006). Ainsi, l’une des hypothèses pourrait être que la forte déplétion dopaminergique observée dans la maladie de Parkinson entrainerait une dérégulation de l’activité des neurones à orexine et donc une perturbation de la vigilance. 2.6.4 Histamine Le système à l’histamine est considéré comme l’un des systèmes les plus importants de l’éveil. Les corps cellulaires à histamine sont tous situés dans l’hypothalamus postérieur et ils se projettent dans tout le cerveau (en particulier au niveau des autres systèmes d’éveil). Le rôle 40 éveillant de ce système a été démontré soit en enregistrant les corps cellulaires pendant le cycle éveil-sommeil, soit en inactivant les corps cellulaires par injection in situ d'agonistes des récepteurs H3. Les neurones de l’hypothalamus postérieur sont des neurones permettant la synthèse de l’histamine. Ils présentent une activité tonique d’éveil, de fréquence lente, diminuant au cours du sommeil. La stimulation électrique de l'hypothalamus postérieur déclenche un éveil hyperactif avec des comportements d'agression. Sa lésion électrolytique entraîne un coma prolongé avec des ondes lentes corticales, alors que cet effet n'est que transitoire après la lésion neurotoxique. PARTIE II : LA POMPE A APOMORPHINE 1 Rappels historiques L’apomorphine fut le premier agoniste dopaminergique à être synthétisé en 1869 par Matthiessen et Wright. L’apomorphine fut obtenue par déshydratation de la molécule de morphine suite à un procédé d’acidification conduisant à un réarrangement squelettique et résultant en une nouvelle molécule (10,11-dihydroxyaporphine) nommée apomorphine (Matthiessen and Wright 1869). Cette réaction chimique induit une transformation spatiale qui rend théoriquement impossible une interaction entre l’apomorphine et les récepteurs morphiniques. Il est donc classiquement admis que l’apomorphine ne possède pas les propriétés narcotiques et stupéfiantes de la morphine (LeWitt, 2004 ; Chen et al, 2005 ; Drapier et Vérin, 2006 ; Zagnoli et Rouhart, 2006 ; Haq et al, 2007).Initialement reconnue pour ses propriétés émétiques (Gee 1869), sédatives et hypnotiques, elle fut ensuite utilisée pour le traitement de divers troubles psychiatriques tels que l’état maniaque, la schizophrénie, la dépression, le délirium trémens, l’insomnie ou l’attaque panique. En 1884, son utilisation en neurologie fut proposée par Weil comme traitement de la chorée, de l’épilepsie jacksonienne, du hoquet et de la maladie de Parkinson (Weil, 1884). Schwab et ses collaborateurs proposèrent en 1951 de l’employer comme agent antiparkinsonien pour traiter l’hypertonie et le tremblement suite à la constatation expérimentale que l’apomorphine abolit la rigidité de décérébration obtenue chirurgicalement chez les animaux. L’apomorphine fut ensuite oubliée jusque vers 1970 du fait de l’existence d’effets secondaires importants ainsi que sa faible durée d’action (Andèn et al. 1967). Certains travaux soulignèrent les similitudes d’action entre l’apomorphine et la lévodopa (Cotzias et al. 1970). La voie orale fut ensuite testée. Cependant, aux fortes doses orales d’apomorphine, nécessaires du fait d’un effet de premier passage hépatique majeur, une élévation biologique dose 41 dépendante et réversible des taux sanguins d’urée et de créatinine fut observée, contreindiquant cette voie d’administration (Cotzias et al. 1976). La voie sous-cutanée fut ensuite privilégiée, sous la forme d’injections intermittentes d’apomorphine, en particulier dans le traitement des phases OFF brutales, lorsque la lévodopa s’avérait insuffisante (Hardie et 1984 ; Stibe et al. 1988), puis en perfusion sous cutanée continue à l’aide d’une pompe portative (APO) (Stibe et al. 1988 ; Frankel et al. 1990). Les effets indésirables de l’apomorphine (nausées, vomissements, hypotension orthostatique) se révélèrent bien contrôlés par l’association orale de dompéridone, antagoniste dopaminergique périphérique découvert en 1979 (Corsini et al. 1979). En effet, cette molécule permit de réduire les effets périphériques de l’apomorphine sans altérer son action centrale en raison de l’absence de franchissement de la barrière hémato-méningée (Agid et al. 1979). La stimulation dopaminergique continue s’est avérée très utile pour stabiliser l’état moteur du patient Parkinsonien (Polak et al. 1989). Depuis les années 80, plusieurs études ont confirmé l’efficacité et la tolérance de l’apomorphine notamment sur le long terme, lui accordant une place de choix dans le traitement de la maladie de Parkinson à un stade évolué (Obesco et al. 1987 ; Stibe et al. 1988 ; Frankel et al. 1990; Hugues et al. 1993 ; Stocchi et al. 2001 ; Deleu et al. 2004) 2 Données cliniques 2.1 Indications La pompe à apomorphine en continue est donc indiquée dans la maladie de parkinson idiopathique au stade des fluctuations motrices invalidantes, non contrôlées par un traitement oral optimum (Stibe et al. 1998 ; Pollak and Gervason 1991 ; Colosimo et al. 1994), lorsque les phases off sont prolongées, que les effets « on-off » sont très fréquents (nécessitant par exemple plus de 5 injections d'apomorphine par jour) ou que les phases de dyskinésies sont prolongées. Il peut s’agir de patients en attente d’une stimulation cérébrale profonde, mais aussi, compte tenu de sa très bonne tolérance psychique, de patients récusés de la chirurgie du fait de troubles cognitifs préexistants (Drapier et al., 2012). Dans ce dernier cas, il faudra un entourage familial suffisant pour le bon fonctionnement de la pompe à domicile. 42 Enfin, l’APO a une indication en relais du traitement antiparkinsonien oral en cas de contreindication temporaire de la prise orale ou d’akinésie post-chirurgicale (Drapier and Verin, 2006 ; Garcia-Ruiz et al., 2008). L’apomorphine peut être également utilisée dans la maladie de Parkinson sous forme d’injections sous-cutanée intermittentes. Cette utilisation vise à tester la dopasensibilité au stade précoce, au stade des fluctuations motrices, notamment avant la mise en route d’une pompe à apomorphine, ou comme traitement des phénomènes ON-OFF résistants aux traitements oraux (Colosimo et al. 1994). La seule indication extra neurologique de l’APO est le dysfonctionnement érectile. Dans cette indication, son utilisation se fait par voie sublinguale (Gottlieb, 2000). 2.2 Matériel employé Le laboratoire Aguettant est actuellement le seul laboratoire en France à commercialiser l’APO sous le nom d’APOKINON®. Un modèle de pompe est majoritairement utilisé, du fait de son faible poids et de son encombrement réduit. En effet cette pompe nommée Microjet cronoPAR pentaferte mesure 9 x 5 x 3 cm et pèse seulement 120 grammes. Elle se présente sous la forme d’un mini pousseseringue, alimenté par piles, programmable électroniquement et permettant la réalisation à la fois de la perfusion continue et de bolus. 43 Figue 13 : illustration du port de la pompe Le matériel nécessaire à la perfusion comporte : • Une aiguille sous cutanée de type punaise droite (8 mm) • Une seringue de 10 ou 20 mL • La pompe • Apomorphine en ampoules de 5 ou 10 mL à une concentration respective de 10 mg/mL et 5 mg/mL. • Une ampoule de sérum physiologique à 0,9% • Un antiseptique (pour la désinfection locale) • Un pansement occlusif 44 Figure 14: (A) pompe à apomorphine microjet CronoPAR Pentaferte et accessoires (B) demonstration de pompe à APO en place La solution d’ apomorphine est contenue dans un boitier, relié à une tubulure, elle-même reliée à une aiguille, placée sous la peau du patient. L’aiguille est très fine et peu profonde. Le cathéter doit être posé tous les matins et changé tous les jours. La pose du cathéter n’est pas un geste douloureux si l’on respecte les bonnes pratiques. 2.3 La pompe à apomorphine en pratique L’ampoule contenant 50 mg d’apomorphine est diluée avec du sérum physiologique 0,9% au demi ou au quart dans une seringue de 10 ou 20 millilitres. Cette dilution vise à favoriser l’absorption du produit et limiter les effets secondaires cutanés locaux. La paroi abdominale antérieure, les flancs, la face externe des cuisses ou encore le haut des épaules sont les régions privilégiées pour l’injection. 45 Figure 15 : représentation des sites d’injections de la pompe à apomorphine Figure 16 : Les différentes étapes de la mise en place de la pompe 2.4 Posologie Le débit initial de la pompe est en général de 1 mg/h mais, si le patient utilisait au préalable un stylo d’injection d’apomorphine, il peut être adapté à la dose totale d’injections intermittentes. 46 L’ajustement du débit se fait sur plusieurs jours par palier de 0.5 à 1 mg/h en fonction de l’efficacité et de la tolérance du produit. L’équilibration de dose est généralement obtenue en 1 à 2 semaines. Parallèlement, le traitement dopaminergique oral est diminué progressivement en fonction de la réponse motrice. Généralement, la réduction des doses de lévodopa est privilégiée afin d’atténuer les effets de stimulation dopaminergique phasique. Dans la majorité des cas, il s’agit de privilégier le traitement par pompe et de tendre le plus possible vers une monothérapie dans la mesure où le patient est capable de tolérer de fortes doses d’apomorphine. Il est cependant souvent nécessaire de maintenir une prise de lévodopa le soir (forme à libération prolongée) après le retrait de la pompe et le matin juste avant sa pose (forme dispersible). Par ailleurs, le maintien d’une faible dose d’agoniste dopaminergique oral peut garder son intérêt afin de préserver un état motivationnel suffisant et d’éviter l’apparition d’un syndrome apathique. Au débit de base peut s’ajouter la programmation de bolus que le patient réalisera lui-même durant les phénomènes ON-OFF, les dystonies douloureuses ou les périodes off du début d’après-midi. L’instauration de la pompe se fait toujours en milieu hospitalier. Avant la mise en route de la pompe, le patient reçoit durant au moins trois jours un traitement par dompéridone à raison de 3 doses quotidiennes de 20 mg pour contrôler les effets indésirables de l’apomorphine. La dose de dompéridone sera secondairement réduite de moitié à 10 mg 3 fois par jour voire stoppée si la tolérance à l’apomorphine est correcte. La pompe est généralement posée le matin au lever et retirée le soir au coucher. Chez certains patients elle peut être maintenue la nuit du fait d'une akinésie nocturne sévère. Dans ce cas, il est alors nécessaire de réduire le débit (souvent de moitié) au moment du coucher. Elle peut également être utilisée exclusivement en perfusion nocturne chez les patients souffrant de dystonie du petit matin. Des pompes avec programmation de débits différents sont désormais disponibles, autorisant un ajustement plus fin de l'état moteur durant le nycthémère. Le site d’injection est à changer à chaque mise en place de l’aiguille pour éviter les effets indésirables (Defebvre and Verin, 2006 ; Drapier and Verin, 2006). Une fois l’équilibre thérapeutique atteint, les patients retournent à leur domicile où ils sont pris en charge au quotidien par différentes sociétés de service qui assurent la livraison du matériel, l’approvisionnement du pharmacien en apomorphine ainsi que la formation de l’infirmière et/ou du patient et/ou du conjoint à l’utilisation de la pompe. Un compte rendu écrit 47 est adressé régulièrement au neurologue et les patients ont la possibilité de joindre un professionnel par téléphone tous les jours 24 h/24, 7 j/7 en cas de problème. Un suivi étroit en consultation mais également sur de courtes hospitalisations est indispensable dans les 3 premiers mois qui suivent l’instauration de la pompe pour adapter les doses (selon l’efficacité motrice et la tolérance), répondre aux différentes interrogations des patients et de leur entourage et permettre ainsi une plus grande adhésion au traitement en évitant les désappareillages précoces (classiquement 30% au cours des 3 premiers mois). Une fois cette période délicate passée, les doses restent souvent assez stables et ce de façon prolongée, ce qui permet d’espacer les consultations. 2.5 Efficacité clinique 2.5.1 Efficacité motrice De nombreuses études ont démontré l’efficacité de l’APO chez les parkinsoniens fluctuants (Poewe and Wenning, 2000 ; Deleu et al., 2004). Des réductions de 50 à 70 % de la durée des phases OFF ont pu être observées à un an de la mise en place de la pompe (Drapier and Verin, 2006). L’augmentation peut atteindre 63 % pour les périodes ON après un an de traitement par apomorphine sous-cutanée continue (Alegret et al., 2004). Selon les études, la complémentation du traitement par voie orale (lévodopa ou agoniste dopaminergique) est réduite de 21 à 81 % (Pollak et al., 1989 ; Frankel et al., 1999 ; Stocchi et al., 2001 ; Manson et al., 2002 ; Alegret et al., 2004). Certaines études ont même montré qu’il était possible de supprimer totalement le traitement oral et de poursuivre l’apomorphine sous-cutanée en monothérapie (Frankel et al., 1990 ; Manson et al., 2002). En 1993, une étude sur 32 patients parkinsoniens permettait d’évaluer l’efficacité de la pompe sur le long terme (Hugues et al., 1993). Ainsi, 2 à 5 ans après la mise en place de la pompe, près de 80 % des patients gardaient une efficacité constante avec une réduction des heures de OFF de plus de 50 % dans la journée. Parallèlement à la réduction des périodes OFF, plusieurs études ont également montré une réduction de la durée et de l’intensité des dyskinésies après traitement par apomorphine en continu (Colzi et al. 1998 ; Manson et al. 2002). L’étude de Kanovsky en 2002, a montré une réduction de la durée des dyskinésies de plus de 50 % du temps d’éveil six mois après l’instauration du traitement par apomorphine en association au traitement oral (Kanovsky et al., 2002). L’apomorphine en perfusion continue sous-cutanée apporte un réel bénéfice moteur 48 aux patients parkinsoniens fluctuants. Durant cette étude de Stefani, l’impression globale clinique d’amélioration était chiffrée à 52 %. Sur les autocotations horaires, les patients passaient d’1/3 à 1/2 de leur temps d’éveil en ON et la durée de la dyskinésie diminuait de 27 à 11 % (Stefani et al., 2005). Lorsque la maladie de Parkinson est au stade de déclin, il apparaît des symptômes non dopaminergiques tels que les signes axiaux (chutes, difficultés à la marche et perte de l’équilibre) et/ou un déclin cognitif. Du fait de son action sur les symptômes moteurs dopasensibles, l’apomorphine est peu efficace sur les signes axiaux comme le freezing de ON, les troubles posturaux et la dysarthrie. 2.5.2 Efficacité non motrice Peu de travaux se sont intéressés aux effets de l’apomorphine sur les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson. Certaines études suggèrent une amélioration du sommeil et des douleurs liées au syndrome de jambes sans repos chez des patients traités par pompe la nuit (Tribl et al. ; 2005). Une étude plus récente a montré une efficacité significative de la pompe à apomorphine sur la fatigue, l’anxiété, baisse de l’humeur, l’anhédonie (incapacité à ressentir des émotions positives), l’hypersalivation, l’hyperhydrose (transpiration excessive) et le dysfonctionnement urinaire (Martinez Martin et al., 2011). De même, peu d’études ont évalué précisément l’effet de l’apomorphine sur les troubles cognitifs (Ruzicka et al. ; 1994) et qui plus est en administration continue (Alegret et al. ; 2004). L’amélioration de la qualité de vie est un critère qui a également été analysé lors d’une étude nommée OPTIPUMP (Drapier et al.) Le critère primaire de jugement était l’évolution de la qualité de vie à six mois évaluée par la PDQ39 (Peto et al. 1995). Ainsi, à six mois, la qualité de vie était significativement améliorée ainsi que les scores moteurs et non moteurs de l’UPDRS. Pour la plupart des patients, les comportements hyperdopaminergiques (achats compulsifs, jeu pathologique, troubles du comportement sexuel, hyperactivités par exemple) n’étaient pas aggravés. Les fluctuations non motrices ainsi que l’anxiété étaient significativement améliorées par la pompe (Drapier et al.). 49 2.6 Tolérance et effets secondaires 2.6.1 Effets indésirables de l’apomorphine Ces effets sont communs à tous les agonistes dopaminergiques. • Nausées et vomissements : ces troubles digestifs sont rares lorsqu’un traitement oral par dompéridone est débuté les jours précédents l’instauration de la pompe. Ce traitement peut être stoppé ensuite au bout de quelques jours ou semaines. Pour certains patients, il est nécessaire de poursuivre la dompéridone au long cours pour améliorer la tolérance. • Hypotension orthostatique : cet effet indésirable est également prévenu par la dompéridone. Des bas de contention peuvent également être prescrits pour corriger une hypotension orthostatique (Drapier and Verin, 2006). • Hallucinations et confusions : L’apomorphine induit peu d’effets indésirables neuropsychiatriques en comparaison à d’autre agonistes dopaminergiques. Ceci est peut-être dû au fait que l’apomorphine possède une spécificité dopaminergique plus grande (Ellis et al., 1997). Le risque de dégradation neuropsychiatrique augment avec l’âge, l’existence d’un déclin cognitif et des antécédents d’hallucinations sous agonistes dopaminergiques oraux. Dans ce cas, le traitement dopaminergique oral sera diminué et, si nécessaire, un traitement par clozapine sera instauré (Ellis et al., 1997). • Somnolence diurne, sédation, bâillements : ils sont souvent dose-dépendants. La somnolence est décrite chez presque un tiers des patients sous pompe mais seulement 10 % la considère comme un effet indésirable gênant (Garcia Ruiz et al, 2008). • Dyskinésies : elles sont liées à un état de surdosage induit par l’instauration de la pompe et nécessitent de réduire le traitement oral (Drapier and Vérin, 2006). 50 • Syndromes de dysrégulation dopaminergique, troubles du contrôle des impulsions (TCI) : les TCI s’expriment sous la forme de jeux pathologiques, hypersexualité, achats compulsifs ou alimentation excessive. Ils sont assez peu rapportés chez les patients sous pompe. Des troubles sexuels ont été décrits, se caractérisant par une hyper ou au contraire une hyposexualité (O’Sullivan Lees, 1999).Une diminution des agonistes dopaminergiques oraux ou de l’apomorphine peut être nécessaire pour limiter ces troubles (Drapier and Vérin, 2006).Dans l’étude OPTIPUMP, aucun comportement d’hyperdopaminergie n’était mis en évidence de façon significative 6 mois après l’instauration du traitement par apomorphine sur une cohorte de 100 patients parkinsoniens (Drapier et al, submitted). • Anémie hémolytique et hyper éosinophilie : cela reste rare (Hughes et al.,1993) et sont rapportées exclusivement chez des patients recevant de l’apomorphine en souscutanée en combinaison avec de la lévodopa. Les anémies hémolytiques sont susceptibles de nécessiter un arrêt de l’apomorphine chez 1 à 2 % des patients et sont réversibles avec un traitement corticostéroïde (Frankel et al, 1990 ; Pietz et al, 1998 ; Deleu et al, 2004 ; Trenkwalder et al, 2015). Un monitoring régulier est à prévoir avec une NFS, la surveillance du taux d’hémoglobine et un test de Coombs à l’instauration du traitement puis tous les 6 à 12 mois (Deleu et al, 2004 ; Henriksen, 2014 ; Trenkwalder et al, 2015). • Autres : des complications ont été décrites de manière isolée : réaction cutanée érythémateuse allergique à l’initiation du traitement, impériosités mictionnelles, diarrhées (Deleu et al., 2004), augmentation de l’appétit (Poewe et al., 1993), prise de poids (Manson et al., 2002), réduction de la pilosité du visage ( Frankel et al., 1990), douleur thoracique ( Deleu et al., 2004), céphalées, flush ou encore vertiges (Deleu et al., 2004). 2.6.2 Effets indésirables liés à la perfusion en continue • Nodules sous-cutanés inflammatoires aux points d’injections : La formation de nodules sous-cutanés est extrêmement fréquente voire quasi systématique lors d’une perfusion sous cutanée continue, même si certains sujets semblent présenter une 51 hypersensibilité (Frankel et al, 1990 ; Stibe et al, 1988 ; Colzi et al, 1998 ; Pietz et al, 1998 ; Poewe et Wenning, 2000 ; Manson et al, 2002 ; Haq et al, 2007 ; Drapier et al., 2012 ; Henriksen, 2014 ; Trenkwalder et al, 2015). Ces nodules sont inflammatoires. Ils sont en majorité modérés et non douloureux, bien que des sensations de brûlures, de prurit, de surinfection voire même des cas de nécrose ou fibrose aient été parfois rapportés (moins de 10 % des cas), même plusieurs années après le début de la thérapie (Hughes et al, 1993 ; Haq et al, 2007 ; Henriksen, 2014). Cette réaction cutanée est due à la réaction allergique liée au métabisulfite de sodium solvant adjuvant, associée à une éosinophilie (Acland et al., 1998). Certains auteurs ont montré une corrélation entre la sévérité de ces nodules et la dose totale journalière d’apomorphine (Frankel et al., 1990). Le patient et son entourage doivent être informés clairement de la nécessité de modifier chaque jour les sites d’injection (toutes les 12 heures) après antisepsie locale et de vérifier que l’aiguille est introduite profondément dans le tissu sous-cutané. La dilution plus importante de l’apomorphine (au 1/4) permet également d’atténuer ces effets indésirables cutanés. En traitement curatif des nodules, on proposera soit une application locale de trimébutine (Proctolog®), ou ? et/ou d’acide salicylique et kaolin (Antiphlogistine®), ou de mucopolysaccharides, d’ultrasons à basse fréquence (Manson et al., 2002) ou de massages (Manson et al., 2002 ; Drapier and Verin, 2006). 2.7 Contre-indications L’APO est contre-indiquée dans les cas suivants : • Trouble psychiatrique sévère tel qu’un trouble bipolaire ou des symptômes psychotiques • Insuffisance hépatique • Hypersensibilité à l’apomorphine ou à ses excipients (sulfites) • Grossesse ou allaitement chez les patientes jeunes L'âge, le déclin cognitif ou un traitement antiagrégant ou anticoagulant ne constituent pas une limitation, ce qui fait de cette technique une alternative de choix en cas de contre-indication à la stimulation cérébrale profonde (Drapier et al., 2012). Une psychose parkinsonienne ou des antécédents ne sont pas une contre-indication absolue compte tenue de la bonne tolérance 52 psychique de l’apomorphine (Ellis et al., 1997) mais conduiront peut-être à utiliser des doses inférieures. L’apomorphine n’est pas appropriée chez les patients non fluctuants et l’isolement social est souvent un facteur de mauvais pronostic et d’arrêt de la pompe (Drapier and Verin, 2006). 2.8 Interactions médicamenteuses 2.8.1 Associations contre-indiquées Les neuroleptiques antiémétiques sauf dompéridone sont des antagonistes de la lévodopa. Ils sont donc contre-indiqués en association avec de l’apomorphine. Il faut utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux. De même, l’utilisation concomitante d’antagonistes 5-HT3 (ex : granisétron, ondansétron) est à proscrire, du fait du risque d’hypotension sévère, voire de perte de conscience et de syncope (Chen et al, 2005 ; Menon et Stacy, 2007). 2.8.2 Associations déconseillées Il est déconseillé d’associer des neuroleptiques antipsychotiques, à l’exception de la clozapine (Leponex®), avec l’apomorphine. L'agoniste dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez les parkinsoniens traités par agonistes dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »). La tétrabénazine (indiquée dans le traitement de certains mouvements anormaux présents dans des maladies neurologiques telle que la maladie de Huntington et l’hémiballisme) est également déconseillée du fait d’antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabenazine. De plus, il est déconseillé de boire de l’alcool. La majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances altère la vigilance et peut rendre dangereuses la conduite de véhicules. 2.8.3 Associations à prendre en compte Du fait du risque d’hypotension, On recense notamment des interactions avec certains antihypertenseurs et les dérivés nitrés (Argiolas et Hedlund, 2001 ; Montorsi, 2003). 53 Par ailleurs, à une dose supérieure à 6 mg, l’apomorphine est susceptible d’allonger l’espace QT : il faut rester attentif aux prescriptions parallèles de médicaments entraînant le même effet, comme certains psychotropes, antagonistes 5-HT3 ou encore l’amiodarone, voire même la dompéridone (Chen et al, 2005). 3 Données pharmacologiques 3.1 Aspect chimique L’apomorphine est un alcaloïde cristallin de la classe des di-benzoquinolines (Menon et Stacy, 2007 ; Ribaric, 2012). Le chlorhydrate d’apomorphine, composant actif du produit, est un dérivé de la morphine obtenu par traitement de la morphine en milieu acide concentré ou en présence de ZnCl2 (Réarrangement cationique du type Wagner Meerwein) Figure 17 : Synthèse d’apomorphine à partir de la molécule de morphine Le schéma est dans le livre vert Traité de chimie thérapeutique (SNC) page 264 La molécule d’apomorphine est très proche structurellement de celle de la dopamine (Ernst, 1965). Les caractéristiques structurales de l’apomorphine (noyau catéchol, structure 2-aminotetralein, deux groupements hydroxyles séparés du noyau azoté par une distance de 0,7 à 0,8nm) font de cette structure un agoniste dopaminergique non sélectif. Ainsi, l’apomorphine reconnait l’ensemble des récepteurs dopaminergiques qu’ils soient pré ou post synaptiques. 54 Figure 18: Analogies structurales entre l’apomorphine et la dopamine L’apomorphine possède plusieurs stéréoisomères. Les récepteurs dopaminergiques étant stéréo-sélectifs, les énantiomères R et S présentent des activités et des affinités différentes malgré des propriétés physicochimiques identiques (Sam et al, 1997). Seul l’énantiomère R (obtenu lors de la synthèse à partir de la morphine) agit comme un agoniste dopaminergique (Gassen et al, 1996 ; Anand Subramony, 2006 ; Hara et al, 2006). C’est la seule forme cliniquement active (Deleu et al, 2004 ; LeWitt, 2004 ; Anand Subramony, 2006). L’éniantomère S ne possède pas d’action dopaminergique voire a un effet antagoniste possible sur les récepteurs dopaminergiques (Van der Geest et al, 1997 ; LeWitt, 2004). A B Figure 19: (A) stéréoisomère R de l’apomorphine (B) stéréoisomère S de l’apomorphine 3.2 Aspect pharmacologique 3.2.1 Action dopaminergique Ubiquitaire, l’apomorphine stimule donc les récepteurs pré et post-synaptiques D1-like (D1 et D5) et D2-like (D2, D3 et D4), alors que la plupart des agonistes dopaminergiques stimulent essentiellement les récepteurs de type D2 (Colosimo et al, 1994 ; Muguet et al., 1995 ; Pietz et al., 1998 ; LeWitt, 2004 ; Chen et al, 2005 ; Ribaric, 2012). Une telle stimulation des cinq sous- 55 types de récepteurs dopaminergiques produit donc, par synergie, un effet antiparkinsonien plus puissant que la stimulation isolée de chaque classe de récepteurs. Il est à noter que l’apomorphine présente une affinité différentielle pour les différents récepteurs dopaminergiques : elle possède la plus grande affinité pour les récepteurs D4, suivis des récepteurs D3 et D5 (affinité équivalente pour ces deux récepteurs) puis les D2 et enfin les D1 (Argiolas et Hedlund, 2001 ; LeWitt, 2004 ; Haq et al, 2007 ; Poewe, 2009 ; Sujith et Lane 2009). Ainsi, la qualité de la réponse motrice sous APO est rigoureusement superposable à celle obtenue avec la lévodopa (Kempster et al. 1990). L’équivalence de dose en termes d’efficacité motrice considérée actuellement est de 10 mg d’apomorphine pour 100 mg de lévodopa (Defebvre and Verin, 2006). Comparée à la dopamine, l’apomorphine présente une affinité similaire pour les D1, une affinité bien plus marquée pour les D2 (100 fois supérieure, selon Tellez et al, 2006) et les D4, et une affinité 7 fois plus faible pour les D3 (Argiolas et Hedlund, 2001 ; Dépatie et al, 2001). Son efficacité est donc similaire à celle de la dopamine (Stacy, 2004 ; Hattori et al, 2014 ; Boyle et Ondo, 2015), très proche de celle de la lévodopa (la seule différence étant un effet plus rapide mais moins long en dose unique - Kempster et al, 1990 ; Poewe, 2009) et supérieure à celle de la plupart des agonistes dopaminergiques (Muhiddin et al, 1994 ; Poewe et Wenning, 2000). Il est important de noter que l’action agoniste dopaminergique de l’apomorphine s’exerce non seulement sur les récepteurs dopaminergiques centraux, mais aussi sur les récepteurs dopaminergiques périphériques, ce qui est à l’origine des effets indésirables de la molécule et notamment émétiques. De ce fait, l’apomorphine a été peu utilisée en thérapeutique clinique jusqu’à la découverte d’un antagoniste dopaminergique périphérique, la dompéridone. L’association d’apomorphine et de dompéridone a permis de réduire les effets secondaires sans altérer son action centrale (Corsini et al, 1979). 3.2.2 Action non dopaminergique L’apomorphine est également active sur des récepteurs sérotoninergiques et adrénergiques (Sam et al, 1997 ; LeWitt, 2004 ; Sujith et Lane, 2009 ; Ribaric et al, 2012 ; Wenzel et al, 2014). 56 Elle interagirait ainsi avec les récepteurs 5HT1A/2A/2B/2C (LeWitt, 2004 ; Menon et Stacy, 2007 ; Ribaric, 2012 ; Wenzel et al, 2014). En ce qui concerne les adrénorécepteurs, les affinités sont plus controversées selon les auteurs : α1B/1D/2A/2B/2C (Ribaric, 2012), uniquement α2A/B/C (Blandini et Armentero, 2014) ou α1D/2B/2C (LeWitt, 2004 ; Haq et al, 2007 ; Menon et Stacy, 2007 ; Wenzel et al, 2014). 3.3 Pharmacocinétique L’apomorphine possède une faible biodisponibilité orale. En effet, elle se révèle inférieure à 4 % et n’induit qu’1 à 2 % de l’activité obtenue par voie intraveineuse ou sous-cutanée (Gancher et al, 1991 ; Argiolas et Hedlund, 2001 ; Haq et al, 2007). Ces résultats ont conduit à rechercher de nouvelles formes galéniques évitant la circulation porte et donc l’estomac (Gancher et al, 1991 ; Koller et Stacy, 2004). Suite à cela, la voie sous-cutanée (SC) dite parentérale extravasculaire, est considérée à l’heure actuelle comme la voie de référence (Hughes et al, 1993 ; Nicolle et al, 1993 ; Poewe et Wenning, 2000 ; Anand Subramony, 2006 ; Henriksen, 2014). Par voie sous-cutanée, l’apomorphine a une biodisponibilité proche de 100 % (Gancher et al, 1989). 3.3.1 Absorption et distribution Lors d’une administration SC, le délai d’action est rapide, compris entre 5 à 15 minutes, avec une moyenne de 11 minutes (Stacy et Silver, 2008 ; Ribaric, 2012 ; Henriksen, 2014 ; Boyle et Ondo, 2015). Ce délai est indépendant de la dose injectée. Avec la forme stylo, une amélioration motrice est ressentie en moyenne 10 à 20 minutes après l’injection (Stacy et Silver, 2008). La durée d’action est de 40 à 90 minutes, avec un maximum de 120 minutes (Stacy, 2004 ; Factor, 2004 ; Haq et al, 2007 ; Stacy et Silver, 2008 ; Ribaric, 2012 ; Henriksen, 2014 ; Boyle et Ondo, 2015 ; Trenkwalder et al, 2015). La demi-vie est de 33 minutes, variant entre 30 et 90 minutes (Chen et al, 2005 ; Stacy et Silver, 2008 ; Ribaric, 2012 ; Chaudhuri et al, 2013). Il existe une grande variabilité interindividuelle dans les paramètres pharmacocinétiques. Cette variabilité se traduit par des différences de doses efficaces selon les patients (LeWitt, 2004 ; Haq et al, 2007). Plusieurs facteurs peuvent expliquer cette variabilité : la dose, le 57 volume et le mode d’administration de l’apomorphine, la région cutanée (absorption plus rapide au niveau de l’abdomen que des cuisses, du fait de la riche vascularisation sous-cutanée, (Nicolle et al, 1993 ; Van Laar et al, 1998), la profondeur d’injection, la température cutanée (augmentation de la diffusion avec la chaleur), la vascularisation (flux sanguin), la quantité de graisse sous-cutanée ou encore les profils enzymatiques individuels (Van der Geest et al, 1997 ; Deleu et al, 2004 ; Chen et al, 2005 ; Ribaric, 2012 ; Henriksen, 2014 ; Boyle et Ondo, 2015). Tous ces paramètres expliquent donc la variabilité des doses et de la réponse clinique entre patients (Steiger et al, 1992 ; Deleu et al, 2004 ; LeWiit, 2004 ; Drapier et Vérin, 2006). La concentration de l’apomorphine dans le cerveau est jusqu’à six à huit fois plus grande que dans le plasma (Colosimo et al, 1994 ; Argiolas et Hedlund, 2001 ; Ribaric, 2012). Ces concentrations sont d’autant plus élevées et atteintes rapidement que l’apomorphine diffuse librement, contrairement à la lévodopa qui nécessite des transporteurs (Menon et Stacy, 2007 ; Ribaric, 2012). Par ailleurs, l’apomorphine ne nécessite pas la présence de terminaisons nerveuses présynaptiques fonctionnelles pour exercer son effet antiparkinsonien, contrairement à la lévodopa qui doit être transformée en dopamine au niveau de ces terminaisons (Ribaric, 2012). L’apparition de bâillement indique qu’elle a atteint le système nerveux central et le début d’une phase « on ». 3.3.2 Métabolisme et élimination L’apomorphine est métabolisée principalement au niveau hépatique et excrétée dans l’urine, principalement sous forme glucuroconjuguée (Le witt, 2004). PARTIE III : ETUDE 1 OBJECTIFS Le but de cette étude est une analyse de l'impact de la pompe à apomorphine sur la somnolence du patient parkinsonien à un instant T. La finalité est donc tout d'abord de définir la fréquence de la somnolence des patients sous pompe puis d'établir s'il existe ou non une corrélation entre la prise d'apomorphine et la somnolence et si celle-ci est dose dépendante. Cette étude repose sur une échelle de somnolence appelée l'échelle d'Epworth. Celle-ci a été mise en relation avec d'autres échelles d'évaluation (motrice, neuropsychologique et de qualité de vie), 58 de façon à connaitre l'impact de ces différents facteurs sur la somnolence et si certains de ces facteurs peuvent prédire une dégradation de l'état du parkinsonien plus rapide ou non. 2 PATIENTS 2.1 Critères de sélection cliniques des patients sous pompe à APO Tous les sujets souffraient d’une maladie de Parkinson au stade de fluctuations motrices sévères et de dyskinésies invalidantes malgré un traitement optimal par voie orale. Les patients sont tous suivis au CHU Pontchaillou de Rennes et sont tous sous pompe. Toutes les informations sur ces patients ont été extrait d'une base de données hospitalière nommée Babel. 2.2 Population témoin Le Professeur Isabelle Arnulf qui dirige l’unité des pathologies du sommeil à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière à Paris a fourni pour cette étude une population témoin de patients atteints de la maladie de Parkinson. Les données descriptives sont présentées dans le tableau 1 : APO Population témoin Nombre de patients 46 95 Hommes/Femmes 19/27 69/26 Age moyen lors de l’étude 66,9 + 7,9 ans 61 + 7,7 ans (Min : 45 ans ; max : 81 ans). (Min : 35 ans ; max : 78 ans) 14,5 + 4,2 ans - Durée moyenne d'évolution de la maladie Age moyen (début de la maladie) (Min : 5 ans ; max : 22 ans) 53,0 + 7,2 ans (Min : 35 ans ; max : 68 ans) - 59 2.3 données du traitement par apomorphine Ces données relatives au traitement sont présentées dans le tableau 2 : Débit moyen (mg/h) 4,7 + 1,1 (Min : 1,8 ; max : 7) Durée moyenne (heures/ jour) Dose moyenne des bolus (mg) Fréquence des bolus 14,4 + 3,0 (Min : 6 ; max : 24) 3,5 + 1,1 (Min : 1,2 ; max : 6) 2,2 + 1,9 (Min :0 ; max :6) Equivalent-dopa totale 1282,2 + 531,4 (Mg) (Min :260 ; max :2650) Age moyen (pose de pompe) 64,9 + 7,8 (En années) (Min : 44 ; max : 78 ans). 3 METHODE Toutes les données des patients ont été extraites de la base de données babel hormis les scores d’Epworth qui ont été obtenus par interrogatoire téléphonique pendant la période de novembre 2015 à janvier 2016. 3.1 Critères d’évaluation 3.1.1 Evaluation de la somnolence Echelle d’EPWORTH Cette étude se base sur l’échelle d’Epworth pour analyser l’impact du traitement sur la somnolence. L’intérêt de cette échelle porte essentiellement sur la somnolence chronique (Johns, 1991). Actuellement, l’échelle Epworth est l’outil le plus utilisé pour évaluer le degré de somnolence. Il s’agit d’un auto-questionnaire permettant de connaître le degré de somnolence ressentie par un sujet en évaluant subjectivement sa tendance à somnoler dans 8 situations de la vie quotidienne impliquant différents niveaux d’activité (lire, regarder la 60 télévision, être dans un endroit public, …) au cours du dernier mois. Chaque situation est cotée de 0 (jamais de somnolence) à 3 (risque élevé de somnolence), ce qui donne un score global allant de 0 à 24. Un score supérieur ou égal à 10 témoigne d’une somnolence diurne anormale. La version franco-canadienne de l’échelle d’Epworth (Kaminska, Jobin et al. 2010) portant sur une population de patients consultant dans une clinique du sommeil montre une validité et une fiabilité comparable à la version anglaise. Le seuil de normalité est inférieur à 11 en Australie (Johns, 2000) et 10 en Angleterre. Cette échelle est sensible pour détecter une somnolence excessive dans le syndrome d’apnées-hypopnées du sommeil, la narcolepsie, l’hypersomnie idiopathique et le syndrome des jambes sans repos (Devine et coll., 2005), et varie avec les traitements (stimulants, sédatifs, pression positive continue, orthèse d’avancée mandibulaire). Dans la narcolepsie, pour un seuil supérieur à 10, l’échelle de somnolence d’Epworth a une sensibilité de 93,5 % et une spécificité de 100 % (Johns, 2000). Cette échelle possède plusieurs avantages. En effet, l’analyse factorielle détecte un seul facteur, cette échelle présente un bon plafond et un bon plancher (peu de personnes se scorent à 0 ou à 24), une bonne cohérence interne et une bonne reproductibilité test re-test (Miletin et Hanly, 2003). Elle comporte cependant plusieurs limites : • Elle n’évalue pas le risque d’endormissement en situations actives où la somnolence peut être dangereuse (travail, conduite de machines) et involontaire • Si le sujet n’a pas récemment été confronté à l’une des huit situations, il doit essayer d’imaginer comment il réagirait et quelles seraient ses chances d’assoupissement. • L’échelle est régulièrement surcotée par les patients dépressifs ou porteurs du syndrome de fatigue chronique, et sous-cotée par les sujets qui perçoivent mal leur endormissement, et qui sont donc potentiellement les plus dangereux au volant (MerinoAndreu et coll., 2003). 3.1.2 Evaluation motrice L’UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) Cette échelle comporte six sections nommées UPDRS I, II, III, IV, V et VI. Ces différentes sections sont utilisables séparément. Pour l’évaluation motrice, seront pris en compte, UPDRS II, UPDRS III, UPDRS IV, UPDRS V (Hoehn et Yahr) et UPDRS VI (Schwab et England). 61 • UPDRS II : évalue de 0 à 4 les activités de la vie quotidienne en condition ON et OFF. Le score maximal est de 52. • UPDRS III : évalue les symptômes moteurs cardinaux et tardifs de la maladie : le tremblement, l’akinésie, la parole, l’expression faciale, la posture, la stabilité posturale au test de poussée ainsi que la marche. Cette échelle comporte 14 items, chaque item est côté de 0 à 4 par ordre de sévérité croissante en condition ON dopa puis OFF dopa. Le score global peut aller jusqu’à 108. • UPDRS IV : évalue de 0 à 4 les complications du traitement survenues la semaine précédant l’évaluation : dyskinésies, fluctuations motrices, troubles du sommeil, hypotension orthostatique et nausées. Le total est côté sur 24. • STADE DE HOEHN ET YAHR (UPDRS V) : définit en 5 stades de gravité croissante (de 0 à 5) évaluant la sévérité des symptômes parkinsoniens. Ces stades permettent un classement des patients en fonction de la gravité de la pathologie. Il s’agit d’une échelle d’autonomie dans les actes ambulatoires évaluée en condition ON et OFF. • ECHELLE DE SCHWAB ET ENGLAND (UPDRS VI) : évalue le pourcentage d’activité de la vie quotidienne. Il s’agit d’une échelle globale de dépendance évaluant en condition ON et OFF les difficultés du patient dans les actes de la vie quotidienne et la nécessité ou non du recours à un tiers pour les réaliser. Elle comporte 10 stades côtés de 0 (dépendance totale) à 100% (autonomie complète). 3.1.3 Evaluation neuropsychologique UPDRS I : évalue l’état mental, comportemental et thymique. En effet, cette échelle évalue de 0 à 4 l’affaiblissement intellectuel, les troubles de la pensée, la dépression ainsi que la motivation et l’initiative. Elle permet l’obtention d’une image globale mais peu précise des troubles cognitifs. Echelle d’évaluation de la démence de Mattis : il s’agit d’une échelle plus spécifique des démences sous cortico-frontales permettant un screening cognitif global. Elle se compose de 36 épreuves regroupées en 5 sections : Attention (A), Initiation/Persévération (B), Construction (C), Conceptualisation (D) et mémoire (E). Le score maximal est de 144. Un score est dit pathologique lorsque celui-ci est inférieur d’au moins 2 dérivations standard (DS) du score moyen d’un groupe témoin apparié pour l’âge et le niveau d’étude. 62 3.1.4 Evaluation de la qualité de vie Cette évaluation repose sur deux questionnaires d’auto-évaluation : « la 36 items Short Form health survey questionnary » ou SF-36 et la « Parkinson Disease Questionnary 39 » ou PDQ39. SF-36 : échelle générique mesurant l’impact de la maladie dans la vie quotidienne. Elle est utilisée dans le cadre de nombreuses maladies chroniques neurologiques ou non et n’est donc pas spécifique de la maladie de Parkinson idiopathique. Cette échelle se compose de 36 questions cotées de 0 à 100. Huit domaines de qualité de vie sont analysés. Ces domaines sont divisés en deux parties : la première, physique, regroupe les domaines de la santé générale, fonctions physiques, rôle physique et la douleur physique et la seconde partie, mentale, regroupe les domaines du rôle émotionnel, la fonction sociale, la santé mentale ainsi que la vitalité. SF-36 permet ainsi de définir un score physique (SP), un score mental (SM) et un score total (ST). Chaque score obtenu est compris entre 0 et 100. Plus la valeur obtenue est élevée, meilleure est la perception par le patient de son état de santé. PDQ-39 : échelle de qualité de vie spécifique de la maladie de Parkinson. Huit domaines de qualité de vie sont également analysés : la mobilité, activité de la vie quotidienne, bien être émotionnel, gène psychologique, soutien social, troubles cognitifs, communication et inconfort physique. Ces différents domaines permettent de définir 3 scores différents : score physique (SP), score mental et le score total. Chaque question est cotée de 0 à 4 puis transformée en une valeur comprise entre 0 et 100. A contrario de la SF-36, plus le score PDQ-39 est élevé, moins bonne est la perception par le patient de sa qualité de vie. 3.2 Méthode statistique L’ensemble des analyses statistiques a été effectué à l’aide du logiciel statistique XLStat. La corrélation entre deux variables a été évaluée par le coefficient de corrélation de Spearman. Pour l’ensemble des résultats, un niveau statistiquement significatif correspond à une valeur de P supérieure ou égale à 0,05. Statistiques descriptives : Les résultats des statistiques descriptives étaient exprimés en moyenne +/- écart-type estimé sur la population pour les variables numériques. 63 Coefficient de corrélation : Les coefficients de corrélation permettent de donner une mesure synthétique de l'intensité de la relation entre deux caractères et de son sens lorsque cette relation est monotone. Le coefficient de corrélation de Pearson permet d'analyser les relations linéaires et le coefficient de corrélation de Spearman les relations non-linéaires monotones. Une relation monotone (linéaire ou non) est positive si les deux caractères varient dans le même sens. Dans le cadre de cette étude nous nous baserons sur l’analyse du coefficient de corrélation de Spearman car il existe un doute au niveau de la linéarité du lien et sur la distribution gaussienne des variables. Ce coefficient permet de mesurer l’intensité d'une relation entre deux caractères quantitatifs. Ce coefficient r varie entre -1 et +1. Son interprétation est la suivante : -si r est proche de 0, il n’y a pas de relation linéaire -si r est proche de -1, il existe une forte relation linéaire négative -si r est proche de 1, il existe une forte relation linéaire positive Probabilité critique (P-value) La valeur de p est souvent utilisée dans les tests d'hypothèses, tests qui permettent de rejeter, ou non, une hypothèse nulle. Elle représente la probabilité de faire une erreur de type 1, ou de rejeter l'hypothèse nulle si elle est vraie. Plus la valeur de P est petite, plus la probabilité de faire une erreur en rejetant l'hypothèse nulle est faible. Nous avons utilisé une p-value de 0.05. Si cette dernière est inférieure à cette valeur, alors la différence observée est statistiquement significative. Test de Dixon : Il peut arriver qu’une valeur dans un ensemble semble aberrante. Il existe donc un critère statistique simple pour conserver ou rejeter cette valeur « hors-la-loi » : le test de Dixon. Il consiste à calculer le rapport suivant (à condition qu’il y ait au moins sept mesures) à : Q= [valeur en question – valeur la plus proche] [Valeur la plus grande – valeur la plus petite] Q calculé est ensuite comparé à une table des valeurs critiques de Q en fonction du nombre de données. Si Q calculé est supérieur à Q critique la donnée peut être rejetée. 64 Avant chaque analyse statistique, un test de Dixon a été fait pour connaitre les valeurs aberrantes de chaque échantillon comparé. Ces valeurs ont ensuite été écartées pour pouvoir effectuer le test de corrélation de Spearman. Toutes ces valeurs sont reportées en annexe. 4 RESULTATS ET ANALYSE 4.1 Fréquence de la somnolence : Etude Population témoin P value 11,09+ 4,96 9 + 4,8 0,009 (Min : 1 ; max : 22) (Min : 0 ; max : 21) 60,9% 35,8% Moyenne du Score Epworth Pourcentage de score d’Epworth supérieur à 10 0,01 (limite anglaise) La p-value étant inférieure à 0,05, il peut être conclu que les moyennes de score d’Epworth sont significativement différentes entre la population témoin et la population de l’étude. Le pourcentage de score d’Epworth pathologique est presque deux fois supérieur pour la population de l’étude que pour la population témoin. Les résultats obtenus mettent en évidence le fait que la pompe à apomorphine présente un réel impact sur la somnolence du patient parkinsonien. 4.2 Etude des corrélations 4.2.1 Evaluation démographique 4.2.1.1 Etude de corrélation entre l’âge et l’Epworth Résultats de l’étude : L’âge moyen de cet échantillon est de 66.87 + 7.90 ans. 65 AGE AGE 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 0 5 10 15 20 25 EPWORTH L’analyse de la courbe des tendances linéaire ne permet pas de conclure sur une quelconque tendance. Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value 0.09 0.539 Ce test nous montre qu’il est peu probable qu’une quelconque corrélation entre le débit d’apomorphine et le score d’Epworth existe. Population témoin : L’âge moyen de cet échantillon est de 61 + 9.76 ans. AGE AGE 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 0 5 10 15 20 25 EPWORTH 66 Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value -0,07 0.52 Ce test confirme les observations relevées pour la population étude. 4.2.1.2 Etude de corrélation entre la durée d’évolution de la maladie et le score d’Epworth Résultats de l’étude : La durée moyenne d’évolution de la maladie de Parkinson de cet échantillon est de 14.05 + 4.71 ans. Durée d'évolution de la maladie 30 25 DUREE 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH L’analyse de la courbe des tendances linéaire ne met pas en évidence une tendance particulière. Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman): P-value 0.008 0.570 Ce test nous montre qu’il existe une faible probabilité de corrélation entre la durée d’évolution de la maladie et le score d’Epworth. 67 Données de la littérature : Les troubles de la somnolence seraient plus importants si la maladie est plus grave, sa durée d’évolution plus longue et si les signes parkinsoniens non dopasensibles sont sévères (Bille turc ; 2002). Aucune corrélation n’a été observée concernant les données démographiques. 4.2.2 Etude des données du traitement par apomorphine 4.2.2.1 Etude de corrélation entre la durée de pose de la pompe et le score d’Epworth Résultats de l’étude : La durée moyenne de pose de pompe est de 562.60 + 260.42 jours DUREE DE POSE DE POMPE (en jours) 1200 DUREE POSE DE POMPE 1000 800 600 400 200 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH L’analyse de la courbe de tendance linéaire ne permet pas de conclure. Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value 0.004 0.686 Le test de corrélation semble confirmer l’analyse du nuage de points. Aucune relation entre la durée de pose de la pompe et le score d’Epworth n’a été démontrée. 68 4.2.2.2 Etude de corrélation entre l’équivalent-dopa total et le score d’Epworth Résultats de l’étude : L’équivalent-dopa totale par jour était en moyenne de 1282.23 + 531.42 milligrammes. La courbe linéaire des tendances laisse penser que plus l’équivalent-dopa augmente plus le score d’Epworth est important. Au-delà de 1300 milligrammes d’équivalent-dopa, la probabilité de présenter un score d’Epworth supérieur à 10 semble plus importante. EQUIVALENT DOPA 3000 EQUIVALENT DOPA 2500 2000 1500 1000 500 0 0 5 10 EPWORTH 15 20 25 Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman): P-value 0.000 0.976 Ce test ne confirme pas les hypothèses émises lors de l’analyse de la courbe de tendance linéaire. Population témoin : L’équivalent-dopa totale par jour était en moyenne de 603,7 + 320,0 milligrammes. L’analyse ne permet pas de conclure sur une quelconque relation entre l’âge et l’Epworth. 69 EQUIVALENT-DOPA 80 75 70 AGE 65 60 55 50 45 40 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 EPWORTH Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman): P-value 0,171 0,160 Ce test confirme les hypothèses émises lors de l’analyse de la courbe de tendance linéaire. Il n’est pas démontré de relation entre l’équivalent-dopa et le score d’Epworth. 4.2.2.3 Etude de corrélation entre le débit de la pompe à apomorphine et le score d’Epworth Résultats de l’étude : Le débit moyen d’apomorphine concernant cette étude était de 4.75 + 1.15 mg/h (min : 1.8 ; max : 7 mg/h). Débit apomorphine 8 7 DEBIT APO 6 5 4 3 2 1 0 5 10 EPWORTH 15 20 25 70 Le score d’Epworth semble augmenter lorsque le débit de la pompe diminue. Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value 0.008 0.615 Ce test nous montre qu’il est peu probable qu’une quelconque corrélation entre le débit d’apomorphine et le score d’Epworth existe. Conclusion : Les résultats obtenus ne permettent pas de conclure sur une quelconque relation entre le débit de la pompe et le résultat d’Epworth. 4.2.2.4 Etude de corrélation entre le temps de pose de la pompe et l’Epworth Résultats de l’étude : La durée moyenne d’utilisation de la pompe par jour était de 14.41 + 3.05 heures. Les résultats obtenus semblent montrer que plus le temps de diffusion de la pompe est long plus l’effet de somnolence est important. Nombre d'heures par jour 25 23 21 19 H/J 17 15 13 11 9 7 5 0 5 10 EPWORTH 15 20 25 Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value 0.003 0.761 71 Ce test nous montre qu’il existe une faible probabilité de corrélation entre la durée d’évolution de la maladie et le score d’Epworth. Les données obtenues n’ont pas permis de conclure sur une quelconque corrélation entre un score d’Epworth élevé et les différentes données du traitement. Ces résultats semblent curieux car il est reconnu que les agoniste dopaminergiques induisent de la somnolence. 4.2.3 Résultats des évaluations motrices 4.2.3.1 UPDRS II Le score UPDRSII en phase ON moyen était de 9.28 + 7.64 (min : 0 ; max : 30). UPDRS II ON 30 UPDRS2 ON 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH L’analyse de la courbe des tendances linéaires semble montrer que plus le score UPDRS II ONest élevé plus le score d’Epworth risque de l’être également. Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman): P-value 0.010 0.537 Ce test nous montre qu’il existe une faible probabilité de corrélation entre UPDRS II ON et le score d’Epworth. Le score UPDRSII en phase OFF moyen était de 19.62 + 7.82 (min : 6 ; max : 40). 72 UPDRS II OFF 45 40 UPDRS 2 OFF 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 EPWORTH Comme pour l’UPDRSII ON, le score d’Epworth semble augmenter lorsque l’UPDRS II OFF est élevé. Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman) : P-value 0.027 0.307 Les résultats obtenus par analyse statistiques ne permettent pas de confirmer l’analyse de la courbe des tendances linéaires. 4.2.3.2 UPDRS III Le score UPDRSIII en phase ON moyen était de 20.18 + 16.72 (min : 5 ; max : 82). Résultats de l’étude : UPDRS III ON 90 80 UPDRS III ON 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH 73 La courbe des tendances linéaire semble indiquer que plus le score de l’UPDRSIII ON est élevé plus la somnolence serait présente. Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman) : P-value -0.09 0.62 Ce test nous montre qu’il existe une faible probabilité de corrélation entre UPDRS III ON et le score d’Epworth. 4.2.3.3 UPDRS IV Le score UPDRS IV moyen était de 6.53 + 2.90 (min : 1 ; max : 14). Résultats de l’étude : UPDRS IV 16 14 UPDRSIV 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 EPWORTH 15 20 25 La courbe des tendances linéaire semble indiquer que plus le score de l’UPDRS IV est élevé plus la somnolence serait présente. On peut penser que lorsque le score UPDRS IV dépasse un score de 6, une somnolence pathologique se manifesterait. Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman) : P-value 0.15 0.34 74 Ce test nous montre qu’il existe une faible probabilité de corrélation entre UPODRS IV et le score d’Epworth. 4.2.3.4 STADE DE HOEHN ET YAHR (UPDRS V) Le score UPDRS V OFF moyen était de 2.51 + 0.95 (min : 0 ; max : 5). Résultats de l’étude concernant UPDRS V OFF : Nous observons un phénomène d’augmentation du score d’Epworth lorsque le score UPDRS V OFF augmente. Il semblerait qu’une somnolence pathologique apparaisse lorsque le score d’UPDRS V est supérieur à 2,4. HOEHN YAHR OFF 6 UPDRS V OFF 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman): P-value 0.18 0.27 Les résultats obtenus ne permettent pas de conclure sur une quelconque relation entre l’UPDRS V OFF et le résultat d’Epworth. Résultats de l’étude concernant UPDRS V ON : Le score UPDRS V ON moyen était de 1.27 + 1.16 (min : 0 ; max : 4). D’après la courbe des tendances linéaire, l’UPDRS V ON et le score d’Epworth semble liés. En effet, plus l’UPDRS V ON est élevé plus le score d’Epworth semble augmenter. 75 HOEHN YAHR ON 4,5 4 UPDRS V ON 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH Test de corrélation : Coefficient de détermination (Spearman) : P-value 0.32 0.04 Conclusion : Il existe une corrélation entre le score d’Epworth et l’UPDRS V ON. En effet, plus l’Epworth est élevé plus l’UPDRS V ON croit. 4.2.3.5 ECHELLE DE SCHWAB ET ENGLAND (UPDRS VI) Le score UPDRS VI OFF moyen était de 63.57 + 21.05 % (min : 20 ; max : 100). Résultats de l’étude concernant UPDRS VI OFF : L’analyse de l’UPDRS VI en phase OFF en fonction de l’Epworth semble montrer un certain lien entre ces deux données. En effet, plus l’Epworth augmente, plus le score d’UPDRS VI OFF semble diminuer. Ainsi, cela laisse penser que plus la dépendance est importance plus le score d’Epworth est élevé. 76 SCHWABEN OFF 120 100 UPDRS VI 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value -0.102 0.547 Les résultats obtenus ne permettent pas de conclure sur une quelconque relation entre l’UPDRS VI OFF et le résultat d’Epworth. Résultats de l’étude concernant UPDRS VI ON : Le score UPDRS VI ON moyen était de 84.52 + 15.80 % (min : 40 ; max : 100). SCWABEN ON 120 UPDRS VI ON 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH 77 En ce qui concerne l’analyse de données des scores d’UPDRS VI en phase ON, l’analyse de la courbe des tendances ne permet pas de conclure sur l’existence ou non d’un lien entre l’Epworth et l’UPDRS VI en phase ON. Test de corrélation : Coefficient de correlation (Spearman): P-value 0.097 0.557 Les résultats obtenus ne permettent pas de conclure sur une quelconque relation entre l’UPDRS VI ON et le résultat d’Epworth. La seule corrélation mise en évidence lors de l’évaluation motrice est le score de Hoehn Yahr ON. En effet, plus le score d’Hoehn Yahr en phase on est élevé plus le score d’Epworth l’est également. Ainsi, plus la sévérité des symptômes parkinsonien est élevée, plus le patient est somnolent. Les autres facteurs analysés ne permettent de conclure uniquement sur des tendances. 4.2.4 EVALUATION NEUROPSYCHOLOGIQUE 4.2.4.1 UPDRS I Le score UPDRS I moyen était de 2.28 + 2.04 (min : 0 ; max : 7). UPDRS1 8 7 UPDRS I 6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 EPWORTH 78 D’après la courbe des tendances linéaire, l’UPDRS I et le score d’Epworth semble liés. En effet, plus l’UPDRS I est élevé plus le score d’Epworth semble augmenter. Cela laisse penser que plus les troubles cognitifs sont importants plus le score d’Epworth est élevé et donc plus la somnolence est présente. Il semblerait qu’une fois le score d’UPDRS I dépasse le seuil de 2,2 la somnolence devient pathologique. Test de corrélation : Coefficient de détermination (Spearman) : P-value 0.093 0.550 Conclusion : Les résultats obtenus ne permettent pas de conclure sur une quelconque relation entre l’UPDRS I et le résultat d’Epworth. 4.2.4.2 Echelle d’évaluation de la démence de Mattis Le score de Mattis moyen était de 134.29 + 7.80 (min : 111 ; max : 144). MATTIS 150 145 140 MATTIS 135 130 125 120 115 110 105 100 0 5 10 15 20 25 EPWORTH La courbe des tendances semble montrer une légère augmentation du score de Mattis lorsque le score d’Epworth augmente. Ces résultats semblent surprenant car cela reviendrait à dire que plus l’état cognitif du patient est bon, plus le patient somnolerait. 79 Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value 0.146 0.401 Conclusion : Les résultats obtenus ne permettent pas de conclure sur une quelconque relation statistique entre le score de Mattis et le résultat d’Epworth. 4.2.5 EVALUATION DE LA QUALITE DE VIE 4.2.5.1 SF-36 Le score SF36 moyen était de 46.96 + 16.47 (min : 18.5 ; max : 82.5). SF36 80 70 SF36 60 50 40 30 20 10 0 5 10 15 20 25 EPWORTH D’après la courbe des tendances linéaire, la SF36 et le score d’Epworth semble liés. En effet, plus le score d’Epworth est élevé plus le score de la SF36 semble augmenter. Cela laisse penser que plus la somnolence est importante meilleure est la perception du patient de son état de santé. Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value 0.25 0.13 Conclusion : 80 Les résultats obtenus ne permettent pas de conclure sur une quelconque relation statistique entre la SF36 et le résultat d’Epworth 4.2.5.2 PDQ 39 Résultats de l’étude concernant l’analyse de la PDQ 39: Le score PDQ39 moyen était de 35.90 + 10.20 (min : 13.25 ; max : 56). PDQ 39 55 50 PDQ39 45 40 35 30 25 20 0 5 10 15 20 25 EPWORTH Les résultats de PDQ39 renforcent les conclusions obtenues lors de l’analyse de la SF36. Plus le score d’Epworth est important, plus la perception de la qualité de vie par le patient est bonne. Ce qui veut dire que plus il est somnolent, moins il est capable de remplir des echelles de qualite de vie correctement Test de corrélation : Coefficient de corrélation (Spearman) : P-value -0,13 0.45 Conclusion : Les valeurs de PDQ39 et Epworth ne semblent pas corrélées. Les valeurs obtenues ne permettent pas de conclure sur une corrélation entre la qualité de vie et le score d’Epworth. Par contre, l’analyse des courbes des tendances linéaires semblent montrer une certaine relation. Une étude plus approfondie semble nécessaire. 81 5 DISCUSSION 5.1 Fréquence de la somnolence Résultats de l’étude : Cette étude a mis en avant le fait que les patients sous pompe à apomorphine somnolaient plus que des patients sans pompe au même stade de fluctuations. En effet, 60,9% des patients sous pompe avaient un score d’Epworth pahologique contre 35,8% pour la population témoin. Données de la littérature : Certains travaux suggèrent que les traitements dopaminergiques pourraient être impliqués dans les attaques de sommeil et la somnolence diurne en montrant notamment un effet sédatif dose dépendant des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa (Andreu et al. 1999 ; Ferreira et al. 2000). Ainsi, dans une enquête épidémiologique française sur la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson, le traitement dopaminergique apparait comme l’un des principaux facteurs de risques (Ghorayeb et al. 2007). Une étude en 2008 menée par Garcia Ruiz et son équipe a montré que la somnolence est décrite chez presque un tiers des patient sous pompe mais peu de données restent disponibles à ce jour. 5.2 Aspects démographiques Résultats de l’étude : Les résultats obtenus n’ont pas permis de conclure sur une probable corrélation entre les données démographiques des patients et le score d’Epworth . Données de la littérature : La somnolence diurne excessive touche près de 10 à 30% des personnes de plus de 65 ans d'âge et plus de 50% de ces sujets se plaignent de leur sommeil. (Foley et al. ; 1995). Les modifications physiologiques du sommeil avec l’âge commencent dès l’enfance et au long de la vie (Ohayon et al. ;2004). Au cours du vieillissement normal, on note une altération de la continuité du sommeil avec une augmentation du nombre d’éveils, une réduction de l’index d’efficacité du sommeil, l’apparition d’une somnolence diurne et des siestes dans la journée, une modification de l’architecture du sommeil 82 avec diminution du sommeil lent profond, une altération du rythme veille-sommeil avec en particulier un phénomène d’avancement de phase. Parmi ces sujets âgés, la plupart ont une comorbidité médicale, psychiatrique ou des traitements médicamenteux (Foley et al. ;1995- Foley et al. ; 2004). Lorsque les sujets présentant des pathologies médicales et/ou psychiatriques sont exclus, la prévalence de l’insomnie diminue fortement (Vitiello et al. ; 2002). Les troubles du sommeil du sujet âgé ne semblent donc pas liés à l’âge mais secondaires aux pathologies chroniques préexistantes et fréquentes dans cette population. Malgré un déclin du sommeil significatif, l’absence de plaintes le concernant chez les sujets en bonne santé est expliquée probablement par un mécanisme d’adaptation (Vitiello et al.; 2004). 5.3 Données du traitement par apomorphine Résultats de l’étude : Cette étude n’a pas démontré une quelconque relation entre les données du traitement par apomorphine et le score d’Epworth. Ces résultats sont surprenants au vu de l’effet de somnolence induit par les agonistes dopaminergiques. Une étude plus approfondie est encore là nécessaire pour conclure. Données de la littérature : La littérature semble extrêmement pauvre en ce qui concerne les facteurs de la pompe et son incidence sur la somnolence. 5.4 Effets moteurs Résultats de l’étude : La seule donnée motrice qui montre une corrélation avec le score d’Epworth, est le Hoehn Yahr ON. Les autres n’ont permis de mettre en évidence que des tendances. Données de la littérature : Certaines études ont montré qu’un score d’UPDRS II élevé était corrélé avec un epworth élevé (Simuni et al. ; 2015) 83 5.5 Retentissement cognitif et psychiatrique Résultats de l’étude : L’analyse des courbes de tendance concernant l’UPDRS I et la Mattis semble montrer que plus le score d’Epworth est élevé, plus ces deux scores sont élevés. Ces résultats laissent donc penser que plus l’état cognitif est dégradé plus le risque de somnoler de manière récurrente est fort et inversemen non que pour l’UPDRS It. Les analyses statistiques n’ont malheureusement pas permis de confirmer ces tendances. Données de la littérature : Certaines études ont montré qu’un score d’UPDRS I élevé était corrélé avec un Epworth élevé (Simuni et al. ; 2015) 5.6 Retentissement sur la qualité de vie Résultats de l’étude : Aucune confirmation statistique n’a été observée mais des tendances semblent se dessiner. Plus le score d’Epworth est élevé, plus la SF36 l’est également et plus la PDQ39 est faible. Ce résultat reste surprenant car cela équivaut à dire que plus le patient est somnolent plus la perception de la qualité de vie de ce même patient est bonne. Ceci peut éventuellement être expliquer par le fait que le patient est un dégradé sur le plan cognitif et que dans ce contexte il n’est plus capable de s’autoévaluer. Données de la littérature : Une étude récente a mis en évidence le fait qu’une somnolence diurne excessive et donc un score d’Epworth élevé impactait négativement la qualité de vie. En effet, lors de cette étude ils ont essayé de démontrer le lien entre la dégradation de la qualité de vie et de nombreux autres facteurs cognitifs, moteurs et notamment la somnolence. Après avoir examiné tous les prédicteurs possibles de la qualité de vie, plusieurs facteurs ont été identifiés comme des facteurs contributifs de la dégradation de cette qualité de vie comme des expériences motrices quotidiennes, des troubles de l'humeur, troubles du sommeil diurne, des douleurs dans les bras ou les jambes et l'immobilité dans la nuit. Selon cette étude, les perturbations nocturnes ont un grand impact sur la qualité de vie et les efforts pour cibler les perturbations nocturnes et diurnes peuvent avoir un potentiel thérapeutique considérable pour améliorer la qualité de vie chez les patients parkinsoniens (Yu RL et al. ; 2015). 84 6.LIMITES DE L’ETUDE 6.1 Limites de l’échelle d’Epworth. Selon le mode d’administration le score à l’échelle d’Epworth peut être plus faible lorsqu’il est administré par un médecin que lorsqu’il est auto-administré. L’explication donnée par les auteurs serait qu’un questionnaire auto-administré garde l’anonymat et permet aux personnes de se sentir plus libres de rendre compte de leurs problèmes. Dans le cadre d’une entrevue, un biais de désirabilité sociale peut être introduit : les personnes sont susceptibles de sous-déclarer les comportements qu’ils estiment socialement moins acceptables. Toutefois, il faut toujours s’assurer de la bonne compréhension des items du questionnaire en cas d’auto-administration. Pour le cas de l’échelle d’Epworth, une confusion fréquente des sujets entre la plainte de fatigue et celle de somnolence est souvent observée. La somnolence est la propension plus ou moins irrésistible à s’endormir si l’on n’est pas stimulé. 6.2 Limites de l’étude de la qualité de vie SF36 et PDQ39 sont des échelles qui ne semblent pas être adaptées aux patients parkinsoniens sous apomorphine compte tenu de leurs critères moteurs, cognitifs et/ ou psychiatriques. 6.3 Limites de l’évaluation neuropsychologique Pour cette étude, nous avons utilisé l’UPDRS I ainsi que l’échelle d’évaluation de la démence de Mattis. Une évaluation plus détaillée incluant des échelles plus spécifiques telles que la Mini International Neuropsychiatric Inventory, l’échelle de dépression de Montgomery et d’Asberg et l’échelle d’apathie de Starkstein aurait été souhaitable de façon à pouvoir relever certains troubles de manière plus précise (Drapier et al. ; 2006). 6.4 Limites des conditions de l’étude Toute l’analyse est basée sur une comparaison de différents critères par rapport à l’échelle d’Epworth. La plupart des résultats d’Epworth ont été obtenus durant cette étude (novembre/ décembre 2015) tandis que les autres critères dataient de plusieurs mois voire années. Ce décalage peut fausser les résultats étant donné qu’un patient a pu subir par exemple depuis des mois une dégradation de sa qualité de vie ou autre. La plupart des Epworth ont été obtenus par téléphone ce qui peut fausser certaines comparaisons a des Epworth obtenus en milieu médical. 85 Cette étude analyse l’impact de l’apomorphine à un instant T et non sur une période définie ceci étant due à l’absence de score d’Epworth avant la pose de la pompe et juste après. Il aurait été judicieux d’analyser l’évolution de l’Epworth au cours du temps. 6.5 Population témoin La population témoin a été fournie par le docteur Arnulf, les Epworth n’ont donc pas été obtenus dans les mêmes conditions même si l’échelle reste la même. De plus, certaines données de cette population n’ont pas été fournies comme les UPDRS par exemple, ainsi notre population ne peut être comparée sur tous les points à celle des témoins. 86 CONCLUSION 87 La somnolence dans la maladie de Parkinson est un symptôme fréquent, impactant négativement la qualité de vie. Cette étude confirme l’augmentation de la fréquence de la somnolence dans une population de patients parkinsoniens lorsque ceux-ci sont traités par pompe à apomorphine. Il a été également mis en évidence que plus la maladie est évoluée (score de hoehn et Yahr élevé) plus la somnolence est importante. Nous n’avons pas pu démontrer d’autres corrélations entre les caractéristiques de la maladie, les doses de traitement et la somnolence. Quelques tendances semblent se dégager : corrélation positive entre UPDRS I et somnolence, corrélation positive entre UPDRS II et somnolence et difficulté à coter les échelles de qualité de vie chez le patient plus somnolent. Les biais de cette étude, et notamment la réalisation de l’Epworth à distance des évaluations motrices et cognitives expliquent probablement ces résultats négatifs. Une étude prospective sur le long terme est nécessaire pour approfondir les liens entre apomorphine et somnolence afin de dégager d’éventuels facteurs prédictifs d’une bonne tolérance de ce traitement. Le Wakix® (pitolisant) fait l’objet d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) de cohorte depuis le 12 juin 2014 dans l’indication « Traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie chez l’adulte en cas d’échec, intolérance ou contre-indications aux thérapeutiques actuellement disponibles ». Il serait intéressant à l’avenir d’étudier son emploi pour les patients très somnolents suite à la pose de la pompe à apomorphine. Wakix est un antagoniste/agoniste inverse très puissant, sélectif et actif par voie orale du récepteur H3 de l'histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l'activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d'éveil majeur dont les projections s'étendent sur l'ensemble du cerveau. Wakix stimule indirectement la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau. En mars 2016, une étude de la fondation ophtalmologique de Rothschild , intitulée « Effect of an Apomorphine Pump on the Quality of Sleep in Parkinson's Disease Patients (POMPRENELLE) », a été débutée. Cela permettra au terme de cette étude d’améliorer d’avantage les connaissances sur la somnolence des patients parkinsoniens sous pompe. 88 BIBLIOGRAPHIE 89 Acland KM, Leslie T, Dowd PM. (1998). Panniculitis associated with subcutaneous apomorphine. Hosp Med, 59: 413-414. Adamantidis A.R., Zhang F., Aravanis A.M. et al. — Neural substrates of awakening probed with optogenetic control of hypocretin neurons. Nature , 2007, 450 , 420-424. AFECT, (2011). 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Movement Disorders Vol.19, No.9, 2004, pp. 1006-1011. 101 ANNEXES 102 Annexe 1 : test de Dixon concernant l’analyse de l’âge (population APO)………………………………………104 Annexe 2 : test de Dixon concernant l’analyse de l’âge (population témoin) :……………………………..…..104 Annexe 3 : test de Dixon concernant l’analyse de la durée d’évolution de la maladie………………………....104 Annexe 4 : test de Dixon concernant l’analyse de la durée de pose de pompe…………………………............105 Annexe 5 : test de Dixon concernant l’analyse de l’équivalent-dopa (populationAPO)………………………..105 Annexe 6 : test de Dixon concernant l’analyse de l’équivalent-dopa (population témoin)..................................105 Annexe 7 : test de Dixon concernant l’analyse du débit d’apomorphine ……………………………………....106 Annexe 8 : test de Dixon concernant l’analyse du nombre d’heures de pose de la pompe…………………..…106 Annexe 9 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS II ON…………………………………………....106 Annexe 10 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS II OFF…………………………………….…...107 Annexe 11 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS III ON…………………………………………107 Annexe 12 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS IV …………………………………………….107 Annexe 13 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS V OFF………………………………………...108 Annexe 14 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS V ON………………………………….………108 Annexe 15 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS VI OFF ……………………………………….108 Annexe 16 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS VI ON………………………………………...109 Annexe 17 : test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS I……………………………………………….109 Annexe 18 : test de Dixon concernant l’analyse de la Mattis………………………………………………….109 Annexe 19 : test de Dixon concernant l’analyse de la SF36 ……………………………………….………….110 Annexe 20 : test de Dixon concernant l’analyse de la PDQ39 ……………………………………….……….110 Annexe 21 : Echelle d’Epworth……………………………………………………………………….……….111 Annexe 22 : Echelle UPDRS ………………………………………………………………………………….112 Annexe 23 : Stade de Hoehn et Yahr………………………………………………………………………..…118 Annexe 24 : Echelle de Schwab & England…………………………………………………………………..119 Annexe 25 : Questionnaire de qualité de vie PDQ39………………………………………………………….120 Annexe 26 : Questionnaire de qualité de vie SF-36……………………………………………………………129 103 ANNEXE 1 : test de Dixon concernant l’analyse de l’âge (population APO) Test de Dixon : Ce test a mis en évidence quatre valeurs aberrantes. Pour le test de corrélation, ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 0,5 -0,5 -1,5 -1,5 -2,5 -2,5 AGE EPWORTH ANNEXE 2 : test de Dixon concernant l’analyse de l’âge (population témoin) : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence huit valeurs aberrantes. Pour le test de corrélation, ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 0,5 0,5 score Z score Z Scores Z -0,5 -1,5 -0,5 -1,5 -2,5 -2,5 EPWORTH AGE ANNEXE 3 : test de Dixon concernant l’analyse de la durée d’évolution de la maladie : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence trois valeurs aberrantes. Pour le test de corrélation, ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte. 1,5 -0,5 -2,5 Scores Z score Z score Z Scores Z EPWORTH 1,5 -0,5 -2,5 Durée maladie 104 ANNEXE 4 : test de Dixon concernant l’analyse de la durée de pose de pompe (depuis la pose jusqu’au moment de l’étude) : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence cinq valeurs aberrantes. Pour le test de corrélation, ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 -1,5 -2,5 0,5 -0,5 -1,5 -2,5 EPWORTH durée pose de pompe ANNEXE 5 : test de Dixon concernant l’analyse de l’équivalent-dopa (populationAPO) : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence quatre valeurs aberrantes. Pour le test de corrélation, ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte. Scores Z 1,5 score Z score Z Scores Z -0,5 -2,5 1,5 -0,5 -2,5 EPWORTH EQUIVALENT-DOPA ANNEXE 6 : test de Dixon concernant l’analyse de l’équivalent-dopa (population témoin) : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence sept valeurs aberrantes. Ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte pour le test de corrélation. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 0,5 -0,5 -1,5 -1,5 -2,5 -2,5 EPWORTH EQUIVALENT-DOPA 105 ANNEXE 7 : test de Dixon concernant l’analyse du débit d’apomorphine : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence cinq valeurs aberrantes. Pour le test de corrélation, ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 -1,5 -1,5 -2,5 0,5 -0,5 -2,5 EPWORTH DEBIT ANNEXE 8: test de Dixon concernant l’analyse du nombre d’heures de pose de la pompe : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence cinq valeurs aberrantes. Ces valeurs ont été supprimées pour le test de corrélation. Scores Z Scores Z 1,5 score Z score Z 1,5 -0,5 -2,5 EPWORTH -0,5 -2,5 Durée de pose de pompe par jour ( en heures) ANNEXE 9: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS II ON : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence quatre valeurs aberrantes. Ces valeurs ont été supprimées pour le test de corrélation. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 0,5 0,5 score Z score Z Scores Z -0,5 -1,5 -2,5 -0,5 -1,5 Epworth -2,5 UPDRSII on 106 ANNEXE 10: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS II OFF : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence quatre valeurs aberrantes. Ces valeurs ont été supprimées pour le test de corrélation. Scores Z Scores Z 2,5 1,5 score Z score Z 1,5 -0,5 0,5 -0,5 -1,5 -2,5 -2,5 EPWORTH UPDRSII OFF ANNEXE 11: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS III ON : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence quatre valeurs aberrantes. Ces valeurs ont été supprimées pour le test de corrélation. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 -1,5 -2,5 0,5 -0,5 -1,5 EPWORTH -2,5 UPDRS III ON ANNEXE 12: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS IV : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence quatre valeurs aberrantes Ces valeurs ont été supprimées pour le test de corrélation. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 -1,5 -2,5 0,5 -0,5 -1,5 Epworth -2,5 UPDRSIV 107 ANNEXE 13: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS V OFF : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence quatre valeurs aberrantes. Ces valeurs ont été supprimées pour le test de corrélation. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 -0,5 -1,5 -1,5 -2,5 0,5 -2,5 EPWORTH UODRS V OFF ANNEXE 14: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS V ON : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence trois valeurs aberrantes. Scores Z 1,5 score Z score Z Scores Z -0,5 -2,5 1,5 -0,5 -2,5 EPWORTH UPDRSV ON ANNEXE 15: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS VI OFF : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence cinq valeurs aberrantes. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 0,5 0,5 score Z score Z Scores Z -0,5 -1,5 -2,5 -0,5 -1,5 EPWORTH -2,5 UPDRS VI OFF 108 ANNEXE 16: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS VI ON : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence trois valeurs. 1,5 -0,5 -2,5 Scores Z score Z score Z Scores Z 1,5 -0,5 -2,5 epworth updrs vi on ANNEXE 17: test de Dixon concernant l’analyse de l’UPDRS I : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence trois valeurs aberrantes. Scores Z Scores Z 1,5 score Z score Z 1,5 -0,5 -2,5 -0,5 -2,5 EPWORTH UPDRS I ANNEXE 18: test de Dixon concernant l’analyse de la Mattis : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence six valeurs aberrantes. Scores Z 2,5 2,5 1,5 1,5 score Z score Z Scores Z 0,5 -0,5 -0,5 -1,5 -1,5 -2,5 0,5 EPWORTH -2,5 MATTIS 109 ANNEXE 19: test de Dixon concernant l’analyse de la SF36 : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence trois valeurs aberrantes. Ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte pour le test de corrélation. Scores Z Scores Z 2,5 2 2 1,5 1,5 1 1 0,5 0,5 score Z score Z 2,5 0 -0,5 0 -0,5 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 -1 -1 -1,5 -1,5 -2 -2 -2,5 -2,5 EPWORTH SF36 ANNEXE 20: test de Dixon concernant l’analyse de la PDQ39 : Test de Dixon : Ce test a mis en évidence six valeurs aberrantes. Ces valeurs n’ont donc pas été prises en compte pour le test de corrélation. Scores Z 2,5 2,5 2 2 1,5 1,5 1 1 0,5 0,5 score Z score Z Scores Z 0 -0,5 0 -0,5 -1 -1 -1,5 -1,5 -2 -2 -2,5 -2,5 Observations Observations Annexe 21 : Echelle d’Epworth : 110 111 Annexe 22: Echelle UPDRS (Unified Parkinson’s disease Rating) ETAT MENTAL, COMPORTEMENT ET THYMIQUE 1-Affaiblissement intellectuel 0 = Absent 1 = Léger, Manque de mémoire habituel avec souvenir partiel des évènements sans autre difficulté. 2 = Perte mnésique modérée, avec désorientation et difficultés modérées à faire face à des problèmes complexes. Atteinte légère mais indiscutable de ses capacités fonctionnelles avec besoin d’une incitation occasionnelle de l’entourage. 3 = Déficit mnésique grave avec désorientation dans le temps et souvent dans l’espace. Handicap grave face aux problèmes. 4 = Perte mnésique sévère avec uniquement conservation de sa propre orientation . Incapable de porter des jugements ou de résoudre des problèmes , demande beaucoup d’aide pour les soins personnels, ne peut plus être laissé seul. 2-Troubles de la pensée (en rapport avec la démence ou une intoxication médicamenteuse) 0 = Aucun 1 = Rêves animés 2 = Hallucinations bénignes critiquées. 3 = Hallucinations occasionnelles ou fréquentes ou idées délirantes non critiquées : peuvent gêner les activités quotidiennes. 4 = Hallucinations continuelles. Idées délirantes ou psychose expansive : incapable de prendre soin de lui-même. 3-Dépression 0 = Absente 1 = Périodes de tristesse ou sentiment de culpabilité excessif ne persistant pas plusieurs jours ou 112 semaines. 2 = Dépression durable (une semaine ou plus). 3 = Dépression durable avec symptômes végétatifs (insomnie, anorexie, perte de poids, perte d’intérêt). 4 = Dépression durable avec symptômes végétatifs et pensées ou intentions suicidaires. 4-Motivation- Initiative Akinésie 0 = Normale 1 = Moins franche qu’à l’habitude : plus passif. 2 = Perte d’initiative ou désintérêt pour certaines activités quotidiennes non routinières. 3 = Perte d’initiative ou désintérêt dans les activités routinières. 4 = Absences d’initiative, perte totale d’intérêt. 113 UPDRS II ACTIVITES DANS LA VIE QUOTIDIENNE (à déterminer en période ON et en période OFF) 5- Parole ON OFF 0 = Normale 1 = légèrement perturbée, pas de difficultés à être compris. 2 = Modérément perturbée. On doit occasionnellement lui demander de répéter. 3 = Gravement perturbée. On doit lui demander fréquemment de répéter. 4 = Incompréhensible la plupart du temps. 6- Salivation 0 = Normale. 1 = Légère mais excès habituel de salive dans la bouche, peut baver pendant la nuit. 2 = Hypersialorrhée modérée. Peut baver un peu. 3 = Hypersialorrhée nette avec un peu de bave. 4 =Ecoulement habituel de bave nécessitant en permanence un mouchoir. 7- Déglutition 0 = Normale. 1 = S’étrangle rarement. 2 = S’étrangle occasionnellement. 3 = Nécessite une alimentation semi liquide. 4 = Nécessite une alimentation par sonde gastrique ou gastrostomie. 8- Ecriture 0 = Normale 1 = Légèrement ralentie ou micrographie. 2 = Nettement ralentie ou micrographique, tous les mots sont lisibles. 3 = Gravement perturbée : tous les mots ne sont pas lisibles. 4 = La majorité des mots est illisible. 9- S’alimenter et manipuler les couverts 0 = Normale 1 = Un peu lent et maladroit, mais n’a pas besoin d’être aidé. 2 = Pour la plupart des aliments, peut se débrouiller seul quoique maladroit et lent. 3 = A besoin d’une aide pour les repas mais peut encore s’alimenter lentement. 4 = On doit lui donner à manger. 10- Habillage 0 = Normal 1 = Un peu lent mais ne doit pas être aidé. 2 = Aide occasionnelle pour boutonner, enfiler une manche. 3 = A besoin d’être aidé mais peut encore faire certaines choses seul. 4 = Totalement dépendant. 11- Hygiène 0 = Normale 1 = Un peu lent mais n’a pas besoin d’être aidé. 2 = Nécessite une aide pour la douche et le bain, ou très lent dans les soins hygiéniques. 3 = Nécessite une aide pour se laver, se brosser les dents, se coiffer et se baigner. 4 = Sonde urinaire ou autres aides mécaniques. 114 12- Se retourner dans son lit et arranger les draps et couvertures. ON OFF 0 = Normal 1 = Un peu lent et maladroit, mais n’a pas besoin d’être aidé. 2 = Peut se retourner seul ou arranger les draps mais avec une grande difficulté . 3 = Peut commencer le geste mais n’arrive pas à se retourner ou arranger les draps seuls. 4 = Dépendant. 13 – Chute non liée au piétinement 0 = Aucune 1 = Chutes rares. 2 = Chutes occasionnelles mais moins d’une fois par jour. 3 = En moyenne , une chute par jour. 4 = Chutes pluriquotidiennes . 14 – piétinement lors de la marche. 0 = aucun 1 = Rare piétinement lors de la marche, peut avoir une hésitation au départ. 2 = Piétinement occasionnel lors de la marche. 3 = Piétinement fréquent entraînant occasionnellement des chutes. 4 = Chutes fréquentes dues aux piétinements. 15- Marche. 0 = Normale 1 = Difficultés légères, mais peut balancer les bras ou traîner les pieds. 2 = Difficultés modérées mais ne demande que peu ou pas d’aide. 3 = Difficultés importantes à la marche nécessitant une aide. 4 = Ne peut pas marcher du tout, même avec une aide. 16- Tremblement. O = Absent 1 = Léger et rarement présent. 2 = Modéré, gênant le patient. 3 = Important, gêne certaines activités. 4 = Marqué, gêne la plupart des activités. 17- Troubles sensitifs subjectifs liés au parkinsonisme 0 = Aucun 1 = Occasionnellement engourdissements, picotements ou douleurs légères. 2 = Engourdissements, picotements ou douleurs fréquentes : pas gênant. 3 = Sensations douloureuses fréquentes. 4 = Douleurs très vives. 115 Date |__|__| |__|__| 200|__| UPDRS IV - COMPLICATIONS DU TRAITEMENT ( au cours de la dernière semaine) A – DYSKINESIES 32 - Durée : durant quelle proportion de la journée les dyskinésies sont-elles présentes ? (information tenue par l'interrogatoire). |____| 0 = Aucune 1 = 1 à 25% de la journée 2 = 26 à 50% de la journée 3 = 51 à 75% de la journée 4 = 76 à 100% de la journée 33 - Incapacité : quelle incapacité entraîne des dyskinésies ? |____| 0 = Aucune 1 = Légère 2 = Modérée 3 = Sévère 4 = Complète 34 - Dyskinésies douloureuses : les dyskinésies entraînent-elles des douleurs ? |____| 0 = Aucune 1 = Légère 2 = Modérée 3 = Sévère 4 = Marquée. 35 - Présence d'une dystonie matinale précoce (information tenue par l'interrogatoire) |____| 0 = Non 1 = Oui B - FLUCTUATIONS CLINIQUES 116 36 - Y-a-t-il des périodes OFF dont on peut prédire le moment après une prise médicamenteuse ? |____| 0 = Non 1 = Oui 37 - Y-a-t-il des périodes OFF dont on ne peut prédire le moment après une prise médicamenteuse ? |____| 0 = Non 1 = Oui 38 - Est-ce que certaines des périodes OFF viennent soudainement (c'est à dire en quelques secondes) ? |____| 0 = Non 1 = Oui 39 - Quelle est la proportion de la journée durant laquelle le patient est en moyenne en situation OFF ? |____| 0 = Aucune 1 = 1à 25% de la journée 2 = 26 à 50% de la journée 3 = 51 à 75% de la journée 4 = 76 à 100% de la journée. 117 Annexe 23 : Stade de Hoehn et Yahr ON OFF STADE DE HOEHN ET YAHR Stade 0 : pas de signe de la maladie Stade 1 : maladie unilatérale Stade 1,5 : maladie unilatérale, plus atteinte axiale Stade 2 : maladie bilatérale sans trouble de l'équilibre Stade 2,5 : maladie bilatérale légère avec rétablissement lors du test de la poussée Stade 3 : maladie bilatérale légère à modérée : une certaine instabilité posturale, physiquement autonome Stade 4 : handicap sévère : toujours capable de marcher ou de se tenir debout sans aide Stade 5 : malade en chaise roulante ou alité sauf s'il est aidé. 118 Annexe 24 : ECHELLE DE SCHWAB & ENGLAND OFF ON 100 % Totalement indépendant. Est capable d’effectuer toutes les activités sans lenteur, difficulté ou gêne. Tout à fait normal, n’ayant conscience d’aucune difficulté. 90 % Complètement indépendant. Est capable d’effectuer toutes les activités avec un certain degré de lenteur, de difficulté et de gêne. Peut mettre deux fois plus de temps. Commence à avoir conscience de ses difficultés. 80 % Complètement indépendant dans la plupart des activités. Met deux fois plus de temps. Conscient de ses difficultés et de sa lenteur. 70 % Pas complètement indépendant. Beaucoup de difficultés pour certaines activités. Trois ou quatre fois plus lent dans certains d’entre elles. Peut passer une grande partie de la journée pour les activités de base. 60 % Partiellement dépendant. Peut effectuer un certain nombre d’activités mais très lentement et avec beaucoup d’effort. Fait des erreurs ; certaines activités sont impossibles 50 % Est plus dépendant. Doit être aidé dans la moitié des activités, plus lent. Difficulté pour chaque chose 40 % Très dépendant. Peut effectuer toutes les activités avec aide mais peu d’entre elles seul. 30 % Effectue seul peu d’activités avec effort, mais ne fait que les commencer seul. Plus d’aide est nécessaire. 20 % Ne fait rien seul. Peut légèrement aider pour certaines activités. Invalidité sévère 10 % Totalement dépendant, ne peut aider en rien. Complètement invalide 0 % Certains fonctions végétatives telles que la déglutition, les fonctions urinaires et les fonctions intestinales sont altérées. Alité. 119 Annexe 25 :QUESTIONNAIRE DE QUALITE DE VIE PDQ 39 A CAUSE DE VOTRE MALADIE DE PARKINSON, combien de fois avez–vous vécu l’une quelconque des situations suivantes, au cours du mois précédent ? Veuillez cocher une case pour Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours chaque réponse ou totalement incapable 1 Avez-vous eu des difficultés dans la pratique de vos loisirs? ______________________________________________________________________________________ 2. Avez-vous eu des difficultés à vous occuper de votre maison, par exemple : bricolage, ménage, cuisine? 3. Avez-vous eu des difficultés à porter des sacs de provision? _______________________________________________________________________________________ 4. Avez-vous eu des problèmes pour faire 1 kilomètre à pied? 5. Avez-vous eu des problèmes pour faire 100 mètre à pieds? 6. Avez-vous eu des problèmes à vous déplacer chez vous aussi aisément que vous l’auriez souhaité ? 120 7. Avez-vous des difficultés à vous déplacer dans les lieux publics ? Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante. A CAUSE DE VOTRE MALADIE DE PARKINSON, combien de fois avez-vous vécu l’une quelconque des situations suivantes, au cours du mois précédent ? Veuillez cocher une case pour Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours chaque réponse ou totalement incapable _________________________________________________________________________________________________ 8 Avez-vous eu besoin de quelqu’un pour vous accompagner lors de vos sorties? ___________________________________________________________________________________________________ 9 Avez-vous peur ou vous êtes vous senti(e) inquièt(e) à l’idée de tomber en public? 10 Avez-vous été confiné(e) chez vous plus que vous ne l’auriez souhaité? 121 11 Avez-vous eu des difficultés pour vous laver? 12 Avez-vous eu des difficultés pour vous habiller? 13 Avez-vous eu des problèmes pour boutonner vos vêtements ou pour lacer vos chaussures? 14. Avez-vous eu des problèmes pour écrire lisiblement? Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante. 122 A CAUSE DE VOTRE MALADIE DE PARKINSON, combien de fois avez-vous vécu l’une quelconque des situations suivantes, au cours du mois précédent ? Veuillez cocher une case pour Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours chaque réponse ou totalement incapable __________________________________________________________________________________________________ 15 Avez-vous des difficultés pour couper la nourriture? ___________________________________________________________________________________________________ 16 Avez-vous eu des difficultés pour tenir un verre sans le renverser? ___________________________________________________________________________________________________ 17 Vous êtes vous senti(e) déprimé(e)? ___________________________________________________________________________________________________ 18 Vous êtes vous senti(e) isolé(e) et seul(e)? ___________________________________________________________________________________________________ 19 Vous êtes vous senti(e) au bord des larmes ou avez-vous pleuré ? ___________________________________________________________________________________________________ 123 20 Avez-vous ressenti(e) de la colère ou de l’amertume? 21 Vous êtes vous senti(e) anxieux(se)? Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante. A CAUSE DE VOTRE MALADIE DE PARKINSON, combien de fois avez-vous vécu l’une quelconque des situations suivantes, au cours du mois précédent ? Veuillez cocher une case pour Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours chaque réponse ou totalement 124 incapable __________________________________________________________________________________________________ 22 Vous êtes vous senti(e) inquiet(e) pour votre avenir? ___________________________________________________________________________________________________ 23 Avez- vous ressenti le besoin de dissimuler aux autres votre maladie de Parkinson? ___________________________________________________________________________________________________ 24 Avez vous évité des situations où vous deviez manger ou boire en public? ___________________________________________________________________________________________________ 25 Vous êtes vous senti(e) gêné(e) en public à cause de votre maladie de Parkinson? ___________________________________________________________________________________________________ 26 Vous êtes vous senti(e) inquièt(e) des réactions des autres à votre égard? ___________________________________________________________________________________________________ 27 Avez-vous des problèmes dans vos relations avec vos proches ? __________________________________________________________________________________________________ 28 Avez-vous manqué de soutien, dont vous aviez besoin, de la part de votre époux(se) ou conjoint(e)? __________________________________________________________________________________________________ 125 Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante. A CAUSE DE VOTRE MALADIE DE PARKINSON, combien de fois avez-vous vécu l’une quelconque des situations suivantes, au cours du mois précédent ? Veuillez cocher une case pour Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours chaque réponse ou totalement incapable ___________________________________________________________________________________________________ 29 Avez-vous manqué du soutien dont vous aviez besoin, de la part de votre famille ou de vos amis proches? ___________________________________________________________________________________________________ 30 Vous êtes vous endormi(e) dans la journée de façon inattendue? 126 ___________________________________________________________________________________________________ 31 Avez-vous eu des problèmes de concentration, par exemple en lisant ou en regardant la télévision? ___________________________________________________________________________________________________ 32 Avez-vous senti que votre mémoire était mauvaise ? ___________________________________________________________________________________________________ 33 Avez-vous fait des mauvais rêves, ou eu des hallucinations? ___________________________________________________________________________________________________ 34 Avez-vous eu des difficultés pour parler? ___________________________________________________________________________________________________ 35 Vous êtes vous senti(e) incapable de communiquer normalement avec les autres? ___________________________________________________________________________________________________ Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante. 127 A CAUSE DE VOTRE MALADIE DE PARKINSON, combien de fois avez-vous vécu l’une quelconque des situations suivantes, au cours du mois précédent ? Veuillez cocher une case pour Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours chaque réponse ou totalement incapable ___________________________________________________________________________________________________ 36 Vous êtes vous senti(e) ignoré(e) par les autres? ___________________________________________________________________________________________________ 37 Avez-vous eu des crampes ou des spasmes musculaires douloureux? ___________________________________________________________________________________________________ 38 Avez-vous eu mal ou avez-vous eu des douleurs dans les articulations ou dans le corps? ___________________________________________________________________________________________________ 39 Avez-vous eu la sensation désagréable de chaud ou de froid? ___________________________________________________________________________________________________ 128 Annexe 26 : Questionnaire de qualité de vie SF36 : 1. 2. 3. Dans l’ensemble, pensez-vous que votre santé est : Excellente 1 Très bonne 2 Bonne 3 Médiocre 4 Mauvaise 5 Par rapport à l’année dernière à la même époque, comment trouvez-vous votre état de santé en ce moment ? Bien meilleur que l’an dernier 1 Plutôt meilleur 2 A peu près pareil 3 Plutôt moins bon 4 Beaucoup moins bon 5 Voici une liste d’activités que vous pouvez avoir à faire dans votre vie de tous les jours. Pour chacune d’entre elles, indiquez si vous êtes limité(e) en raison de votre état de santé actuel Liste d’activités a) Oui, Non, beaucoup un peu pas du tout limité limité limité 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 efforts physiques importants tels que courir, soulever un objet lourd, faire du sport b) Efforts physiques modérés tels que déplacer une table, passer l’aspirateur, jouer aux boules c) Oui soulever et porter les courses d) monter plusieurs étages par l’escalier e) monter un étage par l’escalier f) se pencher en avant, se mettre à genou, s’accroupir g) marcher plus d’un km à pied h) marcher plusieurs centaines de mètres 129 4. i) marcher une centaine de mètres j) prendre un bain, une douche ou s’habiller 1 2 3 1 2 3 Au cours de ces 4 dernières semaines, et en raison de votre état physique, a) oui non 1 2 1 2 1 2 1 2 Avez-vous réduit le temps passé à votre travail ou à vos activités habituelles ? b) Avez-vous accompli moins de choses que vous auriez souhaité ? c) Avez-vous dû arrêter de faire certaines choses ? d) Avez-vous eu des difficultés à faire votre travail ou toute autre activité ? (par exemple, cela vous a demandé un effort supplémentaire) 5. ou Au cours de ces 4 dernières semaines, et en raison de votre état émotionnel (vous sentir triste, nerveux déprimé) : oui non a) Avez-vous réduit le temps passé à votre travail ou à vos activités habituelles ? 1 2 b) Avez-vous accompli moins de choses que vous auriez souhaité ? 1 2 c) Avez-vous eu des difficultés à faire ce que vous aviez à faire avec autant de soin et d’attention que d’habitude ? 1 2 130 6. Au cours de ces 4 dernières semaines, dans quelle mesure est-ce que votre état de santé physique ou émotionnel vous a gêné dans votre vie et vos relations avec les autres ? Pas du tout 1 Un petit peu 2 Moyennement 3 Beaucoup 4 Enormément 7. 5 Au cours de ces 4 dernières semaines, quelle a été l’importance de vos douleurs physiques ? Nulle Très faible 8. 1 2 Faible 3 Moyenne 4 Grande 5 Très grande 6 Au cours de ces 4 dernières semaines, dans quelle mesure vos douleurs physiques vous ont limité dans votre travail ou vos activités domestiques ? Pas du tout 1 Un petit peu 2 Moyennement 3 Beaucoup 4 Enormément 5 Les questions qui suivent portent sur comment vous vous êtes senti au cours de ces 4 dernières semaines. Pour chaque question, merci d’indiquer la réponse qui vous semble la plus appropriée. 131 9. Au cours de ces 4 dernières semaines, y a-t-il eu des moments où : a) vous vous êtes senti dynamique ? En Très permanence souvent souvent Quelque fois rarement jamais 1 3 4 5 6 2 b) vous vous êtes senti nerveux ? 1 2 3 4 5 6 c) vous vous êtes senti si découragé que rien ne pouvait vous remonter le moral ? 1 2 3 4 5 6 d) vous vous êtes senti calme et détendu ? 1 2 3 4 5 6 e) vous vous êtes senti débordant d’énergie ? 1 2 3 4 5 6 f) vous vous êtes senti triste et abattu ? 1 2 3 4 5 6 g) vous vous êtes senti épuisé ? 1 2 3 4 5 6 h) vous vous êtes senti heureux ? 1 2 3 4 5 6 i) vous vous êtes senti fatigué ? 1 2 3 4 5 6 10. Au cours de ces 4 dernières semaines, y a-t-il eu des moments où votre état de santé, physique ou émotionnel, vous a gêné dans votre vie et vos relations avec les autres : votre famille, vos amis, vos connaissances ? Tout le temps 1 Une bonne partie du temps 2 De temps en temps 3 Rarement Jamais 4 5 11. Indiquez, pour chacune des phrases suivantes, dans quelle mesure elles sont vraies ou fausses dans votre cas : 132 Totalement vrai Plutôt vraie Je ne sais pas Plutôt faux Totalement fausse a) je tombe malade plus facilement que les autres 1 2 3 4 5 b) je me porte aussi bien que n’importe qui 1 2 3 4 5 c) je m’attends à ce que ma santé se dégrade 1 2 3 4 5 d) je suis en excellente santé 1 2 3 4 5 133 U.F.R. DE PHARMACIE DE RENNES N° LE TOUZE, Hélène- Impact du traitement par pompe à apomorphine sur la somnolence des patients parkinsoniens (134 feuillets paginés) feuilles., 19 illustrations., 3 tableaux.- Thèse : PHARMACIE ; Rennes 1; 2016 ; N° . Les troubles du sommeil sont fréquents dans les pathologies neurodégénératives (Tandberg et al. 1999 ; Martinez-Martin et al. 2007) et en particulier dans la maladie de Parkinson avec une prévalence comprise entre 66 et 96% des patients (Kales et al. 1971 ; Lees et al. 1988 ; Larsen 2003). Ces troubles prennent une part importante dans la dégradation de la qualité de vie du Parkinsonien, notamment par le retentissement des troubles du sommeil sur l’humeur et la vigilance du patient (Scaravilli et al. ; 2003). Il est donc important que des études soient menées sur ce sujet. La cause des troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson semble être multifactorielle. L’âge, les troubles moteurs nocturnes, le traitement dopaminergique, le processus neurodégénératif, l’anxiété, la dépression, les douleurs et les dysautonomies pourraient intervenir dans des proportions variables pour expliquer cette forte prévalence. De plus, certains troubles pourraient constituer des marqueurs précliniques de la maladie et ainsi favoriser un diagnostic plus précoce. La pompe à apomorphine en continue est indiquée dans la maladie de parkinson idiopathique au stade des fluctuations motrices invalidantes, non contrôlées par un traitement oral optimum (Stibe et al. 1998 ; Pollak and Gervason 1991 ; Colosimo et al. 1994). Des effets indésirables tels que la somnolence diurne, la sédation et des bâillements ont été relevés suite à l’instauration de pompe à apomorphine. L’objectif de cette étude est de faire le point sur le lien entre apomorphine et somnolence diurne dans la maladie de Parkinson. Pour cela, il sera étudié dans un premier temps, la fréquence de la somnolence dans une cohorte de patients rennais sous pompe a apomorphine puis dans un second temps d’établir s’il existe ou non des corrélations entre somnolence, caractéristiques cliniques de la maladie et dose de traitement. Rubrique de classement : PHARMACIE Mots-clés : PARKINSON-POMPE – APOMORPHINE – SOMNOLENCE Mots-clés anglais MeSH : Parkinson – apomorphine -sleep complaints Président : Mme DAVID MICHELE Assesseurs : JURY : Mme DRAPIER SOPHIE Mr VERIN MARC Mr BOURGUIGNON GUILLAUME Mr LEMEE FLORIAN 134 135
